DE2355262A1

DE2355262A1 - Sulfamyl-harnstoff-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2355262A1
Application number: DE19732355262
Authority: DE
Inventors: George Ronald Evanega; Donald Ernest Kuhla; Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1972-11-10
Filing date: 1973-11-06
Publication date: 1974-05-22
Also published as: IN140590B; NL171707C; DK138390C; US3829434A; AU466444B2; FR2206095A1; JPS49133378A; BE807097A; GB1414031A; AU6190473A; ES420412A1; GB1414032A; IE38401B1; PH11231A; DE2366237C2; ZA738288B; DE2355262B2; FR2206095B1; SE389672B; NL7315133A

Description

Sulfamyl-harnstoff-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate ,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue,wertvolle- SuIfamylharnstoff-Derivate, die in der Lage sind, den Blutzuckerspiegel in bemerkenswert hohem Maße zu reduzieren. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 4-substituierte-1-Piperidinsulfonylharnstoffe, deren basische Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen, die in der Therapie als orale hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetes wertvoll sind, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

In der Vergangenheit wurden von verschiedenen Forschern auf dem Gebiet der organischen medizinischen Chemie zahlreiche Versuche unternommen, um neue und bessere oral zu

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verabreichende hypoglykämische Mittel zu erhalten. Größtenteils umfaßten diese Bemühungen prinzipiell die Synthese und das Testen von verschiedenen neuen und bis jetzt noch nicht verfügbaren organischen Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe. Auf der Suche nach neueren und verbesserten oral zu verabreichenden hypoglykämischen Mitteln wurde jedoch gefunden, daß viel weniger über die Wirksamkeit von verschiedenen h.eterocye7 lischen SuIfony!harnstoffen, wie 4-substituierten-l-Piperidinsulfony!harnstoffen und deren Derivaten bekannt ist. Zum Beispiel berichteten J.M. McManus et al in Journal of Medicinal Chemistry, Band 8, Seite 766 (1965) von verschiedenen cyclischen SuIfamy!harnstoffen, daß sie wirksam sind, daß aber keine dieser Verbindungen einen hervorstechenden klinischen Vorteil gegenüber Chlorpropamid oder Tolbutamid besitzen, wenn sie in diesem Zu-sammenhang verwendet werden.

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß bestimmte' neue 1-Piperidinsulfonylharnstoffe (d.h. Sulfamylharnstoffe) , die von einer Stickstoff enthaltenden Monocarbonsäure abgeleitet sind, extrem nützlich sind, wenn sie als oral verabreichende hypoglykämische Mittel für die Behandlung von Diabetikern verwendet werden. Die neuen erfindungsgemäßen Sulfamyl-harnstoff-Verbindungen sind 1-Piperidinsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

RCONHCH CH _; ( N --SO₂NHCONHR'

worin R einen 2-Methoxy-3~pyridyl-, 2-Äthoxy-3-pyridyl-, ^-Chlor-Z-pyridyl- oder 8-Chinolinyl-Rest und R¹ einen BicycloC 2.2rl]hept^en-2-y1-endo-methy1-, Bicyclo[2.2.1,] hept-2-yl-endo-methyl-, 7-Oxabicyclo-C2.2.l]hept-2-yl- . methyl-, 1-Adamantyl- oder Cycloalkyl-Rest mit 5 bis 8

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Kohlenstoffatomen bedeuten, und die basischen Salze derselben mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen. Diese Verbindungen sind zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels nützlich, wenn sie auf oralem Wege verabreicht

werden» ....'"

Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang sind typische und bevorzugte Verbindungen der vorliegenden ' Erfindungen, wie

l-(Bicyclö[2.2.l]hept-5-en-2-ylTendo-methyl)-3-£ 4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl3-l-piperidinsulfonyl^ -harnstoff,

1-(Bicycle! 2.2.l]hept-2-yl-endo-methyl-3-£.4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonylj· -harnstoff, ; . . 1-(7-OxabicycloC2.2.l]hept-2-y1-endo-methy1)-3-ί4-C2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonyl?· -harnstoff, ·

1-(7-Oxypicyclo[2.2.l]hept-2-y1-exo-methyl)-3- £u-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonyl^ -harnstoff^ 1- (BicycloC 2.2. l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl) 3- {.^L .2- (4-chloropicolinamido)äthylü-l-piperidinsulfonylJ-harnstoff, 1-(BicycloC 2.2. l3hept-5-en-2-yl-endo'-methy 1)-3- £Ar-C 2-(8-chinolincarboxamido)äthyllpiperidinsulfonyI^ -harnstoff und ; -

l-Cyclohexyl-3-£4-[2-(8-chinolincarboxamido)äthyl3-lpiperidinsulfonyl^-harnstoff und deren entsprechende Natriumsaize.- Diese besonderen■Verbindungen sind hoch- . wirksam im Hinblick auf ihre hypoglykämische Wirksamkeit.

Zur Herstellung· der neuen erfindungegemäßen Verbindungen, wird eine geeignetasubstituierte Sulamid-Verbindung der. Formel . ν - , .

ORiGiNAL INSPECTED

RCONHCHpCHp

mit einem organischen Isocyanat der Formel

R'NCO . '

worin R' die vorstehend^ für den 1-Substituenten am Harnstoffrest des gewünschten Endproduktes-angegebene, Bedeutung besitzt, umsetzt. Auf diese Weise wird die entsprechende 1-Piperidinsulfonylharnstoff-Verbindung, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei insbesondere ein aprotisches organisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß einer Base wie Triäthylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), das dann mit dem Lösungsmittel vermischt wird, verwendet wird. Viele der vorstehende genannten Isocyanat-Reaktipnsteilnehmer (R'NCO) sind entweder bekannte Verbindungen oder können selbst leicht unter Verwendung gut bekannter Verfahren, ausgehend von leicht verfügbaren Materialien, hergestellt werden. In der Praxis wird es gewöhnlich bevorzugt, mindestens, etwa 1 Moläquivalent des Isocyanat-Reaktionsteilnehmers'in der vorstehende genannten erfindungsgemäßen Reaktion zu verwenden, wobei die besten Resultate häufig unter Verwendung eines leichten Überschusses desselben erhalten werden. Obgleich jede Temperatur unterhalb der Rückflußtemperatur verwendet werden kann,um die Reaktion zu erzielen, wurde festgestellt, daß es besonders geeignet ist, erhöhte Temperaturen anzuwenden, um die

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erforderliche Reaktionszeit abzukürzen_s die im Bereich von mehreren Minuten bis zu 2k Stunden abhängig von dem herzustellenden besonderen l-Piperidinsulfony!harnstoff liegt. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt aus dem verbrauchten Reaktionsgemisch leicht in

üblicherweise, z.B. dadurch gewonnen werden., daß man es in einen Überschuß von Eiswasser, das einen leichten Überschuß an Säure, wie Salzsäure enthält, gießt', wobei ' der gewünschte l-Piperidinsulfony!harnstoff leicht aus der Lösung ausfällt und nachfolgend durch Absaugen oder dergleichen aufgefangen- wird*

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein 1-Piperidinsulfamid in der Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes (entweder als solches oder zu-

/in situ
sätzlich gebildet) mit einem geeigneten 1,1,3-tfisubstituierten Harnstoff der Formel

. (R! ^! KNCONHR'

Worin R'' einen Arylrest, wie einen Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nxtrophenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisy!-* a-Naphthyl-,oder ß-Naphthyl-Rest und dergleichen bedeutet, umsetzt. Diese Reaktion viird vorzugsweise in Gegenwart eines neutralen polaren organischen Lösungsmittelmediums durchgeführt. Typische organische Lösungsmittel für die Verwendung in diesem Zusammenhang sind die NiN-Dialkyl-nied.-alkanoamide, wie Dimethylformamid, 'Dimethylacetamid, Diäthylformamid und Diäthylacetämid,-ebenso wie niedere Dialkyl-sulfoxide, wie Dimethyl—sulfoxid, Diäthyl-sulfoxid und Di-n-propyl-. sulfoxid und.dergleichen. Es ist wünschenswert, daß die vorstehend aufgeführten Lösungsmittel für diese Reaktion in ausreichender Menge vorhanden sind, um die vorstehend

