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DE2341506A1 - Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2341506A1
DE2341506A1 DE19732341506 DE2341506A DE2341506A1 DE 2341506 A1 DE2341506 A1 DE 2341506A1 DE 19732341506 DE19732341506 DE 19732341506 DE 2341506 A DE2341506 A DE 2341506A DE 2341506 A1 DE2341506 A1 DE 2341506A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
radical
atom
solvent
temperatures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732341506
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19732341506 priority Critical patent/DE2341506A1/de
Priority to AT577574A priority patent/AT330161B/de
Priority to NL7409606A priority patent/NL7409606A/xx
Priority to NO742801A priority patent/NO742801L/no
Priority to ES429017A priority patent/ES429017A1/es
Priority to FI2350/74A priority patent/FI235074A7/fi
Priority to DD180500A priority patent/DD115347A5/xx
Priority to IL45463A priority patent/IL45463A0/xx
Priority to HUTO976A priority patent/HU167684B/hu
Priority to FR7428293A priority patent/FR2240721B1/fr
Priority to JP49093181A priority patent/JPS5049261A/ja
Priority to RO7479782A priority patent/RO72838A/ro
Priority to DK433774A priority patent/DK433774A/da
Priority to PL1974183438A priority patent/PL92388B1/pl
Priority to SE7410435A priority patent/SE7410435L/xx
Priority to PL1974173502A priority patent/PL91487B1/pl
Priority to GB3601474A priority patent/GB1441864A/en
Priority to ZA00745258A priority patent/ZA745258B/xx
Priority to US05/497,716 priority patent/US3969419A/en
Priority to BE147700A priority patent/BE818951A/xx
Priority to AU72431/74A priority patent/AU7243174A/en
Publication of DE2341506A1 publication Critical patent/DE2341506A1/de
Priority to AT383975A priority patent/AT336001B/de
Priority to AT384075A priority patent/AT337167B/de
Priority to AT384175A priority patent/AT336002B/de
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Priority to ES442068A priority patent/ES442068A1/es
Priority to ES442069A priority patent/ES442069A1/es
Priority to SU2199202A priority patent/SU555842A3/ru
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

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Description

Die Erfindung betrifft neue Binhenylderivate der allgemeinen Formel I,
CH - CH2 - CH2 - OR3 (I)
R1
ihre physiologisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls ".. ein basisches Stickstoffatom enthalt, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen 'Formel I besitzen nharmakolom' -.f wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistic·1.
In der obigen formel I bedeuten:
R1 ein Chlor- oder Fluoratom,
R, ein Wasserstoff atom, einen alinhatischen Acylrest mit 1 bis !■■ Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest, den Nicotinoyl- oder Tsn-
nicotinoylrest.
509809/1225 B*D oriGinal
— P —
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden ^erfahren herstellen:
1. ) Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen pormel ΤΓ mittels komplexer Hydride
(ID
CH-CH - C - B
wobei in der Formel II
R. wie oben definiert ist und
B die Hydroxy-, eine' Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy- oder Acvloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
Hierbei erhält man nach Aufarbeitung Verbindungen der al In·- meinen Formel I, in der R-, ein Wasserstoff atom ist.
AI3 komplexe Hydride kommen bevorzugt Lithiumaluminiumhydri :, Lithiumborhydrid oder Alkoxyaluminiumhydride, wie zum Reisn;· Natrium-bis-(2-methoxy-rithoxy )-dihydroaluminat, in ^rage. '■'·* kann aber auch Natriumborhydrid zusammen mit wasserfreiem . ·^'·.--miniumchlorid oder mit Bortrifluorid verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen formel II, in der B ein Halon·-. atom darstellt, können auch mit Natriumborhydrid allein ro·1.·.-ziert werden.
Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel ν;it* · .-ι Beispiel Tetrahydrofuran, Kther, Dimethoxyiithan, niathvlr>nr \ ■· -koldimethyliither, Benzol oder in Oemischen derselben, hei '"..···-.*- raturen zwischen 0 c und dem Siedepunkt des Lösungsmitteln, -· rzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 30 C.
509809/1225 ßAD oRlQiNAL
2.) Durch katalytische Reduktion von Verbindungen der allgemeinen formel III,
Y - CH OR' (III)
in der der Rest CH
R wie oben definiert ist, Y die -C- CH- oder
CH OH
-C= CH- Gruppe bedeutet und R · zusätzlich zu den Bedeutungen des Restes R noch die einer of-Arylalkyl-, of, oC -Di aryl alkyl- oder Triarylmethylgruppe haben kann. Als Katalysatoren dienen hierbei insbesondere Edelmetall-Kat ,i~ lysatoren wie Palladium auf Kohle oder auf Bariumsulfat odor,
OH3
falls Y die Gruppe - C = CH - bedeutet, auch Raney-Metalle wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem· Lösungsmittel, beisniol'■--weise in einem Alkohol, bei Temperaturen zwischen 0° und 1°Λ '■"·, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur und bei einem Wassers to **·*- druck von 1 bis 100 atm, vorzugsweise 3-10 atm.
CH, ι 5
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y die -C = ni-Gruppe darstellt, lassen sich-aber auch.mit nascierendem Wasserstoff reduzieren, beispielsweise durch den bei der Einwirkunr von Magnesium auf Methanol freigesetzten Wasserstoff. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwon-' deten Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.
