DE2351859A1 - Salze von polyschwefelsaeureestern von glykopeptiden mit aminosaeuren - Google Patents
Salze von polyschwefelsaeureestern von glykopeptiden mit aminosaeurenInfo
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Description
PATf-N ΓΑHWALTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES D!PL-CHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL.-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 12.10.1973 AvK/Ax
Crinos Industriy Farmacobiologica S.p.A., Villa Guardia/Italien
Salze von Polyschwefelsäureestern von Glykopeptiden mit
Aminosäuren
Die Erfindung betrifft, eine Gruppe von neuen Salzen, die
von sulfatierten Glykopeptiden abgeleitet sind, und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bekannt sind Salze von Polyschwefelsäureestern von Glykopeptiden
(SuIfoglykopeptide) mit Alkali-, Erdalkali- und
• Schwermetallen mit entzündungshemmenden Eigenschaften.
Um in der Therapie verwendet werden zu können, erfordern diese Salze jedoch nach ihrer Herstellung spezielle Behandlungen
oder besondere Vorsichtsmaßnahmen in der Anwendung, um ihre Toxizität zu verringern. Dies gilt besonders
für Salze von Schwermetallen oder Erdalkalimetallen wie Barium, die im allgemeinen einen mehr oder weniger
hohen Toxizitätsgrad aufweisen.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß es möglich
:ist, aus den vorstehend genannten SuIfoglykopeptiden auch
Salze mit natürlichen oder synthetischen Aminosäuren zu
bilden. Diese Salze haben praktisch keine Toxizität und eine stärkere entzündungshemmende V/irkung als die bereits
409817/1140
BAD ORIGINAL
bekannten Salze von SuIfoglykopeptiden. Die Erfindung
ist somit auf die Herstellung von Salzen von Sulfoglykopeptiden
mit natürlichen oder synthetischen Aminosäuren ausgehend von den Sulfoglykopeptiden in der oäureform
und von der freien Aminosäure gerichtet.
Der Glykopeptidpolyschwefelsäureester wird vorzugsweise
in Form der freien Säure ausgehend von dem entsprechenden Natrium- oder Ammoniumsalz durch Auflösen in V/asser
und Perkolation durch eine Säule eines stark kationi-. sehen Harzes, z.B. des Harzes der Handelsbezeichnung
"Amberlite IH 120" (Hersteller Rohm and Haas Company)
hergestellt. Die bei dieser Behandlung erhaltene wässrige Lösung enthält die Säureform des SuIfqglykopep"cias
und ist durch eine starke Acidität entsprechend einem pH-Wert von weniger als 1 gekennzeichnet.
Die in dieser ".Veise erhaltene SuIfoglykopeptidsäurelösung
wird unmittelbar zur freien Aminosäure gegeben, wenn diese in dieser Form verfügbar ist. Andernfalls
wird eine wässrige Lösung der gesondert hergestellten Aminosäure zugesetzt, wenn die letztere in Form eines
Derivats, z.3, ,als Salz, verfügbar ist. Die der SuIfoglykopeptidsäurelösung
zugesetzte klenge der Aminosäure liegt vorzugsweise etwas über (um 5 :/o) der stöchiometrisch
erforderlichen LIenge.
Die in dieser V/eise hergestellten wässrigen Lösungen des Produkts haben einen Pp--.7ert, der von der Art der
•verwendeten Aminosäure abhängt. In Falle von neutralen
und sauren Aminosäuren liegt der ρττ-iVert normalerv/eise
unter 3> während er im Falle von basischen Aminosäuren
dicht am Ueutralpunkt liegt. Um aus diesen Lösungen die im Überschuß vorliegende Aminosäure oder möglicherweiseanwesende
anorganische Salze zu entfernen, können die Lösungen vor der Abtrennung des Produkts einer geeigneten
Dialysenbehandlung unterworfen werden.
