DE1937759A1 - Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

• Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel worin R (a) Phenyl, das gegebenenfalls 1- oder 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl; Halogen oder Trifluo.rmethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist, (b) Thiophenyl, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen; niedrigmolekulares Alkyl , Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethylenkette mit 3-4 C-A*omen substituiert ist, Y eine -CH2-CH2-, eine CH2-CH-(CH3)- oder eine -CH(C3)-CH2-Gruppe R¹ (a) N-3-Azaspiro-[5,5]-undecan (b) N-Thiomorpholin (c) die Reste bedeuten, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
• Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R einen in 2-Stellung durch niedrigmolekulares Alkoxy- oder Alkenoxy und gleichzeitig in 4- oder 5-Stellung durch ein Halogenatom oder durch niedrigmolekulares Alkyl- oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide. Als Herstellungsverfahren kommen in Betracht: a) Die Umsetzung von R-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonamiden, zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit Imino-carbaminsäureestern, Imino-thiocarbaminsäureestern, oder Iminoharnstoffen, die als Iminorest die Gruppierung R -enthalten, b) die Umsetzung von Hydrazinen der Formel R -NH2 oder deren Salzen mit R-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiolcarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen, c) die -Umsetzung von R-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonchloriden min R¹-substituierten Harnstoffen, d) die Hydrolyse von Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern, Isothio semicarbazidäthern oder Benzolsulfonyl-imino-parabansäurederivate, ender Austausch dz des Schwefelatoms in Benzolsulfonylthiosemicarbaziden der Formel gegen ein Sauerstoffatom, f) die gegebenenfalls stufenweise Einführung des Restes R-CO- in Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel lurch Acylierung.
• Die erhaltenen Benzolsulfonylsemicarbazide können sodann gelainschtenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren behandelt werden.
• Als Semicarbazide bzw. Iminoharnstoffe für die unter a) genannten Synthesen eignen sich solche der Formel R -NH-CO-NH2 oder acylierte Verbindungen der Formel R¹-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugs weise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest bedeutet, oder Diphenylsemicarbazide der Formel R -NH-C0-N (C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie auch direkt oder über eine Brücke wie CH2, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können, oder N,N'-disubstituierte-Carbohydrazide der Formel R1-NH-CO-NH-R1.
• Als Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
• Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch Alkyl oder Aryl ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Hydrazinen der Formel R¹-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen. Anstelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, Benzolsulfonylcarbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole oder Bis-(benzolsuifonyl)-harnstoffe zu verwenden, die an einem der Stickstoffat-ome noch einen weiteren Substituenten, z.B. Methyl, tragen können. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Hydrazinen der Formel R¹-NH2 behandeln und die erhatlenen Salze auf höhere Temperaturen, zweckmäßig solche von mindestens 80°C, erhitzen.
• Die genannten Imino-carbaminsäureester oder Benzolsulfonylcarbaminsäureester sowie die entsprechenden Thioester enthalten zweckmäßig in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkyl rest oder einen Phenyelrest.
• Die ebenfalls als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Benzolsulfonyl-isosemicarbazidäther, -isothiosemicarbazidäther oder -parabansäuren lassen sich durch Umsetzung von entsprechenden Isosemicarbazidäthern, Isothiosemicarbazidäthern oder Parabansäuren mit entsprechenden Benzolsulfochloriden gewinnen. Ebenso führt die Entschwefelung von Benzolsulfonylthisemicarbaziden in Methanol zunächst zu Benzolsulfonylisosemicarbazidäthern, die anschließend durch Hydrolyse in Benzolsulfonylsemicarbazide überfÜhrt werden.
• Je nach der Natur -des Gliedes R-CO- wi-rd in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeinen Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
• Die Ausführungen des Verfahrens gemäß der Erfindung-können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den Jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durphgeführt werden.
• Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe R-CO-NH-Y- substituierten Benzolrest enthalten. Als Rest R kommen beispielsweise folgende Gruppen in Betracht: Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonyl semicarbazid-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen.
• Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen R einen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine Alkoxygruppe trägt.
• Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z.B.
• am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte. Tn der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäß erhaltener Verbindungen zusammengestellt; Blutzuckersenkung am Kaninchen nach V e r b i n d u n g Verabreichung von 10 mg/kg p.c. nach 3 h 12 h N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor- 22 0 benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyL7-N5-(4S7-endo-cyclopropylen- # -hexahydroisoindolyl)-2-harnstoff 4-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor- 26 0 benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endocyclobutylen-oktahydro-isoindolyl-2-harnstoff Demgegenüber zeigt beim Vergleichsversuch der s orales Antidiabetikum bekannte und als Arzneimittel verwendete [N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff] bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr.
• eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung der Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffderivate, gamäß der Erfindung, besteht in der Bestimmung der sogen. relativen BZ-Zahl. Zur Bestimmung dieser "BZ"-Zahlen testet man unter Einhaltung bestimmter Versuchsbedingungen die blutzuckersenkende Wirkung von BZ 55 (Carbutamid) und die der Vergleichssubstanzen am Kaninchen intravenös oder peroral Dabei wird jeweils die Schwellendosis bestimmt, das ist die kle^rzsge Dosis einer Substanz, die gerade -- eine signifikante blutzuckersenkung (15 %) hervorruft. Aus das Vergleich der Schwellendosis einer Substanz mit derjenigen von BZ 33 (sie beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg und wird = 1 gesetzt) erhält man dann die gesuchte relative BZ-Zahl zur neuen Verbindung.
• Die relative BZ-Zahl von N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff hat z. B. den Wert 8000 (i.v.), von N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzosulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff den Wert 4000 (i.v.).
• Die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Produkte sind sehr gering, sie liegen in der Größenordnung des vorerwähnten sehr gut verträglichen N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes.
• Die Verfahrens erzeugnisse sollen- vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart -von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate oder physiologisch verträgliche Säuren. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht-, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.
• Beispiel 1 N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff 4,2 g N-/fl (ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189 - i91 00) werden in 75 ml Dioxan suspendiert und mit 1,9 g 3-Amino-3-azaspiro-[5,5]-undecan versetzt. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf 110°C, fällt nach Abkühlen durch Zusatz von Wasser aus und reinigt den erhaltenen N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff durch Umfällen mit verd.
• Ammoniak/Eisessig und Umkristallisieren aus Methanol (Schmelzpunkt 166 - 169°C).
• In analoger Weise erhält man: aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Schmelzpunkt 144 c3 den N-[4- (ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 187 - 188°C; aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt 178 - 179°C den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(N-thiomorpholyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 194 - 196°C: aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonyl7-äthylurethan (Schmelzpunkt 166 - 170°C) den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 171 -17300); aus dem N-/4-(ß-<2-Methoxy-5-fluorwbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthyluretan (Schmelzpunkt 123°C) den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 173°C; aus dem N-/4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt 186°C) den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro /5,57-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 186 - 18700); aus dem N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174- - 17600) den N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-azaspiro-[5,5]-undecyl-3)-harnstoff (Schmelzpunkt 183 - 1840C).
• Beispiel 2 N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2-harnstoff 8,6 g N-[4-(ß-5-Chlor-2-methoxy-benzamido-äthyl)-benzol-sulfonyl] methylurethan werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt unter Rühren 3,8 g N-Amino-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindol zu und erhitzt 1 1/2 h unter weiterem Riihren auf 1000C, Nach dem Abdestillieren des Dioxans im Vakuum, löst man den Rückstand in verd. Ammoniak (1 : 25), filtriert und säuert mit verd. Essigsäure an. Der so erhaltene N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verd.
• Methanol bei 195 - 197°C.
• In analoger Weise erhält man aus dem entsprechenden Sulfonylurethan N-[4-(ß-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] N'-4,7-endocyclopropylen-#5-hexahydro-isoindolyl-2)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144 - 146°C N-[4-(ß-<5-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl] N'-4,7-endocyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2)-harnstoff Vom Schmelzpunkt 172 - 1740C N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-4,7-endocyclopropylen-#5-hexa-hydro-isoindolyl-2-harnstoff vom Schmelzpunkt 146 - 148°C N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endo cyclobutylen-octahydro-isoindolyl-2)-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 - 1780C.

