DE2346305A1 - Neue carbamate und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Description

ηκ L χ t; nge se χ ^scnai't . ,

Unser Zeichen: O.Z.30 099 P/Wn 6700 Ludwigshafen, 12.9-1973

Neue Carbamate und Ihre Verwendung als Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue von substituierten v-- Hydroxy lac tonen abgeleitete Carbamate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel,

Die neuen Verbindungen lassen sich durch die folgende allge meine Formel I charakterisieren

In der Formel I bedeutet die gestrichelte Linie eine Doppelbindung, die gegebenenfalls hydriert sein kann, X bedeutet eine Kohlenstoffbrücke mit insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls Bestandteil eines cycloaliphatischen Ringes sein kann, R¹ bis R' bedeuten Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8

4 Kohlenstoffatomen, und darüber hinaus kann der Alkylrest R

if. ungesättigt oder substituiert sein oder R einen cycloaliphatischen, bicycloaliphatischen oder polycyeloaiiphatischen Rest mit 4 bis 8 Ringkohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeuten.

Für die genannten Reste können im einzelner, folgende Bedeutungen beispielsweise genannt werden?

Geradkettige oder verzweigte/ gesättigt! KohlenstoffbrÜcker.

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für X sind z.B. Methylen, Athylen-1,2, Propylen-1,3 und Propylen-1,2, Butylen-1,4, l^-Dimethyläthylen-l^, 1,1,3-Trimethyläthylen-1,2, 1,1-Dimethylmethylen.

Geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Kohlenstoffbrücken für X sind z.B. Äthyliden-1,2, Äthyliden-1,1, 2,2-Dimethyläthyliden-1,1, 2-A"thyl-2-methyläthyliden-l, 1, 2,2-Diäthyläthyliden-1,1.

Kohlenstoffbrücken für X, die Bestandteil eines gegebenenfalls ungesättigten cycloaliphatisehen Ringes mit 3 bis 6 Gliedern sind, sind z.B. Cyclopropylen-1,2-, Cyclobutylen-1,2- oder Cyclobuten-(3)-ylen-l,2-reste.

Bevorzugt davon sind Verbindungen, in denen für X _n steht, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und wovon Äthylen und Methylen besonders zu nennen sind.

Reste für R bis R, die gleich oder verschieden sein können und neben Wasserstoff Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amylreste, Hexyl, Heptyl, 2-Äthylhexyl, Octyl.

In den bevorzugten Verbindungen bedeuten R bis R neben Wasserstoff Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

4 13

FUr den Rest R kommen die für R bis R^ bereits genannten und hervorgehobenen Bedeutungen in Betracht. Darüber hinaus können die Alkylreste für R ungesättigt sein. Als Reste mit Doppeloder Dreifachbindungen sind beispielsweise zu nennen: Vinyl, Allyl, Methallyl, But-l-en-3-yl, But-2-en-3-yl, Propargyl, But-l-in-3-yl, Pent-l-in-3-yl, Pent-2-in-3-yl# 4-Methylpent-lin-4-yl, 3-Äthylpent-l-ln-3-yl.

4
Die Alkylreste für R können substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatomen wie Chlor,. Brom oder Jod, durch Alkoxy- reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder Isopropoxy, durch Thioalkylreste rait I bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio,

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-3-

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Isopropylthio, Butylthio, durch Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten, die gegebenenfalls substituiert sein können, oder durch cyclische Aminogruppen mit 5 bis 7 Gliedern im Ring, wie Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino, MethyIathyIamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, oder durch aromatische Reste, insbesondere durch die Phenylgruppe.

Cycloaliphatische, bicyclo- oder polycycloaliphatische Reste

4
für R sind beispielsweise Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Z-Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctyl-, Bicyclo-(2.2.2)-octyl-, Norbornylreste oder Reste, die das Norbornen- oder Camphergerüst enthalten.