409817/IUO
BAD ORIGINAL
1N Die Abtrennung und Reinigung des Produkts, das aus dem·
Salz des SuIfoglykopeptids mit der Aminosäure besteht, aus seinen wässrigen Lösungen kann abschließend nach
zwei verschiedenen Methoden erfolgen:
.-A) Durch Ausfällung nach Verdünnung mit selektiven Lösungsmitteln und anschließende Trocknung unter
vermindertem Druck bei etwa 50 C (als "selektive Lösungsmittel" sind mit,Wasser mischbare Lösungsmittel zu verstehen, in denen das zu reinigende Salz
unlöslich ist) oder
B) durch Einengen unter vermindertem Druck und anschließende Gefriertrocknung.
Bevorzugt für die Zwecke der Erfindung werden die SuIf oglykopeptide,
die aus tierischen Organen odrer Geweben nach dem Verfahren, das in der USA-Patentschrift
3 518 243 beschrieben wird, gewonnen werden.
Die Salze der genannten Sulfoglykopeptide mit natürlichen oder synthetischen Aminosäuren üben eine starke
entzündungshemmende pharmakologische Wirkung aus und
sind besonders wertvoll als Arzneimittel'für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwuren. Bei Tierversuchen
zeigten sie die folgenden pharmakologischen
"Eigenschaften:
A)■Verminderung der auf die Ligatur des Pylorüs und auf
Hydrocortison und Histamin zurückzuführenden Ulcer bei einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg endoperitoneal
und 50 bis 100 mg/kg oral.
B) Hemmung der peptischen Aktivität des Magensaftes
sowohl in vivo (50 mg/kg oral) als auch in vitro
(100/ig/ml). '■'_.' .
C) Steigerung der Vernarbungsgeschwindigkeit von
409817/1140
chronischen experimentellen UIcera in einer Dosis
von etwa 100 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung.
D) Hemmung des durch Carragheenin, Serotonin und Kaolin bei Ratten ausgelösten Ödems in einer Dosis von 3
bis 5 mg/kg parenteral.
E) Hemmung der bei Ratten mit Histamin, Gastrin und Carbinoyl-ß-methylcholin (Betanechol) augelösten Hypersekretion
in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös.
Toxizitätserscheinungen wurden weder bei Ratten noch
bei Mäusen nach einer einmaligen Gabe von 3000 mg/kg oral festgestellt.
Die Salze gemäß der Erfindung und das Verfahren zu
ihrer Herstellung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
In 200 ml destilliertem iiasser werden. 20 g des Natriumsalzes
des SuIfoglykopeptids gelöst. Die Lösung läßt
man durch eine Säule eines Kationenaustauscherharzes "Amberlite IR 120 (H+)" perkolieren, die in einer
Kolonne von 25 mm Durchmesser enthalten ist. Das Harz wird anschließend mit v/eiteren 150 ml destilliertem
Wasser gewaschen, das der bereits perkolierten Flüssigkeit zugesetzt wird. Die hierbei erhaltene Lösung wird
zu einer Histidinlösung gegeben, die durch Behandlung einer Lösung von 18 g Histidinhydrochlorid in 100 ml M&se
mit 3,7 g Natriumhydrat hergestellt worden ist.
Nach der Reaktion wird das Gemisch mit 1500 ml Äthanol
verdünnt. Die Fällung wird durch. Zentrifugieren isoliert und dreimal mit einer Lösung von Äthanol in Wasser im
