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DE2240441A1 - Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung - Google Patents

Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung

Info

Publication number
DE2240441A1
DE2240441A1 DE2240441A DE2240441A DE2240441A1 DE 2240441 A1 DE2240441 A1 DE 2240441A1 DE 2240441 A DE2240441 A DE 2240441A DE 2240441 A DE2240441 A DE 2240441A DE 2240441 A1 DE2240441 A1 DE 2240441A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
compounds
biphenylyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2240441A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Guenther Dr Engelhardt
Josef Dipl Chem Dr Nickl
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel I,
A - COB (I)
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe b-edeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung. „ ,;
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I"besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel I bedeuten:
CH, ·-CH_ CH0
ι 3 ι 3 κ 2
A eine der bifunktionellen Gruppen -C - CH2-, -C = CH-, -C - CHp-
*->·Π._ UJTl
ι 3 "
oder -CH-CH2-, \
R1 ein Halogenatom und
B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -N^C t?3, in welcher R7, und Ri,, die gleich oder voneinander 1) *
verschieden sein, können, Wasserstoffatome, den Carboxymethylrest, einen niederen Alkylres't oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
409809/1231
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
1.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
fH3
der A die Gruppe -C - CH,,- und B einen Alkoxyrest bedeuten,
OH
durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel II,
in, der
R.'wie oben angegeben definiert ist, mit der Zinkverbindung
eines entsprechenden Halogenessigsäureesters.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Diäthoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in Gemischen dieser Lösungsmitteln, oder auch in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von 15 bis 1.2Ö°C, vorzugsweise zwischen 20 und 60 C.
2.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
?H3
in der A die Gruppe -CH -CHp- und B die Hydroxygruppe bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For-' mel III,
(in)
409809/1231
in der . ,
R1 v;ie eingangs, definiert ist und X die Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen beliebigen Acyloxyrest bedeutet, mit· 1,1-Dihalogenäthylen, vorzugsweise mit Ijl-Dichloräthylen, in Schwefelsäure j wobei das sich .bildende Zwischenprodukt anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert wird.
3.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in
PH, der B die Hydroxy- oder Alkoxygruppe und A die Gruppen -C = CH-
CH .
ti 2
und/oder -C - CH?- bedeuten, durch Abspaltung von Wasser aus
OH,
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die - C - CH„-
OH '
Gruppe bedeutet.
Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, welches mit Wasser nicht mischbar ist, vorteilhafterweise unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. - .." · '_..'/·"■ .· . ·
Als wasserabspaltende Mittel kommen sauer reagierende Salze, zum Beispiel Salze des Pyridins oder der Alkylpyridine mit Halogenwasserstoffsäuren oder Kaliumhydrogensulfat, aber auch Metallsalze wie Zinkchlorid, ferner Säuren wie die p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder, falls B die Alkoxygruppe ist, bevorzugt anorganische Säurehalogenide, wie. zum Beispiel Phosphoroxyhalogenide in Betracht. Als inerte Lösungsmittel dienen zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol; die Reaktion läßt sich aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen. " - « Entsteht ein Gemisch von solchen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der A zum einen die Gruppe - C = CH - und zum
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anderen die Gruppe - C - CH?- bedeutet, so läßt sich dieses Gemisch gewünschtenfalls anschließend in seine Einzelkomponenten auftrennen. Die Auftrennung kann säulenchromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation der Säuren, Ester oder Amide .erfolgen.
k.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
CU,
der A die Gruppe -CH -CH0- und B die Hydroxylgruppe oder einen
Alkoxyrest bedeuten, durch Reduktion von Verbindungen der all-
gemeinen Formel I, in der A die Gruppe -C = CH- oder -C - CH?- darstellt.
Die Reduktion erfolgt zum Beispiel mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff. Als Katalysatoren dienen beispielsweise Edelmetalloxide wie Platinoxid, aber auch Metallkatalysatoren aus der Reihe der Raney-Metalle wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt. Die Reduktion erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Carbinol wie Methanol oder Ä'thanol, bei Temperaturen zwis-chen 0 und 100°C und bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm., vorzugsweise bei 2 bis 10 atm.
Die Reduktion kann auch dadurch erfolgen, daß man die obengenannten Verbindungen mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geringen Menge von rotem Phosphor und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Eisessig, bei erhöhten Temperaturen behandelt.
Die Reduktion läßt sich auch mit nascierendem Wasserstoff durchführen, so zum Beispiel durch den bei der Einwirkung von Magnesium auf ein Carbinol, zum Beispiel auf Methanol, freigesetzten Wasserstoff.