Claims (5)

Patentansprüche

1. Bcnzolsulfonylsemicarbazide der Formel worin R (a) Phenyl, das gegebenenfalls 1- oder 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl; Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist, (b) Thiophenyl, das gegebenenfalls-1- bis 2-fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen; niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethylenkette mit 3 - 4 C-Atomen substituiert ist, Y eine -CH2-CH2-, eine -CH2-CH-(CH3)- oder eine cH(CH3)-CH2-Gruppe, R¹ (a) N-3-Azaspiro-[5,5]-undecan, (b) N-Thiomorpholin, (c) die Reste bedeuten und deren Salze.

2. Benzolsulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch niedermolekulares Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Benzolsulfonylsemicarbazide nach anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch niedermolekulares alkoxy und in 4- oder 5- Stellung durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.

4. Benzolsulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch Methoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen) niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet,

5. Benzolsulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, worin R den in 2-Stellung durch Methoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen oder Methyl substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man a) R-C0-NH-Y-substituierte Benzolsulfonamide, zweckmäßig, in Form ihrer Salze, mit Imino-carbaminsäureestern, Imino-thiolcarbaminsäureestern oder Imino-harnstoffen, die als Iminorest die Gruppierung R¹ enthalten, umsetzt oder b) Hydrazine der Formel R1 -NH2 oder deren Salze mit R-C0-NH-Y-substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiolcarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt oder c) R-CO-NH-Y-substiruierte Benzolszulfochloride mit R1-substituier ten Harnstoffen umsetzt, oder d) Benzolsulfonylisosemicarbazidäther, Isothiosemicarbazidäther oder Benzolsuifonyl-imino-parabansäurederivat hydroXysiert oder e) in Benzolsulfonylthiosemicarbaziden der Formel das Schwefelatom gegen ein Sauerstoffatom austauscht oder f) in-Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel gegebenenfalls stufenweise den Rest R-C0- einführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Benzolsulfonylsemicar bazide mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren behandelt.

7. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkenden Mitteln zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylsemicarbazide der in Anspruch angegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen mischt.

8. Blutzuckersenkend wirksame Präparate zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylsemicarbazid oder eines von dessen nichttoxischen Salzen.

9. Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Menge eines. in Anspruch 1 definierten'Benzolsulfonylsemicarbazids oder eines von dessen nichttoxischen Salzen oral verabreicht.