Bedeutet der Rest R' eine «/-Arylalkyl-, et-, oC -Diary lalkyl- oder Triarylmethylgruppe, so wird diese anschließend durch Hydrogenolyse, zum Beispiel in Gegenwart von Palladium auf Kohle in Eisessig/Methanol entfernt. Der dabei gegebenenfalls
509809/1225
-I1-
entstehende Essigsäureester wird alkalisch verseift.
Es entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen wormel I, in der
Der Rest R, ein Wasserstoffatom ist.
3.) Durch Umsetzung von 3-(4-BiphenyIyI)-Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
CH - CH^ - CH. - Z
in der der Rest
R1 wie oben definiert ist und
Z die Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren verestert sein kann, ein Halogenatom oder die Gruppe -OMe bedeutet, in der Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms darstellt, rat Carbonsäurederivaten .
Die Veresterung erfolgt beispielsweise durch Timsetzung von ^erbindungen der allgemeinen formel IV mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel V,
If
R3-C-OH (V)
in der der Rest R, die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Veresterung geschieht vorteilhafterweise in Regenwart eines orranischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 6O0C, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich vorzu^swei se Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder andere halogenierte alimhatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Xthylenchlorid. Fs ist von Vorteil, wenn das dabei entstehende Wasser mittels azeotroner
509809/122B
BAD ORtSiNAL
Destillation entfernt wird; man kann aber auch wasserabspaltende-'Mittel wie zum Beispiel Kaliumpyrosulfat verwenden. Otinstige Ergebnisse erzielt man auch bei Verwendung saurer Katalysatoren, wie Lzu« Beispiel ToluolsuIfonsSiure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Thionylchlorid. Niedere aliphatisch« Carbonsäuren der allgemeinen Formel γ, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure» !werden bevorzugt im Überschuß ohne weitere Lösungsmittel eingesetzt»
Die Ester der allgemeinen Formel It in der der Rest RL· die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, lassen sich auch durch umsetzung von Ammonium-, Alkali-", Erdalkali-» Blei- oder Silbersalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI, q
R3 1 - C - </"* Me^+) (VI) ;
in der der Rest R · die Bedeutungen des Restes R-, mit Ausnahme' der eines Wasserstoffatoms besitzt und Me ein Alkali- oder Silberatom oder ein halbes Äquivalent einee Erdalkali- oder Bleiatoms oder Me^+' ein Ammoniumion bedeutet, mit, einem Halogen-Ct-biphenylyl)-butÄn der allgemeinen Formel IVa,
CH I 5
CK - CH2 - CH2 - Hai UV·)
in der R1 wie oben definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder 'Jodatom bedeutet, herstellen.
2341508
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Benzol, Toluol» Xylol, Xthylenchlorid oder anderen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, oder in Sthern wie Diethylether oder Dioxan oder in dipolaren aprotisehen Lösungsmitteln wie nfmethylf ormamid, Dimethylsulfoxid, HexamethylphosphorsSuretrianid oder Aceton, bei Temperaturen zwischen 5°C und 15^°C, wobei erforderlichenfalls in einem Rührautoklaven' erhitzt wird, nie carbonsäuren Salze werden bevorzugt in frisch gefällter Form verwendet. In einer besonderen Ausführungsform wird die dem Salz der allgemeinen Formel VI zugrunde liegende Carbonsäure in Anwesenheit von Silberoxid mit dem Jodid der allgemeinen Formel IVa in Xylol, vorteilhafterweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders, frei erhöhten Temperaturen umgesetzt.
Die Ester der allgemeinen Formel I, in der der Pest H- die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wassers to ff at ons besitzt, erhält man auch durch Umsetzung eines Carbinols eier allpemeinen Formel IV mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel VII,
(VII)
B3 1 - C - N I
in der der Rest
R,1 die Bedeutungen des Restes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoff atoms aufweist.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder Temperaturen,bis 1500C. Als inerte Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Xther wie Diäthylather, Dioxan oder tetrahydrofuran oder cyclische aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe. Bei anwesenheit katalytischer Mengen von Alkalisalzen des eingesetzten Carbinols der allgemeinen Formel IV bilden sich die Carbonsäureester der allgemeinen Formel I bereite in guten Ausbeuten bei Zimmertemperatur.
509809/1225
ßAD ORIGINAL
Die Ester der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umesterung aus einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel VIII,
O
R-C-O-R1J (VIII)
in der der Rest
R, wie eingangs definiert ist und R^ einen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel erhalten. Die Umesterung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer geringen Menge eines Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate, vorzugsweise der entsprechenden Alkoholate von Carbinolen der allgemeinen Formel IV oder der Formel R^OH.
Die Umesterung erfolgt beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Toluol, Xylol oder Äthylenchlorid. Das Lösungsmittel wird zusammen mit. dem entstehenden Alkohol der allgemeinen Formel R^OH abdestillierfc.
Die Ester der allgemeinen Formel I erhält man auch bei der Umsetzung
von Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel IX,
0 η
R^i - c Hal (IX) ■
in der der Rest
R,1 die Bedeutungen des Restes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoff atoms aufweist, und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IV
oder
mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz eines Alkohols der allgemeinen Formel IVb,
509809/1225
- CH2 - CH - OMe (lVb)
in der der Rest
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und Me ein Alkalimetallatom
oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms bedeutet.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Benzol, Toluol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische oder cyclische Äther in Betracht. Die Umsetzung verläuft bei Anwesenheit einer tertiären organischen Base bereits bei Temperaturen zwischen 0 und 8O0C, wobei die tertiäre organische Base gleichzeitig auch als Solvens dienen kann. Als tertiäre organische Basen kommen zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin in Frage.