4
Als aromatische Reste für R sind beispielsweise zu nennen; Phenyl und durch einen oder mehrere Reste substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten insbesondere Hcilogenateme, wie Chlor, Brom, Jod, Alky!gruppen, bevorzugt Methyl und Kthyl, oder tert. Aminogruppen, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, in Betracht zu ziehen sind,

Als substituierte Phenylreste sind beispielsweise o«, -■:,-, p-Chlorphenyl, 3*^-Dichlorphenyl, ο-, -m-, p-Toiuyl,^-Av-hylphenyl, oder 4-Dimethylamiiiophenyl zu nennen.

k In den bevorzugten Verbindungen bedeutet R neben wasserstoff einen geradkettigen oder verzweigter-, gesättigten ζά:·ν ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen». :I^r durch Chlor, Alkoxy-, Amino- cd ir Ph^₁ r/ !,gruppen substituier H sein kann. Davon sind zu nennen: Methy3, Äthyl, Propyl, J:cpropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert--Butyl, Vinyl, Aliylj i-Chloräthyl, Methoxymetiiyi, Mot;hcxyM.thyl, Z^Y-.thc-X^-.'.t^yl,

ß-Me thyl th!': ätir/ ■ .?--MüetiiyluCiir:^, ,[.«^ik'thyl- ;/'. < A''■■■'■ J-Fhor,v-lSl-ij*;! _s

- 4 - CZ. 30 CW9

4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.0 ' ]undecan-3-on 4-Oxa-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.0 ' ]undec-8-en-

3-on

P ft

4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.0 * Jundec-8-en-3-on 4-Oxa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0*"' ]dec-8-en-3-on 4-0xa-5-(carbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' Jdecan-3-on

2 6i 4-Oxa-5-(N-n-propylcarbamoyloxy)-tr1cyclo[5.2.1.0 * Jdecan-3-on 4-0xa-5-(N-ß-chloräthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * J denan-

3-on

4-Oxa-5-(N-i3-(N',N'-dimethylaminoäthy 1)-carbamoyloxy)-tricycle -

[5.2.1.0²*⁶]dec-8-en-3-on

4-Oxa-5-äthyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * ]-

dec-8-en-3-on

4-0xa-5-methyl-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[^cj>.2„ 1 .0'"' J-

dec-8-en-3-on

4-0xa-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tetracyclo[5.3.2.0 ' .-

0 '¹⁰Jdodec-ll-en-3-on

4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tetracycloL5.4.2.0²'⁶.0⁸'¹¹]-

trideca-9j12-dien-3-on.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung von substituierten f-Hydroxylactonen der allgemeinen Formel II

II

a) mit Isocyanaten der allgemeinen Formel III

R¹⁺-N=C=O III

oder

b) mit Carbamoylchloriden der allgemeinen Formel IV

4 ^H
R-N-C-Cl IV

Il

1 4
wobei R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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- 5 - U.Z. 30 099

Wenn von einer ungesättigten Verbindung der Formel II ausgegangen wird, kann anschließend die Doppelbindung nach an sich üblichen Methoden hydriert werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung von 1,3-Dienen der Formel V

,1

mit Dienophilen der allgemeinen Formel VI

VI

3 4
wobei R bis R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung des erhaltenen Diels-Alder-Produkts gegebenenfalls anschließend hydriert wird.

Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit den Isocyanaten der Formel III nimmt man zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel vor, z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, η-Hexan, Chloroform oder Methylisobutylketon,bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen. Gegebenenfalls ist die Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Dibutylzinndiacetat, Zinnoctanoat oder Triäthylendiamin, vorteilhaft. Die Umsetzung kann auch in Suspension oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln direkt durchgeführt werden.

Die Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit Carbamoylchloriden der Formel IV nimmt man entsprechend zweckmäßig in einem Lösungsmittel vor. Die Zugabe eines säurebindenden Mittels, einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, Triäthylamin, oder von Alkalicarbonat bzw. -hydroxid, wie Kaliumhydroxid oder einer wäßrigen Suspension von Calciumoxid, ist

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-0-

- 6 - O.ZOO 099

zweckmäßig. Diese Umsetzungen können auch in zweiphasigen oder heterogenen Systemen durchgeführt werden.

Die Diels-Alder-Reaktionen von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI werden in üblicher Weise zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Es kann aber auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Äther, Essigsäureäthylester oder Aceton.

Die Hydrierung der Doppelbindung in dem Ringsystem der Formel I läßt sich ohne Schwierigkeiten nach an sich üblichen Methoden durchführen.