09817/1140
Volumenverhältnis von 3:1 gewaschen. Das erhaltene
Pulver wird anschließend unter vermindertem Druck bei 5Q°C getrocknet. Hierbei werden 22 g Produkt erhalten,
dessen Analyse die folgenden Werte (in Gew.-#) ergibt:
| Histidin | 35 · % |
| SuIfoglykopeptid | 65 % |
| Stickstoff | 11,65 % |
| Schwef e1^ SuIf onstuf e (Sulfonic, sulfur) |
10,16 Yo |
| Natrium | 1,45 % |
| Hexosen | 9,9 % |
| Hexosamine | 12,8 % |
| Acetylgruppen | 3,4 % |
| Sialinsäure (N-Acetyl-neuraminsäure) |
Λ OC 0/ I , CO /O |
| Proteine | 6,3 % |
| Feuchtigkeit | 4,5 % |
| Beispiel 2 | |
| Lysinsalz des SuIfog^kopeptids |
Das Lysinsalz des SuIfoglykopeptids wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 16 g Lysinmonohydrochlorid
und 20 g SuIfoglykopeptid in Form des Natriumsalzes
hergestellt. Erhalten werden 21,7 S Produkt, dessen Analyse-die folgenden Ergebnisse (in Gew.-%) hat
Lysin 34 Y°
SuIfoglykopeptid 66 %
Schwefel, Sulfonstufe 10,24 %
Natrium ' 2,01 %
Stickstoff 8,78 Yo
.30 ' Hexosen .10,2 %
Hexosamine . 13,5 %
Acetylgruppen 3,6 %
Sialinsäure 1,92 Yo
409817/1140 :
Proteine 6,4- %
Feuchtigkeit 4,7 %
Beispiel 3 Glutaminsalz des SuIfoglykopeptids
In 250 ml desti Liiertem Wasser werden 25 S des Eatriumsalzes
von SuIfoglykopeptid gelöst. Die Lösung läßt man durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite
IR 120 (H+)", das in einer Säule von 25 mm Durchmesser
enthalten ist, perkolieren. Das Harz wird anschließend mit weiteren I50 ml destilliertem 7/asser gewaschen, das
der bereits perkolierten Flüssigkeit zugesetzt wird. Zu den vereinigten Lösungen werden unter Rühren 15»5 g
1-Glutamin gegeben. Die erhaltene Lösung hat einen ρττ-Wert
von 2,5. Die Lösung wird dann während eriner Facht
bei einer Temperatur von 4-0G gegen destilliertes 7/asser
durch eine 0,03 mm dicke Membran aus regenerierter Cellulose dialysiert. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck bei 4-00C auf ein Gesamtvolumen von 200 ml eingeengt
und dann gefriergetrocknet. Erhalten werden 35 S
Produkt, dessen Analyse die folgenden. Ergebnisse hat:
Glutamin 4-2 %
Sulfoglykopeptid 58 %
Stickstoff 10,04- %
Schwefel, Sulfonstufe 9,05 ;ό
. Natrium 0,5 %
Hexosen 8,9 %
Hexosainine 10,8 %
Acetylgruppen 2,9 %
Sialinsäure 2,9 %
Proteine 5,4- .%
Feuchtigkeit 4,4- %
409817/1140
Beispiel 4
Methioninsalz des SuIfORlykopeptids
In 250 ml destilliertem Wasser werden 25 S des Natrium-Salzes
des Sulfoglykopeptids gelöst. Die Lösung läßt man durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite
IR 120 (H+)", das in einer Kolonne von 25 mm
Durchmesser enthalten ist, perkolieren. Das Harz wird anschließend mit weiteren I50 ml destilliertem Wasser
gewaschen, das der bereits perkolierten Flüssigkeit zugesetzt wird. Den vereinigten Lösungen werden 15 g
dl-Methionin unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wird
12 Stunden bei 40C gegen destilliertes '.Yasser durch .eine
0,03 mm dicke Membran aus regenerierter Cellulose dialysiert.