5.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH - CH«- und B die Hydroxy- oder eine AIk-
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ι - 5 -
oxygruppe bedeuten, durch. Reduktion von Verbindungen der all-
CH,
gemeinen Formel I, in der A die -C - CHp- Gruppe darstellt,
OH .
Die' Reduktion läßt sich beispielsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführen. Als.Katalysatoren dienen zum Beispiel Ede!metalloxide wie Platinoxid, aber auch Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt. Die Reduktion erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Carbinol wie Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise 20 und 80 C, und bei einem Wasserstoffdurck zwischen 1 und 100 atm, vorzugsweise 2 bis 10 atm.
Die Reduktion laut sich auch mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geringen Menge von rotem Phosphor und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Eisessig, bei erhöhten Temperaturen durchführen; wobei die-freien Säuren anfallen. ' . i
Erhält man nach diesen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen'sich diese gewünsehtenfalls anschließend durch Verseifung, zum Beispiel mit einer Alkalilauge,"in die Säuren (B=Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel I überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung läßt sich auch mit einer stärkeren Säure durchführen.
Erhält man-nach einem der oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel I (hierin bedeutet B dre~H"ydroxy-Gruppe), so läßt sieh diese gewünsehtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen»
Die Säuren der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxy-Gruppe bedeutet, können gewünsehtenfalls in Salze, zum Beispiel in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin,
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Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der B
den Rest - N bedeutet, so setzt man einen Ester der -allge-
meinen Formel I, in der B eine Alkoxygruppe darstellt, mit einem primären oder sekundären Amin um. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel I jedoch auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid, mit einem ent-
sprechenden Amin der Formel H-N zur Reaktion bringt.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ketone der allgemeinen Formel II lassen sich in einfacher Weise aus einem entsprechend substituierten Biphenyl durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen X die Hydroxygruppe bedeutet und die teilweise literaturbekannt sind, können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel . II mit komplexen Metallhy'driden, insbesondere mit Natriumborhydrid, erhalten werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht:
3-(2l-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A
3-(2t-Chlor~^t-biphenylyl)-buttersäure = B
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3-(2'~Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid = C
3'(2l-Pluor-^-biphenylyl)~3-hydroxy-buttersäure = D
Die' Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhihterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote.·
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT-(Arzneimittel-Forsch. £, 607 (1952O) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer lO^igen Suspension von Kaolin in O,85$iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int; Arch. Allergy Immunol. _12, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 1.20-15Og erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit. Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der 'scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED ).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 5^4 (1962)) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l^igen Lösung von Carrageenin in O,85#iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
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224OU1
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
c) Akute Toxizität
Die LDcr. wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW Ί9 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden alss Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD1-Q erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD™ an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED71. berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. ^*
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.ρ-ο co
Substanz Kaolinödem Carrageeniri- ■Mittel- ' 63,5 akute Toxizität Ratte Vertr. Grenzen bei Therapeut. Index
ED,,, per os öd em ,wert 14,8 95#iger Wahr
mg/kg ED-.'p. per os ED35 ' 16,8 scheinlichkeit
mg/kg mg/kg 18,8 mg/kg Verhältnis zwischen toxi
'.·'■.·■' ■ 22,5 scher und antiexsudativer
Wirkung
793 - 942 LD™ / ED,_
Phenyl-, • 422 - 691 · 50 35
butazon 58 . 69 ■ 596 - 931
A 19 10,5 . 864 ,462 - 745 13,6
B 18,5 .. 15 54θ 542 - 755 36,5
C 21 · 16,5 745 44,3
D 24 21 587 31,2.
640 28,4
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
3>- (2' -Chlor-4-biphenyIy1)-3-hydroxy-buttersäure
Man gibt 16,0 g.(0,2 Mol) 4-(2-Chlorphenyl)-acetophenon (P. 60-620C) portionsweise unter Rühren zu einem Reforniatzky-Reagenz aus 57,5 g (0,88 GA) Zink und 73,5 g (0,44 Mol) Bromessigsäureäthylester in 500 ml absolutem Äther/Tetrahydrofuran (1:1) und erhitzt nach beendigter Zugabe noch eine Stunde unter Rückfluß. Danach trägt man den Reatctionsansatz in 1 1 Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, schüttelt sie nochmals mit Wasser aus und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rohester wird mittels alkoholischer Natronlauge unter leichtem Erwärmen verseift. Die beim Ansäuern der alkalischen Lösung mit verdünnter Salzsäure ausfallende rohe Säure wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Zugabe von Cyclohexylamin wird das Salz gefällt, das abgesaugt und aus Essigester/absolutem Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 170-171 C schmilzt. Die daraus freigesetzte 3~(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigester bei
Ausbeute: 35 g (60 % der Theorie). Auf dieselbe Weise erhält man:
Aus 4-(2-Fluor-phenyl)-acetophenon (F. 84-85°C) in 70#iger Ausbeute den 3-(2t-Fluor-1*-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthy!ester vom F. 74-75°C (aus Petroläther). Die freie Säure schmilzt bei 108-1100C, ihr Cyclohexylaminsalz bei 198-200 C (Zersetzung), ihr Morpholinsalz bei 163-164°C, ihr Piperazinsalz bei 158-159°C
Aus 4-(4-Fluorphenyl)-acetophenon (F. 1O5-1O6°C) in 68iiger Ausbeute den 3-(4'-Fluor-4-biphenyIyp-^-hydroxy-buttersäureäthy!ester vom F. 79-8l°C (aus Petroläther).