Eine zweckmäßige Verfahrensweise ist es, das entsprechende ungesättigte Carbamat in einem unter Hydrierbedingungen inerten Solvens aufzulösen oder zu suspendieren und in Gegenwart eines Katalysators zu hydrieren. Als Lösungsmittel können beispielsweise Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Cyclohexan verwendet werden, als Katalysatoren Pd/CaCO,, Pd/Kohle, Pt/Kohle, Platindioxid, Kobalt oder Nickel, gegebenenfalls auf Trägern, wie SiOp. Je nach der Aktivität der Katalysatoren kann die Hydrierung bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen,bei Normaldruck oder im Autoklaven unter höherem Druck durchgeführt werden. Nach Aufnahme der erforderlichen Menge an Wasserstoff wird der Katalysator entfernt und das Hydrierungsprodukt in üblicher Weise durch Kristallisation gereinigt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V und VI sind zum großen Teil bekannte Verbindungen und können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VI, N-substituierte Carbamoyl-2,5-dihydrofuran-5-one, können in an sich bekannter Weise aus 2-Hydroxy-2,5-dihydrofuran-5-onen und den entsprechenden Isocyanaten hergestellt werden, wie es beispielsweise in Liebigs

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- 7 - Oi )0 099

Ann. Chem. 697, kz - 6l (1966) beschrieben wird.

Dabei ist es nicht erforderlich und bei schlecht kristallisierenden Reaktionsprodukten auch nicht zweckmäßig, das so synthetisierte N-substituierte Carbairoyloxy-2,5-dihydrofuran-5-on zu isolieren und anschließend mit dem gewünschten Dien umzusetzen, sondern man kann das erhaltene Reaktionsgemisch direkt in die folgende Diels-Alder-Reaktion einsetzen. Grundsätzlich läßt sich die Reaktion auch so durchführen, daß das entsprechende 2-Hydroxy-2,5-dihydrofuran-5-on mit der Dienkomponente und' dem Isocyanat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, direkt in einer Eintopfreaktion zum Endprodukt der Formel I umgesetzt wird.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden durch eine Diels-Alder-Reaktion von einer Verbindung der Formel V mit einem entsprechend substituierten 2-Hydroxy-2,5-dihydrofuran-5-on der Formel VTI als Dienophil.

VII

In der Formel VII kann R? die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Eine zweckmäßige Verfahrensweise ist es, eine Lösung des Dienophils VII vorzulegen und das gegebenenfalls gelöste Dien V etwa in dem Maß zuzugeben, wie es während der Reaktion verbraucht wird. In manchen Fällen ist es empfehlenswert, das Dien und das Dienophil ineinander zu lösen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsvermittlers, und die Reaktanten beispielsweise im Autoklaven zur Reaktion zu bringen. Hierbei kann es zweckmäßig sein, die Diene durch Stabilisatoren gegen Polymerisation zu schützen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis HO⁰C, insbesondere bei 30 bis 100°C durchgeführt. Vorteilhaft verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, wie aromatische

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- 8 - CZ. 7>0 099

Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol, aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, η-Hexan, Petroläther, Ligroin, Cyclohexan, Äther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Alkohole und Ester.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel II und ihre Herstellung Gegenstand der deutschen Patentanmeldung sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken dämpfend oder erregend auf bestimmte Funktionen des Zentralnervensystems. Es kann bei der pharmakologischen Untersuchung am Versuchstier eine ausgeprägte antinociceptive Wirkung, beispielsweise im Hot-Plate-Test, Brennstrahl-Test, Writhing-Test oder Randall-Selitto-Test, gezeigt werden, wobei die wirksamen Dosen meist weit unter dem Bereich toxischer Dosen liegen.

Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können am Beispiel des 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-en-3-on gezeigt werden.

Wie aus den folgenden Kurvenbildern hervorgeht, zeigt diese Verbindung am Versuchstier eine ausgeprägte antinociceptive Wirkung, an der Maus im Hot-Plate-Test, Brennstrahl-Test und Writhing-Test und an der Ratte im Randall-Selitto-Test.