Sie wird dann unter vermindertem Druck bei 40 G auf ein Gesamtvolumen von 200 ml eingemengt und dann
gefriergetrocknet. Erhalten werden 35,4 g Produkt,
dessen Analyse die folgenden Ergebnisse (in Gew.-?6) hat:
| Methionin | 43,4 % |
| Sulfoglykopeptid | 56,5 % |
| Stickstoff | 6 % |
| Schwefel, Sulfonstufe | 9,95 % |
| Natrium | 0,5 ■* |
| Hexosen | 8,7 % |
| Hexosamine | 10,5 % |
| Acetylgruppen | 2,8 % |
| Sialinsäure | 1,5 % |
| Proteine | 5,3 % |
| Feuchtigkeit | 4,6 % |
| Beispiel 5 | |
| Asparaginsalz des Sulfoglykopeptids |
Das Asparaginsalz des Sulfoglykopeptids wurde auf die'
in den Beispielen 3 und 4 beschriebene V/eise hergestellt.. Die Analyse des Endprodukts.hatte die folgenden
4098 17/1 UO
| Ergebnisse: | 35 | % |
| Asparagin | 65 | % |
| Sulfoglykopeptid | 9,6 | % |
| Stickstoff | 10,1 | % |
| Schwefel, Sulfonstufe | 0,4 | % |
| Natrium | 9,4 | % |
| Hexosen | 13,00 | |
| Hexosamine | 3,4 | % |
| Ac etylgrupp en | 1,8 | % |
| Sialinsäure· | 6,2 | % |
| Proteine | 4,5 | % |
| Feuchtigkeit | ||
Auf die in den Beispielen 3 und 4· beschriebene ",","eise
wurden v/eitere Salze des SuIfoglykopoptids mit verschiedenen
Aminosäuren hergestellt. Die Analysen v/erte der
Salze sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Beispiel 6 7 £3 9 10 11
| Aminosäure | Arginin | 0,5 | 1,5 | Cystein | Prolin | Serin | Threonin | I-rypf; Ο |
| 8,7 | 5,3 | ρη an | ||||||
| Analyse | 10,0 | |||||||
| (Gew.-%) | Acetylgruppen 2,8 | |||||||
| Aminosäure | 44,0 | Sialinsäure | 36,0 | 37,0 | 32,5 | 36,0 | 56,0 | |
| N | 16,5 | Proteine | 6,15 | 6,5 | 6,6 | 6,2 | 9,1 | |
| S,Sulfonstufe 9,0 | 10,0 | 9,8 | 10,62 | 10,04 | 6,8 | |||
| Na | 0,7 | 0,5 | 0,4 | 0,5 | 0,5 | |||
| Hexosen | 9,0 | 9,6 | 10,5 | 9,0 | 8,6 | |||
| Hexosamine | 12,7 | 13,2 | 13,5 | 12,5 | 8,6 | |||
| 3,3 | 3,5 | 3,6 | 3,4 | 2,1 | ||||
| 1,7 | 1,77 | 1,9 | 1,55 | 1,25 | ||||
| 6,0 | 5,9 | 6,4 | 6,0 | 4,2 |
/»09817/1 1 40
Claims (16)
1. Salze von Polyschwef elsäureestern von. Glykopeptiden,
bestehend aus dem Produkt der Reaktion eines Sulfoglykopeptids
mit einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure.
2. Salze nach Anspruch 1, enthaltend eine α-Aminosäure als natürliche■oder synthetische Aminosäure.
3. Salze nach Anspruch 2, enthaltend Glutamin als α-Aminosäure.
4-. Salze nach Anspruch 2, enthaltend Methionin als α-Aminosäure.
5· Salze nach Anspruch 2, enthaltend Histidin als a-Aninosäure.
6* Salze nach Anspruch 2, enthaltend Lysin als α-Aminosäure. -
7· Salze nach Anspruch 2, enthaltend Asparagin als α-Aminosäure.
8. Salze nach' Anspruch 2, enthaltend Arginin als a-Amino-.säure.
9. Salze nach Anspruch 2, enthaltend Cystein als α-Aminosäure.
"
10. Salze nach Anspruch 2, enthaltend Prolin als α-Aminosäure.
11. Salze nach Anspruch 2, enthaltend Serin als α-Aminosäure.
12. Salze nach Anspruch 2, enthaltend Threonin als α-Aminosäure.
4098 17/1140
13* Salze nacli Anspruch 2, enthaltend Tryptophan als
α-Aminosäure.
14. Verfahren zur Herstellung von Sulfoglykopeptidsalzen,
dadurch gekennzeichnet,'daß man ein Sulfoglykopeptid
unmittelbar in seiner Säureform mit einer oder mehreren natürlichen oder synthetischen freien Aminosäuren
umsetzt.
15· Verfahren nach Anspruch 1.4, dadurch gekennzeichnet, daß
. α-Aminosäuren als natürliche oder synthetische Aminosäuren verwendet werden.
16. Verfahren nach Anspruch 14· und 15» dadurch gekennzeichnet,
daß das gebildete Produkt durch Ausfällung unter Verwendung selektiver Lösungsmittel und anschließende
Trocknung unter vermindertem Druck isoliert wird.
17· Verfahren nach Anspruch 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet,
daß das Frodukt durch Einengen unter vermindertem Druck und anschließende G-efriertrocknung isoliert v.'ird.
409817/1140
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