Die Umsetzung mit einem Salz der allgemeinen formel IVb führt man vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Tenmeraturen zwischen 0° und 150°C durch. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, aliphatische geradkettige oder cyclische Äther.
Die Ester der allgemeinen Formel I entstehen aber auch durch Umsetzung von Carbonsäureanhydriden der allgemeinen formel X,
0 0 R-C-O-C-R3 1 (X)
in der der Rest
R, wie eingangs definiert ist und R,1 die Bedeutungen des Restes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms aufweist, mit einen Carbinol der allgemeinen Formel IV. '
509809/1225
_ Q —
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äthylenchlorid, Pyridin. Als Lösungsmittel kann auch ein Überschuß des Carbonsäureanhydrids der allgemeinen "Formel
X verwendet werden, besonders dann, wenn dieses Carbonsäureanhydrid niedermolekular ist. Man kann auch von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel X ausgehen, in der der Rest R- ein Wasserstoffatom
und der Rest R ' einen niedermolekularen Alkyl- oder Arälkylrest bedeutet. Ein solches gemischtes Anhydrid wird mit einem Carbinol der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen 0 und 6O0C in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Diäthylather, umgesetzt.
4.) Durch Umsetzung von metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel'XI,
CH I 3
CH - CH - MgHaI (XI)
in der der Rest
R wie oben definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom bedeutet, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd.
Die Umsetzung erfolgt in für Grignard-Reaktionen geeigneten Lösungsmitteln, zum Beispiel in Äthern wie Diäthylather oder Dioxan bei
Zimmertemperatur oder Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel.
Hierbei entstehen Verbindungen der allgemeinen formel I, in der
R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Pie Verbindungen der allgemeinen formel I, in der der Rest R, ein
basisches Stickstoffatom enthält, lassen sich in an sich bekannter ! Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen | oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, '
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Weinsäure oder fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangssübstanzen verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel III, in der Y die - C - CH0- Gruppe bedeutet und die Reste
OH
R. und R_'wie eingangs erwähnt definiert sind, erhält man beispielsweise dadurch, daß man Ketone der allgemeinen formel XII,
mit Methylmagnesiumhalogeniden umsetzt. Hat R,1 in dem Keton der allgemeinen Formel XII die Bedeutungen von R,, so erhält man nach Aufarbeitung solche Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R,1 Wasserstoff bedeutet.
3 ?H3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y die -C= CHp-Gruppe und R' ein Wasserstpffatom bedeutet, lassen sich durch Wasserabspaltung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III,
OH,'
in der Y den - C -CH_-Rest und R,' ein Wasserstoffatom darstellt, ι 2 3
OH
erhalten. Als wasserabspaltende Mittel kommen insbesondere halogenwasserstoffsaure Salze tertiärer organischer Basen in Betracht. Als tertiäre organische Basen dienen beispielsweise Pyridin, Alkylpyridine, Ν,Ν-Dialkylaniline oder N-Alkylpiperidine. Als Halogenwasserstoffe seien besonders Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff genannt. Besonders bewährt als wasserabspaltendes Mittel hat sich Pyridinhydrochlorid. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. In manchen fällen ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels jedoch vorteilhaft. Die Verbindung der allgemeinen formel
in der Y die - C - CH_-ßruppe und R,1 ein Wasserstoffatom be-OH
509809/1225
deutet, wird mit dem wasserabspaltenden Agens auf Temperaturen zwischen 1ΠΟ und 200°c erhitzt. Als eventuelle Lösungsmittel kommen beispielsweise Toluol, Xylol oder o-Dichlorbenzol in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen formel II lassen sich beispielsweise durch ,Reduktion von Verbindungen der allgemeinen
mel III herstellen, in der Y die -C= CH-Oruppe darstellt, sofern B kein Halogenatom ist. Die Reduktion kann zum Beispiel katalytisch erfolgen, wobei als Katalysator ein Edelmetalloxid, wie Platinoxid verwendet wird. Man führt die Reaktion zweckmftßigerweise in einem Lösungsmittel durch, zum Beispiel inMethanol oder Äthanol, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°c und bei m£ßig erhöhtem Druck, beispielsweise bei 2 bis 10 atm. Aus ^erbindungen der allge-
CH,
meinen Formel III, in der Y die -C= CH-Oruppe und B die Hydroxygruppe bedeutet, lassen sich anschließend, falls erwünscht, solche Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der B ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest bedeutet, nach literaturbekannten Verfahren herstellen. " ■
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten unter die allgemeine formel IV fallenden Carbinole lassen sich durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
CH-CH - C - B
in der die Reste
P und ß wie oben angegeben definiert sind,herstellen, Die Reduktion erfolgt mittels komplexer Hydride, vorzugsweise mittels
509809/1225
Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Alkoxyaluminiumhydriden, wie zum Beispiel Natrium-bis-(2-methoxy?ithoxy)-dihydroaluminat. Es kann aber auch Natriumborhydrid verwendet werden.