1. Hot-Plate-Test (Abb.l):

Die heiße Platte wird auf 57°C gehalten und als Reaktion wird das Abheben und gleichzeitige Schütteln der hinteren Extremität gewertet. Die Zeit vom Aufsetzen auf die Platte bis zu dieser Reaktion wird als Latenz gemessen. Die Beobachtungsdauer wird auf 30 Sekunden begrenzt.

Die Darstellung in Abbildung 1 zeigt die Latenzverlängerung in Prozent nach verschiedenen Dosen (21,5; 31*6; 46,4; 68,1; 82,5 und 100,0 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. Auf der Ordinate ist die prozentuale Latenzverlängerung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [min] aufgetragen.

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2. Brennstrahl-Test (Abb. 2):

Im Brennstrahl-Test dient als Hitzequelle eine Glühbirne (6 V, 5 W) in einem Hohlreflektor. Die Tiere werden einzeln in einen Meßkäfig gebracht, der einen festen Abstand zur Hitzequelle hat, wobei der durch einen Schlitz herausgeführte Schwanz bestrahlt wird. Gemessen wird der Zeitpunkt des eindeutigen Wegzuckens des Schwanzes.

Die Darstellung zeigt die Latenzverlangerung in Prozent nach verschiedenen Dosen (21,5; 31*6;, 46,4;, 56,2;, 68,1; 82,5 und 100 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit Γ min J nach der Applikation. In der Figur 2 ist auf der Ordinate die prozentuale Latenzverlangerung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [minj aufgetragen.

3. Writhing-Test (Abb. 3):

Zur Schmerzauslösung dient p-Benzochinon in einer 0,02 %-igen wäßrigen Lösung in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht i.p. Als meßbarer Parameter dient die Latenz (Zeit bis zur ersten Reaktion) und die Summe der Streckreaktionen innerhalb von 15 Minuten nach der Benzochinongabe.

Dargestellt in Abbildung 3 ist die Summe der Reaktionen innerhalb von 15 Minuten nach verschiedenen Dosen (100,0; 82,5; 68,1; 46,4; 31,6; 26,1 und 21,5 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. In der Figur 3 ist auf der Ordinate die Summe der Reaktionen, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [.min] aufge-tragen.

4. Randall-Selitto-Test (Abb. 4):

Als Testgerät dient das Analgesiemeter von Ugo Basile _< (Mailand). Zur Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit erhält die Ratte 0,05 ml einer 1 #igen wäßrigen Carrageeninlösung plantar s.c. in die linke Hinterpfote. 150 Minuten nach dieser Injektion wird die Leermessung durchgeführt. Nach der Leerkontrolle wird die-Prüfsubstanz appliziert und'30, 60 und 120 Minuten danach gemessen.

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Die Darstellung in Abbildung 4 zeigt die prozentuale Zunahme der ertragenen Pfotenbelastung nach verschiedenen Dosen (31,6; 46,4; 58,2; 68,1 und 100,0 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit [min] nach der Applikation. In der Figur 4 ist auf der Ordinate die prozentuale Zunahme der Pfotenbelastung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation [min] aufgetragen.

In der Analgesieprüfung wiiktdie untersuchte Substanz bei gleicher Dosis etwa zehnmal schwächer als Morphin, ohne jedoch Atmung und Kreislauf zu beeinträchtigen, so daß sich trotz einer schwächeren Wirkung eine größere therapeutische Breite ergibt. Auch gegenüber Dextropropoxyphen ist bei vergleichbarer Wirkungsstärke die therapeutische Breite größer.

In einer experimentell durchgeführten pharmakologischen Analyse der Wirkung auf gebahnte und ungebahnte Reflexentladungen von ouMotonensonen gleicht der Wirkungsmechanismus des 4-Oxa-5-( N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-en-3-ons etwa dem des Morphins und unterscheidet sich eindeutig vom Dolantin^ (Pethidin) und von schwächeren Analgetika, wie Phenacetin, Aminophenazon und anderen.