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genannten, als Ausgangsmaterial verwendeten Substanzen zu lösen. Im allgemeinen wird die Reaktion innerhalb . eines Zeitraums von 1/2 Stunde bis Io Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 2o°C bis etwa 15o°C
durchgeführt. Die verwendeten relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind derart, daß das molare Verhältnis 1-Piperidinsulfamid zu l,l-Diaryl-3-(monosubstitJ-harnstoff insbesondere im bevorzugten Bereich von etwa ,· 1:1 bis etwa 1:2 liegt. Das gewünschte Produkt wird
dann aus dem Reaktionsgemisch dadurch gewonnen, daß man zuerst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und anschließend, falls nötigten pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Wert von mindestens etwa 8 einstellt
und nachfolgend die wässrige basische Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
extrahiert, um daß als Nebenprodukt erhaltene Diarylamin der Formel .(R")pNH ebenso wie die kleinen Mengen

von nichtumgesetzten oder überschüssigem Ausgangsmaterial, das In dieser Stufe der Reaktion vorhanden
sein kann, zu entfernen. Die Isolierung des gewünschten 1-Piperidinsulfonylharnstoffe aus der basischen wässrigen Schicht erfolgt dann in üblicher Weise, d.h. durch Zusatz einer ausreichenden Menge einer verdünnten wässrigen sauren Lösung, um die Ausfällung des gewünschten SuIfamytharnstoff« zu bewirken.

Die beiden Hauptarten von Ausgangsmaterialien, die für die erfindungsgemäße Reaktion erforderlich sind, nämlich die 1-Piperidinsulf amide und die l,l-Di<iryl-3-(monosubstit,)~harnstoffe werden beide vom Fachmann gemäß konventionellen, in der organischen Chemie üblichen Methode leicht hergestellt. Zum Beispiel werden die
1-Piperidinsulfamide, die neue Verbindungen sind und
in dem vorstehend beschriebenen Isocyanat-Verfahren

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ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden geeigneterweise durch Verwendung klassischer Methoden der Synthese^ ausgehend von dem bekannten 4-(2-Aminoäthyl)-pyridin und arbeitend nach bekannten organischen Standardverfahrenj wie sie nachfolgend im experimentellen Teil der Beschreibung im Detail (Präparat A-D und Beispiele 1-h) beschrieben werden, erhalten.Die 1,1-Diaryl-3-(monosubstit,)-harnstoffe werden andererseits leicht ' aus üblichen organischen Mitteln unter Anwendung von gut bekannten Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird der gewünschte 1,1,3~trisubstit,-Harnstoff aus den entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorid C (R¹¹O₂NCOCl] und dem geeigneten Amin (R¹NH₂) gemäß dem allgemeinen Verfahren von J.P.L. Reudler₉in Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Band. 33, Seite 64 (1914) beschrieben^ hergestellt.

•Die chemischen Basen, die erfindungsgeraäß zur Herstellung der vorstehend genannten pharmazeutisch akzeptablen SaI-

«»verwendet werden zen als Reagentxen* sind solche, die nichttoxxsche Salze mit vielen hierin beschriebenen sauren 1-Piperidinsulfonylharnstoffen, wie l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-•methyl)-3- ^,4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl3-l~piperidinsulfönyl?-harnstoff, bilden. Diese besonderen nichttoxischen basischen Salze sind der Natur_s daß ihre Kationen im wesentlichen nicht-toxischen Charakters über den weiten Bereich der verabreichten Dosen sind. Beispiele solcher Kationen "umfassen die von Natrium, Kalium, CaIcium₉ Magnesium und dergleichen. Diese Salze können leicht durch einfache Behandlung der vorstehend genannten 1-Piperidin- , sulfonylharnstoffe mit einer wässrigen Lösung der gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Base,, d.h. jenen Oxiden, Hydroxiden oder Carbonaten, die pharmakologisch akzeptable Kationenenthalten^und anschließendes Eindampfen

/beider Lösung zur Trockne, wo vorzugsweise unter vermindertem Druck gearbeitet wird, hergestellt werden. Alternativ ' .. 409821/Ίί-tfQ - J--i^'-'. " : .

können sie durch Mixen von niederen alkanolischen Lösungen der genannten sauren Verbindungen und der gewünschten Alkalimetallalkoxide und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung in, der gleichen, wie vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden. In. jedem Fall müssen stöchometrischen Mengen der Reaktionsteilnehmer angewandt werden, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximales Erreichen der Ausbeute im Hinblick auf das gewünschte Endprodukt zu garantieren.

Wie bereits ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonyl-harnstoff-Verbindungen zur therapeutischen Verwendung als orale hypoglykämische Mittel im Hinblick auf ihre Fähigkeit^den Blutzuckerspiegel von Diabetikern und Wicht-Diabetikern auf einsestatistisch Signifikaten Grad zu erniedrigen, geeignet. Zum Beispiel wurde gefunden, daß l-(Bicyclo[2.2.1Jhept-5-en-2-yl- endo-methyl)-3-' h ^-[2-(2-methoxynicotinamido)äthylJ-l-piperidinsulfonylj--harnstof f (als Natriumsalz) , eine typische und bevorzugte erfindungsgmäße Verbindung^ den Blutzuckerspiegel bei normalen nüchternen Ratten (ebenso wie bei Ratten und Hunden, die Nahrung erhalten hatten) zu einem statistisch signifikanten Grad konsequent erniedrigten, wenn sie intraperitoneal in Dosen von l,o mg/kg bis 15 mg/kg verabreicht wurden, ohne daß sie irgendein wesentliches Zeichen von toxischen. Nebeneffekten zeigten. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken ähnliche Ergebnisse. Weiterhin können für die vorliegenden Zwecke, alle vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden, ohne daß sie bei den Personen,,an die sie verabreicht wurden, wesentliche ungünstige pharmakologische Nebenreaktionen bewirken. Im allgemeinen werden diese Verbindungen gewöhnlich bei Dosen von etwa o,l mg bis etwa 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obgleich

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Variationen^abhängig von der Bedingung und der individuellen Reaktion der behandelten Person .und der besonderen Art der"gewählten oralen Formulierung notwenigerweise vorkommen.

Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen 1-Piperdinsulfonylharnstoff-Verbindungen zur Behandlung von Diabetikern ist zu bemerken, daß sie entweder allein oder in Kombination.mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden können und daß solche Verabreichung in Einzeldos.en und Mehrfachdosen durchgeführt werden kann. Insbesondere.können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch · akzeptablen iner.ten Trägern- in Form von Tabletten, Kapseln, Bstillen, kleinen runden Tabletten, Bonbons, Pulvern, wässrigen Suspensionen, Elixieren, Sirups und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel und.dergleichen. Solche, oral.zu verabreichenden pharmazeutischen Gemische können geeigneterweise durch verschiedene Mittel des Typs, die üblicher-" v/eise für einen solchen Zweck verwendet werden, gesüßt und/oder schmackhaft gemacht werden. Im allgemeinen sind, die therapeutisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationen von etwa o,5 bis etwa 9oGevi.-% des gesamten Gemisches, d.h. in Mengen, die. zur.Bereitstellung der gewünschten Dosierungseinheit ausreichend sind, vorhanden.