Die Au^ Rangs verb indungen der allgemeinen Formeln TVb, vf VI, VIII und IX sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden leicht herstellen. Die symmetrischen Carbonsäureanhydride der allgemeinen formel X sind ebenfalls literaturbekannt bzw. nach Literaturvorschriften leicht zugänglich; die Alkansäure-ameisensäureanhydride der allgemeinen formel X erhalt man auf verschiedenen Wegen, sie sind gut herstellbar zum Bei spiel nach der Methode von R. Schi.if und W. Stevens, Hec. Trav. chim. Pays-Bas 8£, 627 (1966).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen "Formel IVa können beispielsweise durch Umsetzung von Carbinolen der allgemeinen formel IV mittels Phosphorhalogeniden wie Phosphortribromid, gewonnen werden.
Die den Ausgangsverbindungen der allgemeinen formel XI zugrunde liegenden Halogenverbindungen werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, beispielsweise aus den entsprechenden Carbinolen, gewonnen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antinhlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht:
509809/1225
3-(2-Fluor-il-hinhenylyl)-l-butanol ' = A
Isonicotinsäure-/^- (2-f luor-it-binhenylyD-l-butylZ-ester-
hydrochlorid , = B
Die Substanzen wurden vergleichend nit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute ToxizitP.t nach oraler labe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote:
Die Auslösung des ?1dems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBPECHT (Arzneimittel-Dorsch. £, 607 (1951O) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer !Obigen Suspension von Kaolin in O,85^iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEP^1NER und CE^LETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Ij?, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen. >
sinnliche 17W ^9-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor Auslösung des ödemes per Schlundsonde. 5 h nach ^demnrovokation wurden die gemittel- ■ ten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35£igen Abschwftchung der Schwellung führte (ED,-).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTEP et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. IJJ., 5M (1962)) die : subplantare Injektion von 0,05 ml einer l^igen Lösung von Carrageenan in O,85#iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
509809/122 5
17Ur die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
c) Akute Toxizitftt
Die LOcri wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) PW Ü9 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LTV« erfolgte soweit möglich nach LITCH^IELD und WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die1 nach den verschiedenen Dosen innerhalb von I1I Tagen verstarben.
d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen 1'Dc0 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an
der Ratte ermittelten E^,c berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizitflt nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den faktor 2 oder mehr.
509809/1225
Substanz Kaolinödem
ED,- Per os
mg/kg		 Carrageenin-
8dem
ED,., ner os
mg/kg		 ""ittelwert
ED35 mg/kg		 akute Toxizität Ratte Therapeutischer Index
(T
α		 Phenyl
butazon		 58 69 63,5 LD50- mg/kp; Verhältnis zwischen
toxischer und antiexsuda-
tiver Wirkung
LD50ZED35
ca
OC
a
co		 A
B		 17,0
20,0		 8,5 12,75
20,0+) 		861»
-χ,
ro
ro
cn		 825
1530"		 64,7
76,5+)
Nur aus Kaolinödem
cn O CD
- In -
Beispiel zur Herstellung von Ausgangsmaterialien:
Beispiel A 3-(2-T?luor-4-biphenylyl)-2-butensäure3thylester
Man gibt lJ2,8 g (0,20 Mol) lJ-Acetyi-2-fluor-biphenyl nortionsweise unter Rühren zu einem Reformatsky-Reagens aus 57,5 g (0,88 Mol) Zink und 73,5 g (0,UiI Mol) BromessigsäureMthylester in 5OO ml absolutem Äther/Tetrahydrofuran (Volumverhfiltnis 1:1) und erhitzt nach beendigter Zugabe noch eine Stunde unter Rückfluß. Danach triigt man den Reaktionsansatz in 1 1 Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, schüttelt sie nochmals mit V/asser aus und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende rohe 3-(2-^IuOr-1I-biphenylyl)-3-hydroxy-butters?iuresthylester wird in 330 ml Benzol mit J45 g (0,293 Mol) Phosphoroxychlorid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wonach man das Lösungsmittel abdestilliert, den Rückstand mit Wasser versetzt und das abgeschiedene ^l in Xther aufnimmt. Aus der Ätherlösung, die man mit Wasser und 5^iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und über Aktivkohle filtriert hat, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand, roher 3-(2-Fluor-1J-biphenylyl)-2-butens?lure?ithylester (39,9 g, das sind 70 % der Theorie) kann ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
3-(2-Pluor-f>-biphenylyl)-l-butanol
Man tropft unter Rühren zu einer Suspension von 2,85 g (0,075 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur eine Lösung von 25,83 g (0,10 M0I) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in 100 ml abs. Tetrahydrofuran, rührt noch 60 Minuten bei Zimmertemperatur und 30 Minuten bei 30 bis 35°C und versetzt dann tropfenweise mit Essigsäureäthylester, bis keine exotherme Reaktion mehr erfolgt, rührt noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur, tropft dann - unter äußerer Kühlung mit Eiswasser -? zunächst 50 ml Wasser, dann so viel 5%ige Salzsäure zu, daß der zunächst entstandene Niederschlag wieder in Lösung geht. Man rührt in 2 1 Wasser ein, schüttelt erschöpfend mit Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogen- < carbonatlösung und abermals mit Wasser, trocknet sie über Natrium- ! sulfat, filtriert und dampft sie ein. Es verbleiben 18,0 g (71I % der Theorie) farbloses 3-(2-Fluor-fl-biphenylyl)-l-butanol, das nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 72°C schmilzt. j
Beispiel 2 3-(2-Chlor-fr-biphenylyl)-l-hutanol
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-(^-Chlor-^-biphenyIyI)-buttersäure in einer Ausbeute von 31 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther ι (Volumverhältnis 1:1) bei 66-67°C.