Bei Prüfungen der Kreislauf- und Atemwirkung am Kaninchen ergibt sich für die genannte Substanz keine wesentliche Wirkung auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz und keine Änderung des Atemminutenvolumens bis zu einer Dosis von 215 mg/kg Körpergewicht, wogegen nach Morphingaben in Dosen von 3,16 bis 21,5 mg/kg Körpergewicht der Blutdruck und die Pulsfrequenz dosisabhängig stark absinkt und das Atemminutenvolumen in diesem Dosisbereich bis zum Atemstillstand und Tod des Tieres gesenkt wird.

Vergleichbare pharmakologische Wirkungen können auch an anderen erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt werden, von denen beispielsweise hervorgehoben seien:
4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2i1.0²' 3 decan-3-on 4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.0 * Jundec-8-

en-3-on

B098U/1182 __n_

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4-0xa-9-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0²' ]-

dec-8-en-5-on

Diese Verbindungen haben bei etwa gleicher pharmakologischer Wirksamkeit teilweise geringere Nebenwirkungen, so daß Wirkungen und Nebenwirkungen in einem günstigeren Verhältnis zueinander stehen.

Weiterhin seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt: 4-0xa-l-methyl-5-(N-methylearbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' J-

dec-8-en-^-on

4-Oxa-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-en-3-on

λ /Γ

4-0xa-5-(N-propylcarbamoyloxy)-tricycloE5.2.1.0 ' J dec-8-en-^-on 4-Oxa-9-methyl-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.CT* jdec-

8-en-3-on

4-Oxa-l-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoylox^)^tricyclo-

[5.2.1.0²'^foJdec-8-en->on.

Therapeutische Mittel mit den erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen können mit geeigneten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch —technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei ist eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung eine Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Zu solchen Darreichungsformen gehören beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, die vom Fachmann in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen verdeutlichen, ohne jedoch den Umfang auf die Einzelbeispiele zu beschränken. Die Verbindungen sind durch Analysen und spektrale Daten in ihrer Struktur gesichert.

Beispiel 1

4-Oxa-5-(N-Methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.O²' 3dec-8-en->on. Eine Lösung von 33,2 g 4-0xa-5-hydroxytricyclo[5.2.1.0 ' jdec-8-en-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 11,4 g Methylisocyanat 5 Stunden auf 70⁰C erhitzt und anschließend auf 0⁰C abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und

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aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 22,6 g vom Schmelzpunkt l60 bis

Elementaranalyse (C-.Η.-,ΝΟη):

berechnet C 58,8 H 5*8 gefunden C 58,9 H 5,9

N 6,3 N 6,2

0 28,7
0 28,3

Beispiele 2 bis

Analog zum Beispiel 1 werden aus 4-Oxa-5-hydro"xytricyclo-[5.2.I.O ' Jdec-8-en-3-on und den entsprechenden Isocyanaten die Carbamate hergestellt, die aus Essigester bzw. Essigester/ Hexan umkristallisiert werden. Die folgende Tabelle enthält 4-0xa-5-(carbamoyl)-tricyclo[5.2.1.0 * Jdec-8-en-3-one, in

denen am Stickstoff der Rest R variiert ist:

Beispiel Schmelzpunkt

5 6

7 8

10

11 12

C₀H

₂H₅

CH₂-CH=CH₂

CH₂-OCH₃

(CH_o)_o-0C_ot

108 - HO⁰C 118 - 120⁰C 101 - 102⁰C 97 - 98°C

101 - 103°C 89 - 91°C

108 - 109°C

175 - 176^OC

176 - 177°C

175 - 176^OC I89 - 190⁰C

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-13-

- 13 - O.Z. 30 099

Beispiele 13 bis 24

Analog zum Beispiel 1 werden die folgenden Carbamate hergestellt:

4-Oxa-5-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' 3-dec-8-en-3-on Schmp. 99 bis 101⁰C

4-0xa-5-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5.2.1.0^2>6ldec-8-en-3-on Schmp. 96 bis 100⁰C

4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.O* ]undec-8-en-3-on Schmp. 145 bis l47°C

4-Oxa-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.0 ' ] undec-8-en-3-on Schmp. 121 bis 122⁰C

4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tetracyclo[5.3.2.0²'⁶.0⁸'¹⁰]-dodec-ll-en-3-on Schmp. 172 bis 175°C