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Beispiel 2 % . . · ~
3-(2'-Fluor-*t-biphenylyl)-2-butensäure
1I>5 g (0,015 Mol) 3-(2'-Fluor-Ji-biphenyIyI)-3-hydroxy-buttersäureäthylester (P. 71-73°C) werden in 75 ml Benzol-gelöst und mit 3,5 B (0,0225 Mol) Phosphoroxychlorid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum das Lösungsmittel ab, versetzt
den Rückstand mit Eiswasser und extrahiert mit Äther. Aus der Ätherlösung, die mit Wasser ausgeschüttelt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende kristalline Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.
Der so erhaltene 3~(2'-Fluor-*l-biphenylyl)-2-butensäureäthylester
(nach NMR-Spektrum die trans-Form) schmilzt bei 53°C. Die Ausbeute beträgt 4,1 g (96 % der Theorie).
1 I
Eine Lösung von k,1 g 3-(2'-Fluor-1l-biphenylyl)-2-butensäureäthylester in 50 ml Methanol wird mit 10 ml 30$iger Kalilauge 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Methanol«ab, gibt 200 ml Wasser zu und säuert mit 15$iger Salzsäure an. Den entstandenen Niederschlag nimmt man in Äther auf. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird der Äther abgedampft und der verbleibende Rückstand aus Essigester umkristallisiert. "
Man erhält 2,8 g (76 % der Theorie) 3-(2'-Fluor-i|-biphenylyl)-2-butensäure vom F. 177-178°C.
Das in Aceton gefällte Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 19^-195 C.
Auf dieselbe Weise erhält man: ··
Aus 3-(4 t-Fluor-il-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure-äthylester
(F. 79-8l°C) in 89#iger Ausbeute den 3-(i<'-Fluor-*t-biphenyIyI)-2-butensäureäthy!ester vom F. 6O-62°C (aus. Methanol).
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Beispiel 3
3-(2'-Fluor-^-biphenyIyl)-2-butensäure
15 g (0,05^7 Mol) 3-(2'-Fluor-i|-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure (F. 108-11O0C) werden in 150 ml Toluol mit 1 g p-Toluolsulfonsäure und unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 100 ml Essigester zu, wäscht die organische Lösung mit Wasser und dampft das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester u.rikristallisiert.
Man erhält 8 g 3-(2 '-Fluor-it-biphenylyl)-2-butensäure vom F-. 177 178°C.
Beispiel
3-(2'-Chlor-4-biphenyIyl)-2-butensäure
Man erhitzt 96 g (0,3 Mol) rohen 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester in 500 ml Benzol mit 67 g (0,^4 Mol) Phosphoroxytrichlorid 10 Minuten unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Aus der Ätherlösung, die man mit Wasser und 5#iger Natriumhydrogenkarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und über Aktivkohle filtriert hat, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther um, wobei man 71,5 g (79,5 % der Theorie) 3-(2'-Chlcr-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester vom F. 77-8O0C erhält. Bei der Verseifung des Esters mittels 30%iger.äthanolischer Matriumhydroxidlösung erhält man die 3~(2 '-Chlor-i4-biphenylyl)-2-butensäure vom F. l68-l69°C (aus Äthanol).
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Beispiel 5 . '
3~ (2' -Chlor-4-biphenyly 1) -buttersäure
Man-tropft unter Rühren bei 00C zu 540 g 90#iger Schwefelsäure, welche 8 % Bortrifluorid gelöst enthält, eine Lösung von 58,1 g (0,25 Mol) l-(2'-Chlbr-4-biphenylyl)-l-äthanol (KpQ ^ 14O°C) in 242 g (2,5 Mol) 1,1-Dichloräthylen. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch zwei Stunden bei Raumtemperatur fort, trägt » das Reaktionsgemisch'in Eis und Wasser ein und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 500 ml 10#iger Natronlauge extrahiert. Die alkalisch wäßrige Lösung säuert man mit 15#iger Salzsäure an, nimmt den dabei anfallenden Niederschlag in Äther auf, trocknet mit' Natriumsulfat und destilliert das Lösungs- ■ mittel ab.