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- 18- Beispiel 3 3-(2TFluor-fr-biphenyl.yl)-l-butanol
Man tropft unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1,71 g (0,045 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Äther eine Lösung von 8,53 g .(0,030 Mol) rohem 3-(2-wiuor-fr-biphenylyD^- butensäureäthylester in 50 ml abs. Äther. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren hoch 90 Minuten bei Raumtemperatur fort, fügt dann nacheinander 2 ml V/asser, fr ml 2n Natronlauge und nochmals 10 ml Wasser zu und saugt den gebildeten Niederschlag ab, der verworfen wird. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand, rohes 3-(2-" Pluor-fr-biphenylyl)-2-buten-l-ol, wird ohne weitere .Peinigung in 70 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von fr g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man fr, fr 5 g (61 % der Theorie) 3-(2-Fluor-fr-biphenylyl)-l-butanol vom Sdp. O'Q5 ^11 125-126°C er-1 hält. '
Schmelzpunkt: 72°C (aus Cyclohexan).
Beispiel fr 3-(2-Fluor-fr-biphenylyl)-l-butanol
lfr,65 g (0,050 Mol) l-Brom-2-(2-fluor-fr-biphenylyl)-propan in 250 ml wasserfreiem Äther werden mit 1,29 g (0,053 Mol) Magnesiumspänen umgesetzt. Zu dieser Lösung gibt man die äquimolare Menge (1,55 g) gepulverten, trockenen Paraformaldehyd, rührt ca. fr8 Stunden bei t Labortemperatur und kocht anschließend zwei Stunden am Rückfluß. j Nach dem Erkalten wird mit Eiswasser versetzt, mit 2n Salzsäure angesäuert und wie üblich aufgearbeitet. Der organische Trockenextrakt der Ätherlösung wird im Peinvakuum destilliert; man erhält 5,15 g >
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- 19 (42 % der Theorie) 3-(2-1?luor-4-biphenylyl)-l-butanol vom Sdp.
Π.Ο8 mmIfe ?
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan: 72 C.
Beispiel 5 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-l-butanol
2,42 fr (0,01 Mol) rohes 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-buten-l-ol, hergestellt nach Beispiel 3, und 4,38 g (0,18 Mol) Magnesiumspäne werden in 50 ml Methanol unter Führen leicht angewärmt. Nach Eintritt der Reaktion setzt man das Rühren ohne weiteres Erw&rmen fort, bis · alles Magnesium in Lösung gegangen ist. Nun destilliert man das Lösungsmittel ab, zersetzt den Rückstand mit Ammoniumchloridlösung und nimmt das abgeschiedene fll in ftther auf. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand ist eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 0 1C. __t|_ 1^5 - 150 C, die spektroskopisch und dünnschichtchromatographisch mit 3-(2-Fluor-1J-biphenylyl)-l-butanol identisch ist und nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 72°C schmilzt. Pie Ausbeute beträgt 1,86 g (76 % der Theorie).
Beispiel 6
3- (2-Fluor-1<-biphenylyl )-l-butanol
5,21 g (0,020 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-l,3-butandiol (Sdp.o t Jmli 165-173°C, hergestellt aus 3-(2-Fluor-J»-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid) werden in 50 ml Methanol unter Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (lOjSig) bei 500C und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abge- ] saugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der zurückbleibende Rückstand destilliert. Man erhellt 3,95 g (81 % der Theorie) 3-(2-FIuOr-T 4-biphenylyl)-l-butanol vom Sdp. 0 15 ^jj-, 1.46-1520C, das nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 72
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- 20 Beispiel 7
3-(2-Fluor-jJ-biphenylyl)-l-butanol
a) Benzyl-/3-(2-fluor-f<-biphenylyl)-3-oxo-l-propyl./-äther
Man erhitzt unter Rühren" 39, *1 p; (0,15 Mol) 3'-^IuOr-1J '-phenyl-3-chlor-propiophenon mit 170 ml Benzylalkohol 2 Stunden auf 1200C im ölbad,- Anschließend destilliert man im Wasserstrahlvakuum den überschüssigen Benzylalkohol ab. Der verbleibende ölige Rückstand wird dreimal mit je 200 ml Petroläther ausgeschüttelt, aus den vereinigten Petrolätherlösungen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand (33 ε)» der sich nicht unzersetzt destillieren läßt, wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
b) Benzyl-/3-(2-fluor-^-biphenylyl)-3-hydroxy-l-butyl7-ftther
Man tropft unter Rühren zu einer Orignardlösung aus 1,85 g (0,076 Mol) Magnesiumspänen und 10,65 g (0,075 Mol) Methyljodid in 20 ml abs. Äther eine Lösung von 16,72 p; (0,050 Mol) rohem Benzyl-/J3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-oxo-l-propyl/-äther in 70 ml abs. Äther so zu, daß leichter Rückfluß eintritt. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren und Erwärmen unter Rückfluß noch 30 Minuten fort, zersetzt dann mit Eis/Ammoniumchlorid und trennt die Ätherschicht ab. Die Ätherlösung wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält I9 g der oben genannten Verbindung als nicht destillierbaren öligen Rückstand.