Für die Zwecke der oralen Verabreichung, können, Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie'Natriumnitrat, Calcium--

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- Io -

carbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Disintigrantien, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln., wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Arabin verwendet werden. Zusätzlich sind zu Tablettierungszwecken Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk häufig äußerst wertvoll. Feste Gemische eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang können ebenfalls die Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht umfassen. Wenn zur oralen Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht sind, kann der wesentliche Wirkstoff mit verschiedenen Süßstoffen oder Geschmacksstoffen, färbenden Mitteln oder Farbstoffen und -gegebenenfalls Emulgiermitteln und/ oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben vereinigt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als hypoglykämische-Mittel wird durch ihre Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei normalen nüchternen Ratten, wenn für solche Zecke gemäß den von W.S. Hoffmann in Joprnal of Biological Chemistry, Band 12o, Seite 51 (1937) beschriebenen Verfahren getestet wurde, zu senken, bestimmt. Das letztere Verfahren mißt direkt die Menge der Glukose im Blut zu jeder gegebenen Zeit und daraus kann die maximale prozentuale Abnahme des Blutzuckers leicht bestimmt werden und als hypoglykämische Wirksamkeit als solche ausgedrückt werden. Auf diese Weise wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfony!harnstoff-Verbindungen, die Blutzuckerspiegel von

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nicht-anästhetisierten Ratten, wenn sie denselben bei Dosen von l,o mg/kg verabreicht werden, markant herabsetzen. ·

Präparat A .

Ein Lösung von 148,1 (l,o Mol) Phthalsäureanhydrid, ge-" löst in looo ml Xylol und 13 ml Triäthylamin wurde unter kräftigen Rühren langsam ,tropfenweise mit 122,1 g (l,o · Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-pyridin [L.E. Brady et al, Journal of Organic Chemistry, Band 26, Seite 475.8 - (19.61.) J^:, gelöst in looo ml Xylol versetzt. Die Reaktion war leicht exothermer Natur und gegen Ende der Zugabe wurde beobachtet, daß ein schwerer orange—gelb gefärbter Gummi aus dem unter Rühren befindlichen System ausfiel. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden unter Rückfluß (unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders zur Entfernung des Wassers) erhitzt und eine vollständig homogene Flüssigkeit wurde erhalten. Diese Flüssigkeit wurde dann, während sie noch heiß war, in einen2-Liter-Erlenmeyer-Kolben dekandiert und.langsam abkühlen lassen, um nach Kühlen auf Raumtemperatur 0^25⁰C) zu kristallisieren. Auf diese Weise wurden schließlich 2o9 g .'(83JS) kristallines 4-(2-Phthalimidoäthyl)-pyridin in Form eines weißen festen Materials mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C erhalten..

Analyse: ■ ■ . -

Berechnet für C₁₅H₁₈N₂O₂: .C 71,41; H- 4,80; N, 11,11

Gefunden . _;; : C 71,55; H. 4,91; N, lo,75.

Ein 56,8 1 fassender Autoklav wurde mit 1,8 kg (7,13.MoI) 4-(2-Phthalimidoäthyl)pyridin, 4o,25 1 wasserfreietn mit trockenem Chlorwasserstoffgas.gesättigter^ Methanol und 72,2 g Platinoxid-Katalysator beschickt. Der Autoklav

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und sein Inhalt wurden anschließend bei 5o C unter einem Wasserstoff druck von 1*1,1 kg/cm gebracht und solange unter diesen Bedingungen gehalten, bis 95$ der theoretischen Wasserstoffaufnähme abgeschlossen war (dies.erforderte etwa Jj ,33 Stunden). Am Ende . dieser Zeit wurde -das Reaktionsgemisch auf 24°C gekühlt, belüftet und mit Stickstoff gespült. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das erhaltene Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ca. 3 1 konzentriert, und das feste ' Produkt, welches aus der restlichen Flüssigkeit während der Konzentrationsstufe ausfiel, wurde durch S ammeIn desselben auf einem Fxltertrichter mit Hilfe von Saugfiltration gewonnen. Nach-Waschen mit Isopropanol und dem Trocknen an der Luft auf ein konstantes. Gewicht wurden Io7o g (5155) kristallines *l-(2-Phthalimidoäthyljpiperidin-hydrochlorid in Form eines rein weißen Feststoffes (Schmelzpunkt 235-242⁰C) erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Diäthylather erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 24o-2*»2°C (analytische Probe).

Analyse: : .

Berechnet für C₁₅H₁₈N₂O₂.HCl: C 6l,o7; H 6,49; N 9,5o Gefunden : C 60,79; H 6,37; N- 9,43

Ein zwölf Liter fassender Dreihals-Rundkolben wurde mit 17oog (5,69 Mol) 4-(2-Phthalimidoäthyl>piperidin-hydrochlorid, 552 g (5,69 Mol) SuIfamid und 5,8 1. Pyridin beschickt. Das resultierende Reaktiansgemisch wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß gerührt und schließlich auf Raumtemperatur (etwa 25°C) gekühlt. Das gekühlte Gemisch wurde anschließend in. ein Eis-Wasser-Gemisch (36 1) gegossen und weitere 3o Minuten gerührt., An diesem Punkt wurde das ausgefällte Produkt- durch _:

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saugfli-&ra/tiön-gesammelt imd mit.5,0 1 o^in Salzsäure, anäobiieiäend ffiit ig IWässer^üfijd sehließliöh wit 3*σ 1 . kaltem Äthanol gewääeherii Nach Lüfttröeknurig auf Gi= wiehtskönstänz würden' 13:2S ■ g^: (fif) feines '^-(-2-Phthäi·* imldöätßjrD-i-pipepidiflsüiLfärfiid 6i?halteri* 1^5-197⁰Ci iiaeh üfiiki?istäi;3.isatiön au§ die analytische Probe als νίβίΜδγ £©'ste§· Material mit eiflgffi SehineizpUttkt vöfi 2ö2-io^⁶Q erhältefi, .

Ein 11 fäsgeridei* Rü'MkölBen wüfds n±t'2B_sk g (OjöSil Möl)

(ö_se84 Mol) wässe^freiäm Mydräzin und Igo¹ ml Methanol besöhiekt« Die resultierende weiße' Süsperisiöfi: wurde gerührt UM änsGliließend 9ö Miriuteil üüter Rüekfluß ef^ hitzt 5 wönäeh das meiste des Methanols dur^;öh fraktionierte ßestillätiori efitferfit würde, Ah diesem Puiikt"würde Beobachtet» daß 'das 'Reäktlonsgeiiii&ch eine homogene ' gelbe Lösung war* Arisöhließeiid würde mit konzentrierter Salzsäure (356 ml) versetzt-_ä- und das erhaltene Gemisch Vitirde weitere 3 Stürldefl Unter Rückfluß erhitzt _§ bevor §s auf fiäümtempterättir■ gekühlt wurde* Das Urilosliche ■ ' Nebenprodukt ,Ζ welches offensichtliöh zu diesem 2eit^ pürikt ausfieliWüi*de'durch Säügfiltratiöh entfernt Und das erhaltene Filträt würde anschließend fast zur trockne unter vermindertein Brück eirlged^ämpft _s wobei ein \ieißes" festes Material als Endprodukt erhalten würde. Das Letztere würde nachfolgend mit heißem Aoe^:tön trituriertV filtriert und zur Gewichtskönstanz lüftgetrocknetV wobei 1Öj5 g (9ί%) reines ^-CS^Amiiioäthyl)-' i-plperidinsulfohamid^hydröehlofid erhaltenwürde. Schmelzpunkt 188-192⁰G. Nach ümkristallisätiön aus Äthanol wurde die analytische Probe mit einem Schmelz- ' ' punkt von'l95.-i9T°C erhalten, . ^: ' ·-■-■-■- -

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Analyse:

Berechnet für C₇H₁₇N₃OgS^HGIi C 34,49; H 7*44; N 17^24

Gefunden :- C 34,56; H 7,45; N 17*24,

Eine Suspension aus 57 g (ö_s362 Mol) 2-Chlörniöotinsaure [G₄M, Badger et al, Australian Journal of Chemistry·, Band 18j Seite 1267 (1965)] in 800 ml Methanol wurde unter Rühren portionsweise'Mit- 43 g (0*797 Mol) Natrium« iftethöxid behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wurde anschließend bei llö°C 11 Stunden in einem Autoklaven erhitzt* Das auf diese Weise erhaltene Reaktiönsgemiseh wurde änschÜeßen<i fast zur Trockne ( unter vermindertem Drück)eingedampft und der Rückstand wurde nachfolgend in 2ooo ml Wasser gelöst, filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend mit loöo ml Eisessig angesäuert.. Das angesäuerte Filtrat wurde anschließend in Vakuum auf ein Volumen von ca. 800 ml konzentriert, etwa 1 Stunde in einem Eisbad gekühlt und das erhaltene kri«* clur stalline Produkt (d»h. der Niederschlag) wurde anschließend* Saugfiltration aufgefangen. Nach Lufttrocknung auf Qe~ wichtskonstanz wurden 33,3 g (60%) des Endproduktes mit einem Schmelzpunkt von 143-146°C erhalten, Die Kristallisation dieses Produktes aus I5o ml Acetonitril ergab dann 27,6 g (5o%) reines 2-*Methoxynicötinsäure mit einem Schmelzpunkt von l44~i46"^QC [Literatur-Schmelzpunkt 144-146°C, gemäß Chemical Abstracts, Band 68, Seite 12876g(i968)]. ■

Eine Suspension von 256 g (1,675 Mol) 2-Methoxynicotin¹-säure in 5,0 1 Methylenchlorid wurde mit iooo ml Thionylchlorid in einem Anteil versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschließend am Dampfbad auf Rück-

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flußtemperatur erhitzt. Nach einer Zeitspanne von 2 Stunden am Rückfluß wurde die klare Lösung gekühlt und anschließend in Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand ein öl erhalten wurde. Das vorhandene überschüssige Thionylchlorid wurde durch Zusatz von 5oo ml Benzol, und nachfolgendes Eindampfen des Gemisches zur Trockne unter vermindertem Druck entfernt. Diese besondere Reinigungsstufe wurde zweimal wiederholt, wo- » bei schließlich 288 g reines 2-Methoxynicotinoyl als Rückstand erhalten wurde, welches sich nach Stehen verfestigte und als solches in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wurde. Die Ausbeute des Produktes war nahe— zu quantitativ.

Präparat C

Das unter Präparat B beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit' der Ausnahme > daß Natriumäthoxid als Reagenz anstelle von Natriummethoxid verwendet wurde. In diesem besonderen Fall wurde unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie vorher 2-Chlornicotinsäure in einer äußerst leichten Art und Weise in 2-Äthoxynicotinsäure überführt. Die Behandlung des letzteren Materials mit einem Überschuß Thionylchlorid ergab anschließend 2-Ä'thoxynicotinoylchiorid.

Präparat D

Eine "Suspension von 1,26 g (o,oo8 Mol) 4-cnlorpicolinsäure [H. Meyer et al, Chemische Berichte, Band 61, '· , Seite 221o (1928)]in Io ml Thionylchlorid wurde auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt, bis~ die Entwicklung von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxidgas aufhörte, überschüssiges Thionylchlorid wurde an-

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-Io - .

schließend durch Einengen durch verminderten Druck entfernt und schließlich wurde reines ^-Chlorpicolinoylchlorid als weißer Peststoff erhalten, der als solcher in der nächsten Reaktionsstufe verwendet wurdej ohne daß irgendwelches weiteres Reinigen notwendig war. Die Ausbeute des auf diese Art und Weise erhaltenen Produktes war nahezu quantitativ.

Präparat E

Ein 5oo ml fassender Dreihals-Rundkolben wurde mit 14,6 g (o,119 Mol) endo-2-Aminomethyl-bicycloC2.2.l3hept-5-en [P. Wilder et al, Jounal of Organic Chemistry, Band 30, Seite 3078 (1965)'], I8,o g (6,178 Mol) Triäthylamin und loo ml Tetrahydrofuran beschickt. Das Gemisch wurde anschließend schnell gekühlt und in einem Eisbad gerührt, während eine Lösung bestehend aus 27»4 g (o,119 Mol) N,N-Diphenylcarbamoylchlorid, gelöst in loo ml Tetrahydrofuran*, langsam tropfenweise zugesetzt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur (etwa-25 C) gerührt und die resultierende Lösung wurde anschließend im Vakuum (auf etwa 1/3 seines ursprünglichen Volumens) konzentriert, um das meiste Tetrahydrofuran zu entfernen. Nach Kühlung wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der nachfolgend durch Saugfiltration gesammelt wurde und anschließend in 250 ml In wässriger Salzsäure suspendiert wurde. Die Extraktion der letzteren wässrigen Lösung mit 3x2ooml Anteilen Chloroform und das anschließende Trocknen der vereinigten organischen Extrakte ergab nach Filtration eine klare organische Lösung. Nach Eindampfen des klaren Filtrates bis nahezu zur Trockne unter vermindertem Druck ergab schließlich ein schweres

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viskoses öl, welches nachfolgend nach Trituration mit ■ η-Hexan kristallisierte. Die Umkristallisation des. letzteren Materials aus Diäthyläther/n-Hexan ergab reines 1,1-Diphenyl-3-(bicyclo[.2.2. 1 Jhep.t-Sren^-ylendo-methyl^harnstOf f mit einem Schmelzpunkt von 129-13o°C. Die analytische Probe war ein weißer kristalliner Feststoff.

Analyse: ■■·"-■-. "....■ · ».

Berechnet für C₂₁H₂₂N₂O: C 79,21; H 6,96; N. 8,8b Gefunden : C 79,1'9;. H 7,o5; N 8,93."

Pr äp ar at F ,-; - ■ . ■ τ

Ein 3.1 fassender Rundkolben wurde mit 212_; g«(4,o Mol) Acrylnitril,272 g (4/ο Mol) Furan und 5ο mg Hydrochinonen^ gelöst in einem 1 trockenem Benzol, beschickt* Anschließend wurde mit Rühren.begonnen,- ,während eine Lösung bestehend aus 55 ml",(ο,5; Mal) Titantetrachlorid,gelöst· in, 5oo ml Benzol in.einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wurde, daß die Temperatur 35°P nicht überschritt..Das resul-, tierende-Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur (etwa 25°C) 5 Tage gerührt, um die Reaktipn zu< beendenj,., wonach mit 5o.a-.ml o,5n Salzsäure behandelt wurde. Nach Filtration des angesäuerten Gemisches,, wurde die■■ Benzolschicht gesammelt und nachfolgend aufbe\yahrt.,(saved), während die wässrige Schicht. noch einmal mit fris.chem ■ . Benzol extrahiert wurde.: Zu diesem.Zeitpunkt, wurden die organischen Schichten' vereinigt., mit .W_;asser gewaschen und anschließend mit,wasserfreiem Magnesium * trocknet. Nach Entfernung des _;.T-r©,eknjJ.ngsmittels durch. .; SaugfiltratAon und Entfernung des organischen Lösungs- . · ^ mittels durch Verdampf en unter,, vermindertem Druck,., wurden; 156,-3 -g Χ32ί) ^-O.xabi.cycloES.S.ljhept-^en-g-y.l-nitril ■· ■ -.· in Form eines rohen Gemisches von endo- und exo-Isomeren

40.982 1/1 180

- 13 -

erhalten. ·

Das vorstehend erhaltene rohe Gemisch (13o g) wurde an-

2 schließend in looo ml Aceton bei einem Druck von 3₉52 kg/cm unter Verwendung von 2 g Palladium auf Bariunsulfat als Katalysator hydriert. Nach, Entfernung des Katalysators durch Saugfiltration und Entfernung.des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurde eine Flüssigkeit erhalten, welche nach fraktionierter Destillation 55,5 g (42$) reines endo-7-OxabicycloC 2.2.1]-hept-2-yl-nitril (Siedepunkt 45°C/o,l mm Hg) und 37,9 g (29^) reines exo-7-OxabicycloC2.2.l]hept-2-yl-nitril (Siedepunkt 48°C/o,o2 ram Hg) und 14,7 g (ll^)eines endo/exo-Gemisches ergab.