Man erhält 39 g (57 % der Theorie) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure vom P. 128-129°C (aus Cyclohexan).
Auf dieselbe Weise erhält man:
3-(2*-Fluor-4-biphenyIyI)-buttersäure
vom F. 97-99°C (Cyclohexylaminsalz, F. l62-l63°C) in einer Ausbeute von 42 % der Theorie aus l-(2'-Fluor-^rbiphenylyD-l-äthanol (F. 86-870C). . . .'·.
Beispiel 6 •3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)'-buttersäure .
28,4 g (0,1 Mol) 3-(2r-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester (F. 52-530C) werden in 220 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 1 g Platinoxid als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Anschließend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 22 g (77 % der Theorie) 3-(2'
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biphenylyD-buttersäureäthylester vom Kpn Λ 1540C; P. 32-34°C. .
Bei der Verseifung des Esters in üblicher Weise mittels alkoholischer Kalilauge erhält man die 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom P. 98-99°C. Morpholinsalz P. 119-1210C.
Beispiel 7
3-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-buttersäureäthy!ester
65 g (0,229 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester (P. 52-530C) werden in 700 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. An-
schließend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 52,5 g (79 % der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester vom Kpn ' 151J0C;?. 32-31J0C.
Auf dieselbe Weise erhält man:
Aus 3-(4'-Fluor-4~biphenylyl)-2-butensäure.äthylester (P. 60-620C) in 86$5iger Ausbeute den 3-( 41 -Fluor-H-biphenyIyI)-buttersäureäthylester vom F. il2-i<3OC (aus Petroläther).
Die freie Säure schmilzt bei 141-143 C (aus Äthanol).
Beispiel 8
3-(2'-Fluor-4-biphenyIy1)-buttersäure
38,4 g (0,14 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure (F. 108-110°C) werden in 200 ml Eisessig mit 100 ml Jodwasserstoff säure (d 2,00) eine Stunde unter Rühren im ölbad (1500C) erhitzt. Nach dieser Zeit trägt man die Reaktionslösung in 500 ml Wasser ein und entfärbt mit Natriumbisulfit. Nun extrahiert man
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mit Äther. Die Ätherlösung wäscht man nochmals mit Wasser, trocknet sie und destilliert"das Lösungsmittel ab. Die zurückbleibende Säure wird aus .Cyclohexan umkristallisiert.
Die 3-(2!-Pluor-4-biphenylyl)-büttersäure schmilzt bei 98-99°C und wird in einer Ausbeute, yon 18S5 g (51 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 9
3-( 2 '-Fluor-*i-biphenyIyI)-buttersäure
27,4 g (0,1 Mol) 3-(2!-Fluor-1J-biphenylyl)-3~hydroxy-buttersäure (P. 1080C) werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Perchlorsäure unter Zusatz von 5 g·Palladium auf Tierkohle (10$ig) als Katalysator bei 450C und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Viasserstoff saugt man den Katalysator- ab und trägt das Piltrat in 1 1 Wasser ein, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Nach dem Trocknen der Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der feste Rückstand schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei-.98~*99 C. Die Ausbeute beträgt 20 g (77,5 % der Theorie). ' Das in Aceton gefällte Cyclohexylaminsalz schmilzt bei
Beispiel 10 ^ ■
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man erwärmt ein Gemisch von '2,56 g ( 0,01 Mol) 3~(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäure (P.. 177-1780C), 2,9 g (0,12 GA) Magnesiumspäne und 100 ml Methanol unter Rühren bis auf etwa 30 C, wobei dann unter, lebhafter Wasserstoffentwicklung die Temperatur auf 1IO0C ansteigt. Man rührt bei dieser Temperatur weiter, bis alles Magnesium in Lösung gegangen ist, trägt dann in 400 ml Eiswasser ein und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Nun extrahiert man mit , 200 ml Kther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über
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Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2,5 g (97 % der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom P. 98-99°C.
Beispiel 11
3~(3'-Chlor- H -biphenyIyl)-3~hydroxy-l-buttersäure
10,3 g (0,032 Mol) analog Beispiel 1 erhaltener 3-(3'-Chlor-4-biphenylyD-i-hydroxy-l-buttersäurc-äthylester (Kp0 1? 18O°C) werden mit einem Gemisch von 6,6 g (0,1 Mol) 85#igem Kaiiumhydroxyd» 15 ml Wasser und 50 ml Äthanol durch 2 1/2 stündiges Kochern am Rückfluß verseift. Man engt im Vakuum ein, löst den verbleibenden Rückstand in Wasser und äthert aus. Den wässrigen Anteil säuert man an und nimmt die ausfallende Säure in Äther auf. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird filtriert und das Piltrat mit Isopropylamin versetzt.