c) 3-(2-Fluor-^-biphenylyl)-l-butanol
16,8H p; (0,050 Mol) Benzyl-/3-(2-fluor-lJ-biphenylyl)-3-hydroxyl-butyl/-äther werden in 100 ml Eisessig unter Zugabe von 1 ml Perchlorsäure mit 3 g Palladium auf Bariumsulfat (5%ig) als Katalysator bei 40°C und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der
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berechneten **enge Wasserstoff wird von Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand, der aus dem Benzyläther des 3-(2-Fluor-4-binhenylyl)-l-butanol besteht, wird zur Hydrogenolyse der Benzylgruppe in 50 ml Eisessig und 100 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2,5 g Pd auf Kohle (lO^ig) bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert. Mach dem Abfiltrieren des Katalysators engt man auf etwa 1/4 des Volumens ein, trägt in Wasser ein und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand besteht fast ausschließlich aus dem Essigsäureester des 3-(2-'R1luor-4-biphenylyl)-l-butanols. Die Spaltung des Esters erfolgt -durch .einstündiges Erwärmen mit 7 ml 3O#iger Natronlauge in 30 ml Äthanol im Wasserbad. Anschliessend wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält 5,76 g (47 % der Theorie) 3-('2-'c'luor-4-biphenylyl)-1-butanol vom Kn n _ „ l'in-i/4 8°C, der nach dem Timkristalli-
02 mmHg '
,2 mmHg i
sieren aus Cyclohexan bei 72 0 schmilzt.
Beispiel 8 Pelargonsäure-/3-(2-fluor-4-biphenylyl)-l-butyiy-ester
Man erhitzt 6,11 g (0,025 Mol) 3-(2-T?luor-4-biphenylyl)-l-butanol und 4,27 g (0,027 Mol) Pelargonsäure in 50 ml abs. Toluol unter Zusatz von 0,25 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider so lange unter Pückfluß, bis sich kein Wasser mehr abscheidet, verdünnt dann mit Äther und schüttelt die organische Lösung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.
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- 22 Man erhält 6,i»5 g (67 % der Theorie) des Esters vom Sdp. _ „
ο °»1
183-1900C.
Beispiel 9 Caprylsaure-^-^-fluor-^-biphenylylj-l-butylZ-ester
erhitzt 3,89 β (0,027 Mol) Caprylsäure mit 6,11 ε (0,025 Mol) 3-(2-Fluor-1J-biphenylyl)-l-butanol und arbeitet wie in Beispiel 8. Man erhält den Ester vom Sdp. 0 15 mmn~ 178-l85°C in einer Ausbeute von 6,15 g (66 % der Theorie).
Beispiel 10 Isonicotinsäure-/3-(2-fluor-14-biphenylyl)-l-butyl/-ester
Man Gibt unter Rühren 10,27 g (0,Ο*<5 mo1) Isonicotinsäureanhydrid zu einer Lösung von 10,00 g (0,0*11 Mol) 3-(2-'p.luor-Il-biphenylyl)-1-butanol in 50 ml abs. Pyridin, erwärmt 2 Stunden auf 50°C, fügt dann 200 ml Wasser hinzu und extrahiert erschöpfend mit Kther. Die vereinigten Xtherauszüge werden mit Wasser, rosättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der verbleibende rohe Ester wird im Vakuum destilliert, wobei man 9,02 g (63 % der Theorie) des obigen Esters vom Sdp. _ Λ „ 186-19O°C erhält, der in Äther gelöst und durch Behandlung 0,lmmng ,
mit ätherischer Chlorwasserstofflösung ins Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1200C (aus Essigsäureäthylester/Aceton im Volumverhältnis 9:1) übergeführt wird.
Beispiel 11 Benzoesäure-^-(2-f luor-fr-biphenv Iy l)-l-butyi?-ester
(S,11 g (0,025 Mol) 3-(2-T?luor-1l-biphenvlyl)-l-butanol, 6,20 g (0,051 Mol) Benzoesäure und 0,5 g n-Toluolsulfonsäure werden in
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"π nl Toluol am Wasserscheider so lange unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Man arbeitet dann wie in Beispiel 8 beschrieben auf. Man erhält 5,85 g (67 % der Theorie) des'gesuchten Esters vom Sap. _ „ „ l8l-i85°C.
Beispiel 12 Ameis ensäure-£3-(2-chlor-*<-bipheny Iy I)-I-butyl./-ester
Eine Lösung von 10,0 g (0,038 M0I) 3-(2-Chlor-4-biphenyIyI)-I-butanol in 50 ml (ca. 1,3 Mol) Ameisensäure wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt das "eaktionsgemisch ein, versetzt mehrfach mit Toluol und destilliert ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Produkt wird im ^einvakuum destilliert; dabei erhalt man 9,^ g (86 % der Theorie) des gesuchten Esters als dünnflüssiges ^l vom Sdn. 0 ^7 mmHr
Beispiel 13 Es sigsäure-/^- (2- chlor- *l -bipheny Iy I)-I -butyl./ -ester
Zu einer Lösung aus 10,0 g (0,038 Mol) 3-(2-Chlor-1l-biphenylyl)-1-butanol und 5,0 g (0,050 Mol) Triethylamin in 100 ml absolutem Toluol läßt man bei Raumtemperatur 3,92 g (0,050 moi) Acetylchlorid, gelöst in 20 ml absolutem Toluol, zufließen; man rührt einige Stunden und erwärmt dann eine Stunde auf 1000C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Äther. Die organische Lösungen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man destilliert den Rückstand im Peinvakuum und erhält 9,21 g (80 Jt der Theorie) des oben formulierten Esters als farbloses öl vom Sdp._ nC „ lll5-152°C.