Analyse:

Berechnet für C₇HNO : C. 68,27; H 7,37; N, 11,37

Gefunden (endo) :.C 67,96; H. 7,21; N .11,37 "_.

(exo) : C 68,32; H 7,42; N 11,64..

Eine Lösung, bestehend aus 54,3 g (o,44 Mol) endo-7-0xabicyclo[2.2.l]hept-2-yl-nitril, gelöst in 5oo ml Methanol, wurde unter kräftigem Rühren mit 24 ml einer Aufschlämmung von Raney-Nickel in Methanol und anschliessend tropfenweise mit 33,2 g (0,88 Mol) Natriumborhydrid,gelöst in llo ml 4n wässrigem Natriumhydroxid, versetzt.

Die letztere Stufe wurde mit Hilfe von äußerer Kühlung durchgeführt, um die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb des Bereiches von 4o-5o°C zu halten. Nach Beendigung des Zusatzes (dies erforderte etwa 25 Minuten) wurde das Gemisch 2q Minuten weiter bei Umgebungstemperaturen (d.h. ohne Kühlen) gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt keine weitere Gasentwicklung festgestellt wer-

409 8 21/118 0

den konnte. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um feste Verunreinigungen, zu entfernen. Das resultierende Filtrat wurde anschließend in Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der nachfolgend in 5oo ml In wässrigem Natriumhydroxid suspendiert wurde. Nach dem die wässrige basische Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert wurde, wurdm die Chloroformextrakte vereinigt, über wasserfreiem Magnesium- . i sulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck auf konstantes Volumen 'eingeengt, wobei 55,5 g endo-7-0xabicyclo[2.2.l3hept-2-yMethylamin

(Siedepunkt 9o°C/lo mm Hg) erhalten wurden. Das Produkt wurde als solches in der nächsten Reaktionsstufe verwendet,.ohne daß eine weitere Reinigung notwendig war. Das unter Präparat E beschriebene Verfahren wurde jetzt wiederholt, um die 1,1-Diphenyl-3-(monosubstit.^harnstoff-Verbindung herzustellen, mit der Ausnahme, daß das wie vorstehend beschrieben erhaltene endo-7-0xabicyclo[2.2.l]hept-2-y1-methylamin als das als Ausgangsmaterial geeignete Amin anstelle von endo-2-Amino-methylbicyclo[2.2.l3hept-5-en verwendet wurde, wobei wiederum die gleichen molaren Verhältnisse, wie vorstehend beschrieben, eingesetzt wurden. In diesem bespnderen Fall war das entsprechende Endprodukt, das so hergestellt wurde, 1,1-Dipheny1-3-(7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-y1-endpmethylHiarnstoff.. Schmelzpunkt lo9-lll°C. ' -

Analyse:

Berechnet für ^c ₂o^H22^N2°2^{: C 7}^*¹*⁹* ^{H 6}>⁸9; N 8,68' Gefunden : C 7*1,28; H 6,93; N 8,6i.

Präparat G

Eine methanolische Lösung der wie in Präparat F beschrieben, hergestellten exo-Nitril-Verbindung wurde

4 0 9 8 21/118 0

■■£

- 2ο -

in genau der gleichen, wie vorstehend für das entsprechende endo-Isomere angegebenen Art und Weise im Hinblick auf die Raney-Nickel- und Natriumborhydrid-Reduktion behandelt. In dieser Weise wurde reines exo-7-0xabicyclo[2.2.ljhept-2-yl-riitril in im wesentlichen hoher Ausbeute in exo-7- ■ Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamin überführt. Das letztere Material wurde als solches in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt, wobei keinerlei weitere Reini- * gung notwendig war.

Das in Präparat E beschriebene Verfahren wurde wiederholt, um die gewünschte l,l-Diphenyl-3-(monosubstit.)-harnstoff-Verbindung herzustellen, mit der Ausnahme, daß das exo-7-Öxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamin als Ausgangsmaterial anstelle von endo-2-Aminomethylbicyclo[2.2.l3hept-5-en angewandt wurde, wobei auf der gleichen molaren Base wie vorstehend beschrieben gearbeitet wurde. In diesem besonderen Fall war das entsprechende Endprodukt, das so erhalten wurde, 1,1-Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl-exo-methyl)-harnstoff. Schmelzpunkt 128-13o°C.

Analyse:

Berechnet für ^c ₂o^H22^N2°2^{: C} 7^9; ^H 6,89; N. 8,68.

Gefunden : C 7^,7o; H 6,75; N. 8,87.

Beispiel 1

Eine Lösung, bestehend aus 286,5 g (1,67 Mol) 2-Methoxynicotinoyl-chlorid, gelöst in 2,0 1 Chloroform, und eine Lösung von 53o g (0,5 Mol) Natriumcarbonat in 2225 ml Wasser wurden gleichzeitig bei einer Geschwindigkeit von 25 ml/Min, zu 4o7 g (1,67 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-l-piperidin-sulfonamid-hydrochlorid, das in

409821/1180

2,75 1 Wasser gelöst.war und welches ebenfalls 177 g (1,67 Mol) Natriumcarbonat enthielt, zugesetzt. .Während' des Zusatzes wurde kräftig gerührt, wonach das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) weiter gerührt wurde. Anschließend wurden die gebildeten, ausgefällten Peststoffe entfernt durch Saugfiltration und anschließend mit 2 getrennten Anteilen von 5oo ml kaltem Aceton gewaschen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz betrug die Ausbeute an Rohmaterial 630 g des .. Produktes, welches bei 165-172°C schmolz. Nach Umkri- .. stallisation aus 12,5 1 Acetonnitril, wurden anschließend 4o9 g (713t) reines 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl- , 1-piperidinsulfonamid erhalten. Schmelzpunkt l82-l83°C.

Analyse: ·

Berechnet für C^H^N^S: C 49,11; H 6,48; N 16,37

Gefunden ' : C 49,24; H; 6,46; N. 16,42.:

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde, wiederholt, wobei anstelle von. 2-Methoxy-nic.otinoyl-chlorid 2-Äthoxynicotinoyl-chlorid.verwendet wurde, wobei auf der gleichen molaren Basis wie vorstehend beschrieben,' gearbeitet wurde. In diesem,besonderen Fall war das so.. erhaltene entsprechende Endprodukt 4-£2-(2-Äthoxynicotinamido)äthyl]-1-piperidinsulfonamid.

Beispiel 3 <

Ein Gemi&ch aus 1,95 g' (0,008 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-lpiperidinsulfonamid-hydrochlorid und 2,22 ml (o,ol6 Mol). Triäthylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurden mit-1,Ul*g (0,008 Mol) 4-Chlorpiclinoyl-chlorid, gelöst

409821/1180

in 15 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Der anfängliche Zusatz war leicht .exotherm (■^rt^ⁱJo^oC) und nach Beendi-» ' gung desselben wurde das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde das kräftig gerührte Gemisch in 5o ml Eiswasser gegossen und an- · schließend mit wenigen Tropfen 3n wässriger Salzsäure angesäuert. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde artschließend durch Saugfiltration gewonnen· und ^l danach Zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei o,997 g reines Produkt erhalten wurden. In dieser Weise wurde schließlich eine 36$iger Ausbeute von 4-[2-(M-Chlorpicolinamidojäthylf-l-piperidinsulfonamid erhalten. Schmelzpunkt l86-l87°C.