4-Oxa-10-isopropyliden-5-(N-methylcarbamoyloxy)~tricyclo-[5.2.1.0²'⁶]dec-8-en-3-on Schmp. 96 bis 97°C

4-0xa-7-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]-dec-8-en-3-on Schmp. 169 bis 170⁰C

4-Oxa-9-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * J-dec-8-en-3-on Schmp. 138 bis l40°C

4-0xa-9-methyi-5-(N-äthylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * ]-dec-8-en-3-on Schmp. 111 bis ll4°C

4-Oxa-9-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclof5.2.1.0^2>6ldec-8-en-3-on Schmp. 99 bis 103⁰C

4-0xa-l-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' J-dec-8-en-3-on Schmp. 120 bis 122⁰C

4-0xa-l-methyl-5-(N-methoxymethylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5.2.1.0^2>6ldec-8-en-3-on Schmp. 125 bis 127°C«

Beispiel 25

4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * ]dec-8-en-3-<n. Eine Lösung von 33,2 g 4-0xa-5-hydroxytricyclo[5.2.1.0 * 3-dec-8-en-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 12,5 g Methylisocyanat und 170 mg Zinn(II)octanoat ver-

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setzt. Nach eineinhalb Stunden ist die leicht exotherme Umsetzung beendet. Das breiige Reaktionsprodukt wird mit 30 ml Äther verdünnt und auf 2⁰C abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt. Ausbeute: 38,5 g vom Schmelzpunkt 163 bis 165⁰C

Analog werden die folgenden Carbamate synthetisiert:

26. 4-0xa-5-(N-n-propylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' Jdec-8-en-3-on · Schmp. 8l bis 83⁰C

27. 4-Oxa-5-(N-sec.-butylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.O²* ]-dec-8-en-3-on Schmp. 105 bis 108°C

28. 4-0xa-5-(N-cyclopentylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,1,0 ' J dec-8-en-3-on . Schmp. 132 bis 133⁰C

29. 4-0xa-5-(N-cyclohexylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * ]-dec-8-en-3-on Schmp. 164 bis 167⁰C

30. 4-Oxa-5-(N-(1^f-methylthioprop-2'-yl)-carbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-8-en-3-on Schmp. 108 bis HO⁰C

31. 4-Oxa-5-(N-(pent-l'-in-3^f-yl)-carbamoyloxy)-tricyclo-[5.2.1.0²'^]dec-8-en-3-on Schmp. l42 bis

32. 4-0xa-5-(N-(3'-chlormethylprop-3'-yl)-carbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0²'^]dec-8-en-3-on Schmp. 99 bis 101°C

33. 4-0xa-5-(N-ß-methylthioäthylcarbamoyl)-tricyclo-[5.2.1.0²'⁶]dec-8-en-3-on Schmp. 122 bis 124°C

34. 4-Oxa-5-(N-ß-äthylthioäthylcarbamoyloxy)-tricyclo-[5.2.1..0²'⁶]dec-8-en-3-on Schmp. 105 bis 107°C

35· 4-0xa-5-(N-ß-chloräthylcarbamoyloxy)-tricycloC5.2.1.0²' I dec-8-en-3-on Schmp. 106 bis 108°C

Beispiel 36

4-0xa-5-(N-Methylcarbamoyloxy)-tricycloC5.2.1.O²* ]decan-3-on* 33_f5 β 4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclor5.2.1.0²' ]dec 8-en-3-on werden in 170 ml Tetrahydrofuran an einem Ni/SiOp-

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j··. · ■ -15-

- 15 - O.ζ. 30 099

23Α6305

Kontakt (25 % Nickel) bei 60⁰C und 170 atü Wasserstoff hydriert. Nach dem Abtrennen des Kontakts wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 18,1 g vom Schmelzpunkt 144 bis l46°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse (C₁₁H₁₁-NO^)

berechnet C 58,7
gefunden C 59,2

H 6,	7-	77	N	6,	2	0	28,	4
H 6,	9	N	6,		0	28,	1
Beispiel

Gemäß Beispiel jj6 werden 12 g 4-0xa-5-(N-benzylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0²' ]dec-8-en-3-on hydriert, wobei 11,8 g 4-0xa-5-(N-benzylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * ]decan-3-on vom Schmelzpunkt 12? bis 126⁰C erhalten werden.