Man erhält 7,8 g Isopropylammoniumsalz der 3~(3' -Chlor-Jj-biphenylyl)-3"hydroxy-l-buttersäure mit dem Schmelzpunkt I58-I6I C (Ausbeute: 97,8 % der Theorie).
Beispiel 12
3-(2'-Fluor-^-biphenyIyI)-buttersäure
Man erhitzt 4 g (0,0156 Mol) 3-(2'-Fluor-^-biphenylyl)-2-butensäure in 50 ml F.isessig mit 75 ml Jodwasserstoff säure (d 2,00) 2 1/2 Stunden unter Rückfluß, rührt dann das Reaktionsgemisch in 3OO ml Wasser ein, entfärbt mit Natriumbisulfit, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und löst ihn in Äther. Aus der getrockneten Ätherlösung wird durch Zugabe von Cyclohexylamin das Cyclohexylaminsalz der 3~(2 '-Fluor-iJ-biphenylyD-buttersäure νοτη F. 16O-162°C gefällt.
Ausbeute: 4 g (72 % der Theorie).
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Die aus dem Salz freigesetzte Säure schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 97-9S C. ;
Beispiel 13
3-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-buttersäureamid
Man erwärmt 24 g (0,093MoI) 3-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-buttersäure (F. 97-99°C)mit 45 g Thionylchlorid in 150 ml Benzol 60 Minuten unter Rückfluß. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und' des überschüssigen Thionylchlorid verbleibende rohe 'Säurechlorid wird in 90 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1,2-Dimethoxyäthan getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 Minuten fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt· den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 15 g (67,5 % der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom F. 151-152 C (aus Methanol). ■ -
Beispiel 14 ■ .-■
3-(2 '-Fluor-4-biphe'nyIyI)-buttersäure-carboxymethy 1-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichtern gleichzeitig 13,8 g (0,05 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenyIyI)-butter- ' säurechlorid und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3,75 g (0,05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch eine Stunde bei Raumtemperatur fort , trägt das Reaktionsgemisch in ITOcTmI Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um. Man erhält 7 g (44,6 % der Theorie) des oben genannten Amids'vom F.
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Beispiel 15
3~ (2 '-Fluor-i|-biphenylyl)-2~butensäurearoid
Man fügt zu einer Aufschlämmung von 19,2 g (0,075 Mol) trans-3" (2'-Fluor~iHbiphenylyl)-2-butensäure (P. 177°C) in 200 ml absolutem Benzol 13,3 g (0,1125 Mol) Thionylchlorid, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab und löst das zurückbleibende kristalline Säurechlorid in 200 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühion 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1,2-Dimethoxyäthan. Nach der beendigten Zugabe rührt man bei Raumtemperatur noch eine. Stunde, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 1 1 Eiswasser ein und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.
Man erhält das farblose 3-(2' -Fluor-ii-biphenylyl)-2-butensäureamid vom F. 168-170 C (aus Aceton/Essigester) in einer Ausbeute von 9,5 E (^9,7 % der Theorie). . -
Beispiel 16 . ■ "
3-(2'-Fluor-^-biphenyIyl)-buttersäure-(^-hydroxyphenyl)-amid
Man erhitzt 9,5 g (0,035 Mol) 3~(2'-Fluor-^-biphenylyD-buttersäure (F. 98-99°C) in 50 ml Benzol mit 16,7 g (0,14 Mol) Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluß und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab. Es hinterbleiben 9,6 g 3~(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid, welches ohne weitere Reinigung in J(O ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7,7 g (0,07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 1 1 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschließend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Aus-
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gangsprodukten aus. Aus der" Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/ Diisopropylather um. Man'erhält 3,3 g 3-(2'-FluOr-4-biphenylyl)-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid vom P. 2l4°C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen:
Aus 3~(2f-Pluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Aminophenol das
>( 2'-Fluor-M-biphenylyl)-buttersäure-(2-hydroxyphenyl) -amid vom F. j29-131OC (aus Cyclohexan/Essigester). Ausbeute : k9 % der Theorie.
Aus 3-(2l-Fluor-iJ-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das 3-( 2' -Fluor- ^--bipheny IyI) -but tersä'ure-(2~me thy !phenyl)-amid vom F. 117-ll8°C (aus Petroläther/Essigester). Ausbeute: *J6' % der Theorie.