Analyse:

Berechnet für C H ClN 0^S: C 45,oo; H 5,52; N l6,l6

Gefunden ' : C 54,21; H 5,38; N 16,19.

Beispiel 4

In einem 15o ml fassenden preihals-Rundkolben, der mit einejr mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Heizmantel ausgestattet war, wurden 3,ο g~(o,ol73 Mol) Chinolin-8-earbonsäure, 8,1 g (o,o327 Mol) N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,3-dihydrochinolin (EEDQ), 3,82 g (o,ol635 Mol) iJ-(2-Aminoäthyl)-l-piperidinsulfonamid-hydrochlorid und 1,66 g (o,ol635 Mol) Triäthylamin gebracht, die alle in insgesamt 5o ml Tetrahydrofuran enthalten waren« Es wurde begonnen zu Rühren und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa^:16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 25°C) gekühlt und anschließend vor der Extraktion mit 2xloo ml 2n wässrigem Natriumhydroxid mit 2oo ml Chloroform verdünnt. Die so

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.erhaltenen wässrigen Extrakte wurden-vereinigt und dann . erneut mit 75 ml Chloroform extrahiert, bevor durch langsamen Zusatz von 2n wässriger Salζsäurelösung der pH-Wert auf einen pH-Wert von ca. 7 eingestellt wurde. Das gewünschte Produkte fiel zu diesem Zeitpunkt als gummiartiger weißer Feststoff aus., der aufgefangen und anschließend aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 3,8 g (63%) reines 4-[2-(8-Chinolincarboxamido)-äthyl3- .»' 1-piperidinsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 2o5,5-2o6,5°C erhalten wurden.

Berechnet für. C₁₇H₂₂N₁₁O S- 1/2H₂O: C 54,96; H. 6,23; N 15,08

Analyse:
Berechne
Gefunden - : C 55,3T; H 6,38; N- 14,80

Beispiel 5

Eine Lösung bestehend aus 4o7 g (1,19 Mol) 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl3-l-piperidinsulfonamid und 380 g (1,19 Mol) 1 ,l-Diphenyl-3*- (bicycloC 2.2. l]hept-5-en-2~yl-endomethyDharnstoff, gelöst in 3,0 1 troc/kenem N,N-Dimethylformaiiiid, wurde in einem Anteil mit 51 g (1,19 Mol). Natriumhydrid (in Mineralöl) versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 65⁰C erhi-tzt, wobei es leicht exotherm wurde. Die Temperatur stiegt auf 7o°C. Nach 2o minütigem Rühren wurde eine homogene Lösung gebildet, und die Letztere wurde daraufhin in .2 Volumen Diäthylather gegossen, dann mit einem Volumen Wasser extrahiert und die wässrige Schicht mit 6n Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion.der letzteren Lösung mit 1 Volumen Äthylacetat wurde die organische Schicht mit Holzkohle entfärbt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem das Trocknungsmittel durch Saugfiltration und das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt wurden, wurde schließ-

409821 / 1 180 ' "

- 2k -

lieh ein viskoses öl erhalten, welches nachfolgend in einem Liter Acetonitril gelöst wurde. Die letztere Lösung wurde warm filtriert, dann abkühlen lassen auf Raumtemperatur und anschließend langsam mit 2 1 Diäthyläther verdünnt, wobei ein schwach gelber Niederschlag erhalten wurde, der nachfolgend durch Saugfiltration aufgefangen wurde. Das so erhaltene kristalline Material wurde anschließend an der Luft auf Gewichtskonstänz getrocknet, wobei 374 g (64%) reines l-(Bicyclo[2.2.1] hept-5-en2-yl-endo-methyl)-3- £4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl3-l-piperidinsulfonyl/-harnstoff erhalten wurden. Schmelzpunkt 9o-92°C. .

Berechnet für C ,H N 0 S: C 56,19; H 6,77; N 14,25

Analyse:
Berechne
Gefunden: : C 56,27; H 6,96; N 13,84,

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 983 mg (o,oo2 Mol) l-(Bicyclo[2.2.l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-"£4-[ 2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl]-l-piperidinsulfonylj -harnstoff in 5o ml Tetrahydrofuran, das 5o mg 5% Palladium auf Kohle als Katalysator enthielt, wurde 3o Minuten bei einem Druck von

ο ...
3>37 kg/cm hydriert . Nach Beendigung diese Stufe wurde der Katalysator durch Saugfiltration entfernt und das erhaltene Piltrat wurde anschließend unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft, wobei ein weißes festes Material als roher Rückstand erhalten wurde. Nach Umkristallisation des Letzteren aus Acetonitril wurden 55o mg (56%) reines l-(Bicyclo[2.,2.l]hept-2-ylendo-methyl)-3- \, 4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl3-lpiperidinsulfonylj"-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von lo5-lo8°C erhalten.

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Analyse: ■

Berechnet für C₂ H N₅O S: C 55,96; H 7,15; N l4,19 Gefunden · : C 56,lo; H 7,o7; N, l4,l6.

Beispiel 7 ' .

Das in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde wiederholt, mi.t der Ausnahme, daß 900 mg (o,oo26 Mol) 4-[2- , (4-Chlorpicolinamido)äthyl3-l-piperidinsulfönamid und 930 mg (0,0029 Mol) l,l-Diphenyl-3-(bicycol-C2.2.l3hept-5-en-2-yl-endo-methyl >harnstoff in 5>o ml trockenem N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von I30 mg (o,oo29 Mol) 56/Sigem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 3o Minuten bei 60⁰C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die Dünnschichtchromatographie-AnalyseV daß die Umwandlung im wesentlichen vollständig war. Nachdem man das Gemisch in 15o m] wasserfreien Diäthylather gegossen'hatte, fiel das Natriumsalz des Produktes als weißer Gummi aus. Der Äther wurde dekantiert und der Gummi wurde nachfolgend in 2o ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit 5>o ml 3^ Salzsäure und Extrahieren in Chloroform, gefolgt von Entfärben*mit Holzkohle und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde eine klare Chloroformlösung des gewünschten Produktes erhalten. Das Eindampfen der letzteren Lösung unter ver-.mindertem Druck zur verständigen Trockne ergab 1,11 g (86,555) reines l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endomethy 1) -3- -£,4-E 1- (il-chlorpicolinamido) äthy 1]-1-piperidinsulfonylj-harnstoff als amorphes festes Material'mit einem Schmelzpunkt von 75~8o C.

Analyse:

Berechnet für C^H ClN O^Si'C 53,27; H 6,1p·- N 14,12.

Gefunden : C 53,11; H '6,o5; N 13,89-

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Beispiel 8

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß l,o g (o,oo276 Mol) 4-[2-(8-ehinolincarboxamido)äthy1]-1-piperidinsulfonamid und 879 mg (o,oo276 Mol) l,l-Diphenyl-3-(bicyclo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-methyl >harnstoff in Io ml Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von 118 mg (o,oö27£ ·' Mol) 56#igem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Auf diese Weise wurden 21o mg (14,7/5) reines l-(Bicyclo-C 2.2. l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl ).-3-{, ¹K 2- (8-chinolincarboxamido)äthyl3-l-piperidinsulf onyl ^--harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 95°C (Zers;) erhalten.

Analyse:

Berechnet für C₃₆H N 0^S-1/2H₂O: C 59,98; H. 6,58; N.

Gefunden ' : C 59,95; H 6,^3; N

Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, mit der Aus nähme, daß'5oo mg (o,ool45 Mol) 4-[2-(2-Methoxynicotinaraido)äthyl]-l-piperidinsulfonamid und 218 mg (o,ool75 Mol) Cyclohexylisocyanät in 5,ο ml trockenem N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von 75 mg (o,ool75 Mol) 56?5igem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Auf diese Weise wurden 31o mg (38%) l-Cyclohexyl-3- Ί, ^-L 2-(2-methoxynicotinamido)äthyl3-l-piperidinsulfonyl_>/-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 173*-175°C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten.