0,00 mmtig
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Die neuen ^erbindungen der allgemeinen Cornel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen pormel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis ^Op mg, vorzugsweise'100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel I Tabletten mit 50 mg 3-(2-T?luor-fr-hiphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung:
1 Tablette enthalt
Wirksubstanz 50,0 mg
Maisstärke 2*17,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3jO mg
310,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer l'J*igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei Ί5°σ getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Pas so erhaltene Oranulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 310 mg
Stempel: 10 mm, flach
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Beispiel II Dragees mit 100 mg 3-(2-'R1luor-4-biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Maisstärke 170,0 mg
Gelatine . 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumsterat 4,0 mg
.300,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 105Sigen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 'J5°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 300,0 mg
Stempel: 10 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekannten ""erfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 580 mg.
Beispiel III Oelatine-Kapseln mit 200 mg 3-(2-*'luor-f<-biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
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Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat ' 4,0 rag
400,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Oelatine-Kapseln r.röße 1 abgefüllt..
Kapselinhalt: 400 mg
Beispiel IV Suppositorien mit .200 mg 3-(2-'t7luor-4-biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450,0 mg
1 650,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 1JO0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,65 g
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Beispiel V
Suspension mit 200 mg Isonicotinsäure-/3-(2-fluor-4-biphenylyl)· !-butyl./-ester-hydro Chlorid
Zusammensetzung:
V/irksubstanz · . 4,0 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g
Benzoesäure 0,1 g
Natriumcyclamat ' 0,2 g
Aerosil 1,0 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1 g
Glycerin 25,0 R
Grapefruit-Aroma 0,1 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
HerstellunRSverfahren:
In dem auf 70°C erwärmtem Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das Regebene Volumen aufgefüllt. 5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
Beispiel VI
Dragees mit 100 mg Isonicotinsäure-/5-(2-fluor-I*-biphenylyl)-l-butyl7-ester-hydrochlorid
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 55,0 mg ■
Maisstärke *J2,0 mg
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Polyvinylpyrrolidon 2,ο mg
Magnesiumstearat 1,0 mp;
200,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8/?igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei ^50C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 200 mg
Stempel: 8 mm, gewölbt
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im v/esentliehen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 290 mg
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Claims (1)

  1. Patentansnrüche
    1.j Neue Bipheny!derivate der allgemeinen Formel I,
    CH3
    CH - CH2 - CH2 - OR3 (D
    R1
    in der die Reste R1 ein Chlor- oder Fluoratom,
    R_ ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest, den Micotinoyl- oder Isonicotinoylrest bedeuten und, falls der Rest R, ein basisches Stickstoffatom enthält, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2, 3-(2-Fluor-1i-biphenylyl)-l-butanol.
    3. Isonicotinsäure-/3-(2-fluor-il-biphenylyl)-l-buty]7-ester und dessen physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylderivaten der allgemeinen Formel I,
    CH - CH2 - CH2 - OR3 (I)
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    in der die Reste '
    R1 ein Chlor- oder Fluoratom,
    R, ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest, den Nicotinoyl- oder Isonicotinoylrest bedeuten und, falls der Rest R_ ein basisches Stickstoffatom enthält, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch {gekennzeichnet, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    CH-CH-C-B
    (II)
    in der
    R. wie oben definiert ist und
    B die Hydroxy-, eine Alkoxy-, Aralkoxy-", Aryloxy- oder Acyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mittels komplexer Hydride in einem Lösungsmittel bei Temperaturen , zwischen O0G und dem Siedepunkt des Lösungsmittels reduziert wird oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen formel III,
    Y - CH OR1
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    in der der Rest R1 wie oben definiert ist,
    CH, CH,
    I 3 ι 3
    Y die - C - CHp- oder - C = CH - Gruppe bedeutet.und
    OH
    R ' zusätzlich zu den Bedeutungen des Restes R, noch die einer o^-Arylalkyl-, c£, ?t -Diarylalkyl- oder Triarylmethylgruppe besitzt, katalytisch bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm oder,
    CH,
    ι 3
    falls Y die -C= CH-Gruppe darstellt, auch mit nascierendem Wasserstoff reduziert wird und, falls R,' einecf-Arylalkyl-, oC, c^-Diarylalkyl- oder Triarylmethylgruppe bedeutet, letztere hydrogenolytisch abgespalten wird, oder
    c) eine 3-(^-Biphenylyl)-Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    CH - CH^ -CH-Z
    (IV)
    in der der Rest λ
    R. wie oben definiert ist und Z die Hydroxylgruppe, eine mit anorganischen oder.organischen Säuren veresterte Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe -OMe bedeutet, in der Me ein Alkalimetallatom oder ein Kcmivalent eines Erdalkalimetallatoms darstellt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V,
    0
    R3-C- OH (V)
    in der R, wie wird oder
    R wie oben definiert ist, oder mit deren Derivaten umgesetzt ?d oder
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    d) eine metallorganische Verbindung der allgemeinen formel XI,
    CH I 3
    CH - CH2 - MgHaI (XI)
    in der der Rest
    R1 wie oben definiert ist und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit formaldehyd oder Paraformaldehyd umgesetzt wird
    und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R, ein basisches Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
    5. Verfahren gemäß Anspruch üa, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexe Hydride Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat oder Natriumborhydrid, letzteres zusammen mit wasserfreiem Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, oder, falls B ein Halogenatom bedeutet, auch Natriumborhydrid allein verwendet werden.