Beispiel l6 a · ' 3- (.2' -Fluor-^-biphenylyl)-3-hydroyy-buttersäureamid
In einem 1 1 Magnetrührautoklaven werden 25 g (0,083 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butter3äureäthylester (F. 71-'72°C) mit 250 ml Äthanol, welches bei -1O0C mit Ammoniäkgas gesättigt wurde, 15 Stunden auf 8O0C erwärmt. Nach dieser Zeit filtriert man die Lösung über Aktivkohle, destilliert das Lösungsmittel ab, trägt den Rückstand in Wasser ein und nimmt den Niederschlag in Xther auf. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende feste Rückstand wird zur Entfernung von unumgesetztem Ausgangsprodukt mit Petroläther ausgekocht und heiß.abgesaugt. Hierbei bleibt das 3~(,2'.-Fluor-^-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureamid vom F. 165-1660C zurück. Ausbeute: Ig. .
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Beispiel 17
3~(2'-Fluor-^-biphenylyl)-buttersäure-methylamid
Eine Lösung von 13 g (0,0*17 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxyäthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach t>eendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 Minuten bei Raumtemperatur fort, triigt dann das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petrolätiier/Essigester um.
Man erhält 7 g (55 % der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid vom P. 112-113°C.
j
Beispiel l8
3~(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-butensäure
Zu ill,3 g (0,13· Mol) 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-3-nydroxy-butter·- säureäthylester (Kpn 1218O°C) in 300 ml trockenem Benzol tropft man 20 g (0,13 Mol) Phosphoroxychlorid und erhitzt das Gemisch 10 Min. unter Rückfluß. Danach zersetzt· man das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Zugabe von Wasser unter Kühlung. Man trennt den organischen Anteil ab, entsäuert mit Natriumbicarbonatlösung und wäscht mit Wasser. Dabei erhält man 37,5 g (96,2 % der Theorie) an 3-(3l~Chlor-iJ-biphenylyl)-2-butensäureäthylester vom Kpn ,-152-1570C.
8,5 g (0,028 Mol) dieses Esters werden mit einem Gemisch aus 6,6 g (0,1 Mol) 85 tigern Kaliumhydroxid, 15 ml Wasser und 50 ml Äthanol 10 Stunden bei Labortemperatur gerührt. Man filtriert das ausgefallene Kaliumsalz ab und wäscht mit A'ther. Das KaÜumsalz der 3~(3'-Chlor-i)-biphenylyl)-2-butensäure schmilzt über 275°C, die daraus durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhaltene freie Säure bei F. 187 - 1880C (Ausbeute: 71,3 % der Theorie).
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Beispiel 19
3~(3'-Chlor-^-biphenylyl)-buttersäure
19,5 g (0,065 Mol) 2-(31-Chlor-ii-Biphenylyl)~2-butensäureäthyJ,-ester (Kp0 qc^-52 --1550C) werden :an Raney-Itfickel bei 50-at'Wasserstoff in Äthanol bei Labortemperatur hydriert. Man filtriert den ' Katalysator ab, engt ein und destilliert den Rückstand im Vakuum.. Man erhält 17*6 g (89,6 % der Theorie) .3-(3l-Chlor-4-biphenylyl)'-buttersäureäthylester (Kp0 qJAB - 1510C).
8,5 S (0,02-8 Mol) dieses Carbonsäureesters werden mit· einer" Lösung von 6,6 g (0,1 Mol) 85 tigern Kaliumhydroxid3 7 ml Wasser und.50 ml Äthanol 2 .1/2 Stunden.unter Rückfluß gekocht. Man engt ein, äthert aus, stellt den wäßrigen Anteil sauer und kristallisiert die ausfallende Säure aus Cyclohexan um. Dabei werden 6,6 g 3"(3'-4-Biphenylyl)-buttersäure vom P. IO6 - 1080C erhalten (Ausbeute: 85,6 % der Theorie). ' . - ■
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Forjnel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Beispiel I Tabletten mit 200 mg 3-(2'-Fluor-*J-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung: " .
1 Tablette enthält
Wirksubstanz . 200,0 mg" ;
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat . : ' .. 3,0 mg
-.'■■■ 310,0 mg
1 *
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer lH%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei ^50C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 310 mg
Stempel: 10 mm, flach
0980
Beispiel II .
Dragees mit 200 mg 3~(2'-Fluor-*i-biphenylyl)-buttersäure Zusammensetzung: . ·
1 Drageekern enthält: '
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke- 70,0 mg
Gelatine 8,0. mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat H3O mg
I - - - - 300,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10$igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm- granuliert, bei ^5°0 getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben*·Das so erhaltene Granulat wird1 mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. . . . Kerngewicht:, 300,0 mg . ·.-■■-Stempel: 10 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 580 mg. -■ " .
Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 3-(2!-Fluor-^-biphenyiyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke . 190,0 rag
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat Ί,Ο ig
400,0 mg Herstellungsverf ahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 1IOO mg
Beispiel IV Suppositorien mit 200 mg ?-(2'-Chlor-^-biphenylyp-buttersäure
.rs*i ■
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 300,0 mg ,
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W H5) 1450,0 mg
1750,0 mg Herstellungsverfahren: '..'..
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. . . Zäpfchengewicht: 1,75 g
4Q980 9/1231
r ; ■■ i , . 25 - 2240ΑΛ1
Beispiel V
Suspension mit 200 mg 3~(2l-Chlor-^-biphenylyl-)~buttersäure i
Zusammensetzung:
Wirksub'stanz 0,02 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) • 0,1 g
Benzoesäure 0,2:. g
Natriumcyclamat 1,0 g
Aerosil 0,1 g
Polyvinylpyrrolidon 25,0. g
Glycerin 0,1 g.
Grapefruit-Aroma 100,0- ml
Dest. Wasser . ad
Herstellungsverfahren:
In dem auf 700C erwärmten Wasser werden nacheinander'DONSS, '
Benzoesäure·, ..Nat riuiucylamat und Polyvinylpyrrolidon" gelöst.. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksübstan2. Anschließend wird aromatisiert .und mit Wasser auf das gegebene Volumen· aufgefüllt. · ' ·.
5 ml Suspension enthalten 200· mg Wirksubstanz.
Beispiel VI - . ·
Dragees mit 200 mg 3-(2 *-Chlor-4-biphenyIyI)-buttersäure
Zusammensetzung; " . ■ .
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker ■ 55,0 mg
Maisstärke - . '1230 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
200,0
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8#igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 200 mg
Stempel: 8 mm, gewölbt
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. ' y:;u
Drageegewicht: 290 mg ■
Beispiel VII ,
Suppositorien mit 200 mg 3-(2'-PIuOr-4~biphenyIyI).-3-hydroxybuttersäure ' * ,·".''
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz . ——*0G,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) l600,0 mg
1700,0 mg,
409809/1231
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wir»ks üb stanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 360C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zapfchengewicht: 1,7 g
Beispiel VIII ' ' . .
Gelatine-Kapseln mit 200 mg 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3~hydroxy-
bufrtersäure * ___, . '
Zusammensetzung: " . ·
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz .100,0 mg
Maisstärke getr. . 20O5O mg "·' '
. · .' ' · . 300,0 mg λ - ·· · Herstellungsverfahren: ' ■ ·
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt. . ■ ■ '
Kapselinhalt: 300 mg:
Beispiel IX
Suspension mit 200 mg 3-(2'-Pluor-1i-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäurg ' ~_ .
Z us amme ηs e t ζung:
Wirksubstanz 1,0 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,Oi g
409809/1231
Benzoesäure 0,01 e
Natriumcyclamat 0,2 ε
Veegum 0,5 g
Aerosil 0,5 6
Polyvinylpyrrolidon 0,1 ε
Glycerin 10,0 S
Bananen"-Ar oma 0,1 ml
Dest. Wasser ad 100,0
Herstellungsverfahren:
In etwa 15 % der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONSS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliehe Wasser wird auf 80 C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, Natriumcyclamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
Beispiel X Tabletten mit 200 mg 3-(2t-Fluor-*l-biphenylyl)~2-butensäure
Zusammensetzung: .
Wirksubstanz 200",0 mg
p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg
Milchzucker 75,0 mg ^,
Maisstärke 100,0 mg
Polyvinylpyrrolidon . 20,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
600,0 mg
Herstellungsverfahren:
Analog Beispiel I.
Tablettengewicht: 600 mg
Stempel: 13 mm, flach
I* 09809/ 1231

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Neue Biphenylderivate der allgemeinen Formel,
    A-COB (I)
    in der CH. CH, . CH0
    ι ι 3 π 2
    A einen' der bifunktionellen Reste .-C- -CH0-,. - C = CH-, - C-CI
    ■ x i CH . OH -
    oder! -CH- CH0-, -
    R. ein Halogenatom und :.
    B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der For-
    mel - N ** darstellen, in der R, und'R1., die gleich oder
    voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, den. : . Carboxymethylrest, einen niederen Älkyirest, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methy!gruppe substituierten Phenylrest bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B- die Hydroxygruppe bedeutet. ·...:..
    2.) 3-(2t-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    3.) 3-(2*-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    409Ö09/1231 ■
    1M 3-(2'-Pluor-'l-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure und ihre Salze mit anorganischen'oder organischen Basen.