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₃N₅O₅S:' C 53,9¹I; H 7,11; N 14,98

Gefunden : C 53,72; H 7,oo; N 14,88.

A D9821/1180

- ■■ ■ ' - 27 -.

Beispiel Io . .'.... . . -

Das in Beispiel 5.beschriebene Verfahren wurde wiederholt, .mit der. Ausnahme, daß 5oo!mg (0,00145 Mol) 4-[2-(2- ; MethoxynicotinamidoJäthylJ-l-piperidinsulfönamid und 316 mg (o,ool75 Mol) 1-Adamantylisocyanat CH, Stetter et al,, Chemische Berichte, Band 95» Seite 23q2 (1962)] in 5,0 ml trockenem N,N-Dimethy!formamid in Gegenwart _t von T5'mg (o,ool75 Mol)· 56/Sigem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Auf diese Weise wurden 250 mg (335S) reines l-(l-Adamantyl)-3-^ 4-[2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl3-l-piperidinsulfönylj·-harnstΌff als weißes festes Material mit einem Schmelzpunkt von 171-173°C erhalten.

Analyse:

Berechnet für C₂₅H₃₇N₅O S: C 57,78; H 7,18; N. 13,Me ,

Gefunden .-. : C 57,^6; H 7,o9; N 13,^5·

Beispiel 11 ' ■

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,ο g (o,00276 Mol) M-L2-(8-Chinolincarboxamido)äthyl3-l-piperidinsulföhamid und 3M5 mg (o,oo276 Mol) Cyclohexylisöcyanat in Io ml trockenem N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von 11.8 mg (o,oo276 Mol) 56%igem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurde. Auf diese; Weise wurden, nach Umkristallisation aus Acetonitril82o mg (6155) reines l-Cyclohexyl-3-L 4-[^2-(8-chinolincarboxamido)äthyl}-l-piperidinsulfonylr-harnstoff in Form eines weißen Peststoffes mit einem Schmelzpunkt 177-179⁰C (Zers*) erhalten. '

Analyse:
Berechne
Gefunden - " : C 58,95; H 6,78; N" lA,69.

Berechnet für C₂₅H N O₁₁S: C 59,11;;'H 6 ,'82; N 14,36

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Beispiel 12

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt , mit der Ausnahme, daß 19ö mg (o,ooö55 Mol) k-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl3-l-piperidinsulfonamid und 225 mg (o,ooo7 Mol) l,l-Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl-endo-methyl)-harnstoff in 5,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von 34 mg (o,ooo7 Mol) 49$igem »' Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (etwa 25 C) über Nacht (etwa 16 Stunden) vor dem Aufarbeiten abgestellt. Auf diese Weise wurden 154 mg (57$) reines 1-(7-0xabicyclo[ 2.2. l]hept-2-yl-endo-methyl)-3- £4-C 2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonyl r-har-n-. stoff mit einem Schmelzpunkt von I09 bis llo°C erhalten.

Analyse: "

Berechnet für C₂₂H₃₃N₅OgS: C 53,31; H 6,71; N 14,13

Gefunden : C 53,o9; H 6,51; N 13,88.

Beispiel 13

Das im vorstehend genannten Beispiel beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,1-Dipheny1-3-(7-oxabicycloC 2.2.l3hept-2-yl-exo-methyl>harnstoff als Reagens anstelle des entsprechenden endo-Isomeren verwendet wurde. In diesem besonderen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt 1-(7-oxa-bicyclo-[2.2.l]hept-2-yl-exo-methyl)-3- £^-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonylj-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von Io5 bis llo°C.

Analyse;

Berechnet für C₂₂H₃₃N₅OgS: C 53,31; H 6,71; N 14,13

Gefunden : C 53,28; H, 6,65; N 13,77.

40982 1/1180

Beispiel

Unter Verwendung der in den vorstehend angegebenen Beispielen beschriebenen Verfahren, ausgehend von dem entsprechenden Sulfamid und dem geeigneten organischen Isocyanat oder 1,l-Diphenyl-3-substTharnstoff wurden die folgenden 1-Piperidinsulfony!harnstoffe erhalten:

RCONHCH₂CH₂

-SO NHCONHR¹

2-Methoxy-3-pyr*idyl 2-Methoxy-3~pyridyl 2-Methoxy-3-pyridyl 2-lthoxy-3-pyrid*yl 2-Äthoxy-3-pyridyl 2-Äthoxy-3-pyridyl 2-Sthoxy-3-pyridyl 2-Äthoxy-3-pyridyl 2-Sthoxy-3-pyi'idyl 2-Äthoxy-3-pyridyl 2-Äthoxy-3-pyi*idyl 2-Äthoxy-3-pyridyl ii-Chloro-2-pyridyl ⁱt-Chloro-2-pyridyl it-Chloro-a-pyridyl

4-Chloro-2-pyridyl ii-Chloro-^-pyridyl 4-Chloro-2-pyridyl 4-Chloro-2-pyridyl ^-Chloro-2-pyridyl 8-Chinolinyl

8-Chinolinyl

40 98 2-yl-endo-methyl endo-methyl 2-yl-endo-methyl ■2-yl-exo-methyl·

Cyclopentyl Cycloheptyl Cyclooctyl BicycloC 2.2.l]hept-5-en BicycloC 2.2.lJhept-2-y1 7-OxabicycloC 2.2.l]hept 7-OxabicycloC 2.2.ljhept 1-Adamantyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl Cyclooctyl BicycloC 2.2.l]hept~2-yl 7-0x_kabicycloC 2.2. l]hept 7-OxabicycloC 2. 2. l]hept-1-Adamantyl Cyclopentyl Cyclohexyl Cycloheptyl Cyclooctyl BicycloC 2.2.l]hept-2-yl-7-Ox ab icy c loC 2.2. ljhept-7-Oxabicyclot 2.2.l]hept-1 / 11 8 0 - -- ■ ■

•endo-methyl

•2-yl-endo-methyl

2-yl-exo-methy.l

endo-methyl

2-yl-endo-methyl

2-yl-exo-methyl

- 3ο -

R . RJ

8-Chinolinyl 1-Adamantyl 8-Chinolinyl Cyclopentyl "

8-Chinolinyl Cycloheptyl

8-Chinolinyl Cyclooctyl

Beispiel 15 . . _t

Eine Lösung bestehend, aus 354 g (o,72 Mol) !-(Bicyclo-[2.2.l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-£ 4-[ 2-(2-methoxy- ■ nicötinamidoiäthylj-l-piperidinsulfonylj·-harnstoff, gelöst in 2,ο 1 Methanol,wurde bei o°C mit 38,9 g (o,72 Mol) Natriummethoxid geteilt in 5 Anteile behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend- im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde anschließend ! aus 7jO 1 Acetonitril umkristallisiert, wobei 353 g (95?) des Produktes, nämlich des Natriumsalzes von l-(BicycloC2.2 . l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-f*-[ 2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonyl f-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 2o8-21o°C erhalten wurden,

Berechnet für C H XO SNa: C 53,79; H 6,28; N₁ .13,64

Analyse:
Berechne
Gefunden : C 53,5**; H 6,42; N 13,4o.

Beispiel 16

Das Natriumsalz von l-(Bicyclo[2.2.1]hept-$-en-2-yl-endomethyl)-3-/.4-[2-(4-chlorpicolinamido)äthyl]-l-piperdidinsulfonyl/^hamstoff vxurde'hergestellt, indem man , diese Verbindung in wasserfreiem Methanol löste und anschließen diese Lösung einer anderen methanolischen Lösung, welche eine äquivalente molare Menge von Natriummethoxid enthielt, zusetzte. Nach anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels

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durch Gefriertrocknen wurde das Alkalisalz in Forn eines amorphen festen Pulvers, das in Wasser frei löslich war, erhalten. ;

In ähnlicher Weise wurden ebenfalls die Kalium und Lithiumsalze hergestellt, wie die Alkalimetallsalze aller anderen sauren erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, die in den vorstehend aufgeführten Bei- » spielen genannt-wurden. '

Beispiel 1?