    6..Verfahren gemäß Anspruch 1Ib, dadurch gekennzeichnet, daß zur katalytischen Reduktion Palladium auf Kohle oder auf Bariumsul-
    fat oder, falls Y die Oruppe - C = CH - bedeutet, auch Raney-Metalle wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt verwendet werden und die Reduktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
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    7. Verfahren gemäß Anspruch *ib, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen formel III, in der
    Y die -C = CH-Gruppe darstellt, mittels nascierendem Wasserstoff durch die Einwirkung von Magnesium auf Methanol bei Raumtemperatur erfolgt.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 4b, dadurch gekennzeichnet; daß der Rest R,' mit Hilfe von Palladium auf Kohle in Gegenwart von Eisessig/Methanol hydrogenolytisch entfernt wird und ein gegebenenfalls sich bildender Essigsäureester anschließend alkalisch verseift wird.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 4c, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen formel IV mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V,
    0
    R3-C-OH (V)
    verestert wird.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 60°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird und das dabei entstehende Wasser mittels azeotroper Destillation oder wasserabsnaltender Mittel entfernt wird.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 1Ic, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Estern der allgemeinen formel I, in der der Rest R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, ein Ammonium-, Alkali-, Erdalkali-, Blei- oder Silbersalz einer Carbonsäure der allgemeieen "Formel VI,
    509809/1225
    Il
    R3' - C - Ο(-) Me(+) (VI)
    in der der Rest
    R,1 die Bedeutung des Restes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt und Me ein Alkali- oder Silberatom oder ein halbes Äquivalent eines Erdalkali- oder Bleiatoms oder Me ein Ammoniumion bedeutet, mit einem Halogen-(4-biphenyIyI)-butan der allgemeinen Formel IVa,
    CH
    I 3
    CH - CH2 - CH2 - Hal (IVa)
    in der
    R1 wie oben definiert ist und
    Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 150°C umgesetzt wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Salz der Formel VI zugrunde liegende Carbonsäure in Anwesenheit von Silberoxid mit dem Jodid der allgemeinen Formel IVa in Xylol umgesetzt wird.
    13. Verfahren gemäß Anspruch ^c, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, ein Carbinol der allgemeinen Formel IV mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel VII,
    R3* - C - N J (VIl)
    509809/1225
    in der der Pest R' die Bedeutungen des bestes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms aufweist, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen bis 150 C umgesetzt wird.
    I1J. Verfahren gemäß Anspruch 13 gekennzeichnet durch die Verwendung katalytischer Mengen eines Alkalisalzes des eingesetzten Carbinols der allgemeinen formel IV.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 4c, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Estern der allgemeinen formel I ein Carbonsäureester der allgemeinen Formel VIII,
    R1-C-O-R (VIII) 3 H
    in der der Rest
    R wie oben definiert ist und R^ einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen 'Pormel IV in einem Lösungsmittel beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgeestert, wobei das Lösungsmittel zusammen mit dem entstehenden Alkohol der allgemeinen Formel RhOH abdestilliert wird.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15> gekennzeichnet durch die Anwesenheit geringer Mengen eines Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate bzw. der entsprechenden Alkoholate von Carbinolen der allgemeinen Formel IV oder R^OH.
    17. Verfahren gemäß Anspruch ^c, dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IX,
    0 R3 1 - C - Hal (IX)
    in der der Rest
    R,1 die Bedeutungen des Restes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen ^ormel IV oder einem Alkalioder Erdalkalisalz eines Alkohols der allgemeinen Formel IVb,
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    CH I 3
    CH-CH - CH - OMe (IVb) 2 2
    R1
    in der der Rest
    H1 wie oben definiert ist und Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms bedeutet, umgesetzt
    wird.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Carbinol der allgemeinen Formel IV in einem organischen Lösungsmittel zwischen 20° und 1500C oder, in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, zwischen 0° und 80°C durchgeführt wird.
    19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Salz der allgemeinen Formel IVb in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C erfolgt. * -
    20. Verfahren gemäß Anspruch 1Ic, dadurch gekennzeichnet, daß ein Carbinol der allgemeinen Formel IV mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel X,
    ■ 0 0 tr it
    R-C-O-C-R,1 (X)
    in der der Rest
    R, wie eingangs definiert ist und R ' die Bedeutungen des Restes R, mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C umgesetzt wird.
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    21. Verfahren gemäß Anspruch 20, pekennzeicb.net durch die Verwendung eines organischen Lösungsmittels.
    22. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine • Verbindung der allgemeinen formel X, in der der ^est T?, ein Wasserstoffatom und der Rest R' einen niedermolekularen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen 0° und 60 C in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird.
    23· Verfahren gemäß Anspruch 1Id, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgt.
    2k. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben den Üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
    25. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen formel I zusammen mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen verarbeitet werden.
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