    5.) 3-(2f-Chlor-*(-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    6.) 3-(2'-Fluor-^-biphenylyl)-2-butensäure und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    7.) 3-(2'-Fluor-iJ~biphenylyl)-buttersäureamid.
    8.) Verfahren zur Herstellung von Biphenylderivaten der allgemeinen Formel I,
    A - COB (I)
    in der ■ CH, CH, GH0
    I 3 ι 3 H 2
    Λ einen der bifunktionellen Reste -C -CH2-, -C = CH-, -C- CH„-
    CH-. OH
    ι 3
    _. . oder -CH - CH2- \ ' .V/
    R. ein Ilalogenatom und
    B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel - N "C R3 darstellen, in der R, und Rn, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, den Carb- oxymethylrest', einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten sowie von dernen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß
    a), zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
    09809/1231
    . . CH,
    1.3
    der A die Gruppe -C - CH2- und B einen Alkoxyrest bedeuten, ein
    OH
    Keton der allgemeinen Formel II",.
    (II)
    in dar
    R wie oben angegeben definiert ist, mit.der Zinkverbindung eines Halogenessigsäureesters in einem organischen Lösungsmittel bei 15 bis 1200C umgesetzt wird oder-
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
    CH,
    ι 3
    der A die Gruppe -CH - CHp- und B die Hydroxygruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
    (III)·
    in der " . '
    H1 wie eingangs definiert ist und X die Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen" beliebigen Acyloxyrest bedeutet, mit 1,1-Dihalogenäthylen in Schwefelsäure umgesetzt, wobei das sich bildende Zwischenprodukt anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert wird, oder
    c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
    der A die Gruppen -C = CH - und/oder -C - CH- bedeutet, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I,in der A die Gruppe
    98497-1 2:3,1-
    -CH -CHp- bedeutet, mittels eines wasserabspaltenden Agens
    OH
    Wasser abgespalten wird oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
    der A die -CH-CH -Gruppe und B die Hydroxy- oder eine- Alkoxygruppe bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel I^ in der
    CH- CH"
    I 3 H 2 _
    A die -C= CH- oder -C -CH2-Gruppe darstellt^reduziert werden ■ oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
    der A die -CH-CHp-Gruppe und B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    - A die -C - CHp-Gruppe darstellt, reduziert werden,, und
    falls nach diesen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der B die Alkoxygruppe bedeutet, diese gewünschtenfalis durch Verseifung in die Säuren der allgemeinen Formel I übergeführt und/oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe darstellt> gewünschtenfalis in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt oder gewünschtenfalis die nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt t mit einem Amin der Formel HNR,Ri. zu einer Verbindung~3"er* "allgemeinen Formel
    I, in der B die Gruppe -N bedeutet, umgesetzt oder Ver-
    bindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe darstellt, gewünschtenfalis zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der B eine Alkoxygruppe bedeutet.
    409809/1231
    9. Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß als 1,1-Dihalogenäthylen das 1 , l-Dichlor'ithylen verwendet wird.
    10.■ Verfahren gemäß Anspruch 8c, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserabspaltende Mittel .sauer reagierende Salze, Metallsalze, wasserentziehende Säuren oder, falls B die Alkoxygruppe _ist.3. auch anorganische Säurehalogenide verwendet werden.
    11. Verfahren gemäß Anspruch 8c und 10, dadurch gekennzeichnet,daß' die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist und gegebenenfalls unter Benützung eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zürn Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 8c, 10-und 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls erhaltenes Gemisch von Verbin-
    ?H3
    düngen-der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -C = CH-
    S"2. .· ■■■-.-.
    und die -C - .CHp- bedeutet, anschließend durch fraktionier-
    • te Kristallisation oder säulenchromatographisch in seine Einzelkomponenten zerlegt wird.
    13. Verfahren· gemäß Anspruch 8d und 8e, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm erfolgt.
    14. .Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Edelmetalloxide oder Raney-Metalle als Katalysatoren verwendet werden und die Reaktion in einem Lösungsmittel bei 0° bis 100 c und einem Wasserstoffdruck von 2 bis 10 atm. durchgeführt wird.
    409809/1231
    15· Verfahren gemäß Anspruch 8d und 8e, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Jodwasserstoff durchgeführt wird, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der
    A die - CH - CH2 - Gruppe und B die Hydroxygruppe bedeutet.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 8d, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff erfolgt.
    17. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
    18. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zusammengebracht und zu den Zubereitungsformen verarbeitet werden. ■
    409809/1231
DE2240441A 1972-08-17 1972-08-17 Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung Pending DE2240441A1 (de)

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