Das C.alciumsalz von l-Cyclohexyl-3-carboxamido)äthyll-l-piperidinsulfonyl r-harnstoff wurde dadurch hergestellt, daß man diese Verbindung in Wasser,

Menge ,=■"-.
das eine äquivalente* .Calciumhydroxid enthielt, löste .und anschließend das Gemisch gefriertrocknete. Das entsprechende Magriesiumsalz wurde ebenfalls in ähnlicher Weise hergestellt wie alle anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur diese, besondere Verbindung! sondern auch die sauren 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, die vorstehend in den Beispielen 5-8 bzw.* lo-l¹! beschrieben wurden. ■

Beispiel 18 '

Ein trockenes, festes pharmazeutisches Gemisch wurde, hergestellt-, indem man die folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältnissen mischte:

l-(Bicyclo[2.2.l3hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-^-t2- · (2-methoxynicotinamido)äthyl3-l-piperidinsulfonyl f-harnstoff -5o

Natriumeitrat -;"■--. 25

Alginsäure · ίο

Polyvinylpyrrolidon ' Io

Nach dem man das getrocknete Geraisch kräftig mischte, wurden aus dem resultierenden Gemisch Tabletten gestanzt, wobei jede Tablette von solcher Größ.e war, daß sie 175 mg Wirkstoff enthielt. Andere Tabletten, die 5_slo, 25 bzw. 5o mg Wirkstoff enthielten, wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wobei lediglich in jedem Fall die entsprechende Menge 1-Piperidinsulfonyl-harnstoff verwendet wurde.

Beispiel 19 .

Ein trockenes pharmazeutisches Gemisch wurde durch Vereinigung der folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

l-Cyclohexyl-3- Z ^-[ 2- (8-chinolincarboxainido) - . äthyl]-l-piperidinsulfonyl ^--harnstoff ■ 5o Calciumcarbonat 2o

Polyäthylenglycol, mittleres Molekulargewicht 4ooo 3o

Das so hergestellte trockene Gemisch wurde kräftig gerührt, so daß ein gepulvertes Produkt erhalten wurde, das in jeder Hinsicht völlig einheitlich war. Weichelastische- und hart-gefüllte Gelatine-Kapseln, die dieses pharmazeutische Gemisch enthielten^ wurden hergestellt, wobei in jedem Fall eine ausreichende Menge des Materials verwendet wurde, so daß Kapseln bereitgestellt wurden, die jeweils 125 mg Wirkstoff enthielten.

Beispiel 2o

Die 1-Piperidinsulfony!harnstoff-Endprodukte der Bei-' spiele 5~l8 wurden auf ihre hypoglykärnische Wirksamkeit in Gruppen von 6 männlichen Albino-Ratten (die jeweils etwa 19o bis 24o g wogen) vom Stamm Sprague-Dawley getestet. Bei diesen Studien wurde keine Anästhesie verwendet» Die Ratten erhielten etwa 18-2*} Stunden vor der

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der Verabreichung keine Nahrung (fastet). Bei jedem Tier wurde aus der Schwanzvene eine Blutprobe entnommen und die Testverbindung wurde intraperitoneal bei Dosen von 15_S 5_ao bzw. -l,o mg/kg intraperitoneal (in Lösung als Natriumsalz in ο,9% Kochsalz) verabreicht. Nach Verabreichung des Arzneimittels ^. wurden bei 1,2 und 4 Stunden-Intervallen weitere Blutproben entnommen. Die Proben wurden unmittelbar auf 1:Io (Volumen)-mit 1,ο % Heparin in ο,9% Kochsalz verdünnt . Die Blutglukose wurde gemäß dem Verfahren von W.S. Hoffman [Journal of Biological Chemistry, Band 12o, Seite 51 (1937)} am Autoanalyzer-Apparat (Technicon Instruments Corporation of Chauncey, New York) bestimmt. Auf dieser Basis, wurde die maximale prozentuelle Abnahme des Blutzuckers berechnet und als solche (d.h. als hypoglykämische Wirksamkeit) für die verschiedenen in der nachfolgend angegebenen Tabelle aufgeführten-Verbindungen zusammengestellt:

1-Piperidinsulfonylharnstoff

Produkt	von	Beispiel	5
Il	Il	Il	6
Il	Il	Il	7
Il	Il	Il	8
Il	It	Il	9
It	It	H	Io
π	It	H	11
It	Il	ti	12
Il	ti	It	13

Hypoglykämische Wirksamkeit (Max. ^-Abnahme)

_l,o mg/kg 5-,ο mg/kg 15 mg/kg 2o

24.

34 .	—
28	—
■2.3	45.
■ 32	--
"■— "	41
--	. 38
38	—
33	—
27	—

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Claims

Patentansprüche;■

1.) 1-Piperidinsulfony!harnstoffe der allgemeinen Formel

RCONHCH₂CH₂ ( ^N —SO₂NHCONHR'

worin R einen 2-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Äthoxy-3-pyridyl-, 4-Ghlor-2-pyridyl- oder einen 8-Chiriolinyl-Rest und R¹ einen Bicyclo[2.2.l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl, Bicyclo-[2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl-, 7-0xabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methyl-·,. 1-Adamantyl- oder einen Cycloalkyl-Rest mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die basischen Salze derselben mit pharmakologisch akzeptablen Kationen,

2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen 2-Methoxy-3-pyridyl-Rest bedeutet.

3.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen 4-Chlor-2-pyridyl-Rest bedeutet.

4.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen 8-Chinolinyl-Rest bedeutet.

5.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ der Formel einen Bicyclo[2.2.l]hept-2-yl-endomethyl-Rest bedeutet.

6.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' der Formel einen Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-endomethyl-Rest bedeutet.

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7.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ der Formel einen 7-Ox.abicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl-Rest bedeutet.

8.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' der Formel einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

■■--"■ - ·

9.) Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R' der Formel einen Cyclohexylrest bedeutet.

lo) 1- (BicycloC 2.2.l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3- % 4-C2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-l-piperidinsulfonyl rharnstoff.

11.) l-(7-0xäbic^cloE2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-3ⁱ-[2^(2-methöxynicOtinamido)äthyl]^l-piperidinsulfpnylf harnstoff.

12.) 1- (BicycloC 2.2. l}hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-f. [ 2- (8-chinolincarboxamido)äthyl3-l--piperidinsulf o'nyljharnstoff. ,

13.) l-Cyclohexyl-3- {^~i2-(8-chinolincarboxamido)-äthyl]· l-piperidinsulfonylJ-'-harnstof f. ·

I¹I.) Sulfamid-Verbindung der allgemeinen Formel

worin R einen 2-Methoxy-3-pyrl^{iyl~s 2-Äthoxy-3-pyridyl-₉ ⁱl-Chlor-2-pyridyl- oder einen 8-Chinolinyl-Rest bedeutet

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15.) Verbindung nach Anspruch I¹J, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen 2-Methoxy-3-pyridyl-Rest bedeutet.

16.) Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen 4-Chlor-2-pyridyl-Rest bedeutet.

17.) Verbindung nach Anspruch I¹J, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen 8-Chinolinyl-Rest bedeutet. ,

18.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein SuIfamid, der Formel

RCONHCH₂CH₂

mit einem organischen Isocyanat der Formel R¹NCO oder
mit einem 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff der Formel
(R")ρNCONHR¹, worin R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R" einen Arylrest bedeutet,
umsetzt.

19.) Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer'Verbindung nach Anspruch 1-17 als Wirkstoff.

Für: Pfizer I

(Dr.H.J/Wolff) Rechtsanwalt

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