Beispiel 38

Gemäß Beispiel 36 werden 14,5 g 4-Oxa-5-(N-phenylcarbamoyT)-tricyclo[5.2.1.0²' ]dec-8-en-3-on in 80 ml Tetrahydrofuran bei 6O°C/17O atü hydriert, wobei 12,2 g 4-Oxa-5-(N-phenylcarbamoyT7-tricyclo[5.2.1.0* Jdecan-3-on .vom Schmelzpunkt l67 bis l68°C erhalten werden.

Beispiel 39

Zu l45 g Methylisocyanat werden bei einer Temperatur von 30 bis 38°C innerhalb von I5 Minuten 83 g 4-0xa-5-hydroxytricyclo[5.2.1.0 * ]dec-8-en-3-on gegeben, wobei unter exothermer Reaktion das zugefügte f-Hydroxylacton in Lösung geht. Nach Ende der Umsetzung scheiden sich Kristalle ab, die abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert werden. Die Ausbeute beträgt 52,2 g 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-en-3-on vom Schmelzpunkt I59 bis l6l°C. ·

Beispiel 40

Eine Lösung von 40,6 g 2-(N-Phenylcarbamoyloxy)-2,5-dihydrofuran-5-on in I50 ml Essigester wird bei einer Temperatur von

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-16-

- 16 - O.ζ. 30 099

40°C mit einer Mischung aus 16,7 g Cyclopentadien und 5 ml Essigester versetzt und zweieinhalb Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein kristalliner Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 172 bis 175°C schmilzt: J>6 g 4-0xa-5-(N-phenylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-en-3-on.

Beispiel 4l

Eine Lösung von 5,2 g 2-(N-Methylcarbamoyloxy)-2,5-dihydrofuran-5-on in 14 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit einer Mischung von 4,4 g Cyclopentadien und 4 ml Tetrahydrofuran versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C werden die angefallenen Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 6,1 g vom Schmelzpunkt I63 bis l64°C (4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-en- >on).

5098U/1182 ₁₇

"1 I"

Claims (13)

- 17 - CZ, 30 099 Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel I

in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung, die gegebenenfalls hydriert sein kann, X eine Kohlenstoffbrücke mit insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls Bestandteil eines cycloaliphatischen Ringes mit 3 bis

l 4
6 Gliedern sein kann, R bis R Wasserstoff oder- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen-

Ji

stoffatomen und darüber hinaus der Alkylrest R ungesättigt oder substituiert sein kann oder R einen cycloaliphatischen, bicycloaliphatischen oder polycycloaliphatischen Rest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeuten.

2. Verbindungen der Formel I, in denen X -(⁰¹^n" bedeutet, wobei η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht.

1 "5

3. Verbindungen der Formel I, in denen R bis R^ Wasserstoff

oder Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

4. Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff, einen

geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der, durch Chlor, Alkoxy-, Thioalkyl-, Dialkylamino- oder Phenyl gruppen substituiert sein kann, bedeutet.

5. 4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 * ]dec-8-en-3-on.

S098U/1182

-18-

- 18 - o.z. 30 099'

6. 4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0 ' jdecan-3-on.

7. 4-Oxa-5-(N-Methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.O²' ]undec-8-en-3-on.

8. 4-0xa-9-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0²'^ dec-S-en-3-on.

9. Therapeutisches Mittel, enthaltend eine oder mehrere der in Anspruch 1 genannten Verbindungen als Wirkstoff.

10. Therapeutisches Mittel, enthaltend 4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0^2f ]dec-8-en-3-on als Wirkstoff.

11. Therapeutisches Mittel, enthaltend 4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy) -tricyclo [5. 2.1. O²' ]decan-3-on als Wirkstoff.

12. Therapeutisches Mittel, enthaltend 4-0xa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.2.0 ' ]undec-8-en-3-on als Wirkstoff.

13. Therapeutisches Mittel, enthaltend 4-Oxa-9-methyl-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5.2.1.0']dec-8-en-3-on als Wirkstoff.

BASF Aktiengesellschaft Zeichn.

5098U/1182

JS

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