DE2340560C2

DE2340560C2 - 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-äther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Inhalations-Anästhetikum

Info

Publication number: DE2340560C2
Application number: DE2340560A
Authority: DE
Inventors: Roman Dr. 6230 Frankfurt Muschaweck; Günther Dr. 6238 Hofheim Siegemund
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-08-10
Filing date: 1973-08-10
Publication date: 1982-12-16
Also published as: ATA655574A; GB1463188A; ES449093A1; DE2340560A1; JPS5761007B2; BE818750A; AT342556B; US3981927A; NL7410483A; JPS5076007A; FR2239993A1; DK426774A; SE7410166L; CA1046086A; CH612168A5; FR2239993B1

Claims

Patentansprüche:

1. 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-äther der allgemeinen Formel I

CFjCHF-O-R I

In der R einen geradketiigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Rest -CH₂CH^_nX_n, wobei «=1 bis 3 und X = Fluor und/otler Chlor ist, oder den Rest -(CH₂)„,-CHF-CF₃ mit m = 2 bis 4 bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

CFjCHF-O-R

mit der in Anspruch 1 genannten Bedeutung für R, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Fluoral-halbacetal der allgemeinen Formel II

CF₃-CH-OR

( ^U

OH

in der R die zur Formel I genannte Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

Es 1st bekannt, durch Anlagerung von Fluorwasserstoff

an den schwer zugänglichen Trifluorvinyl-trlfluormethy]-äther CF₂=CF-O-CF₃ den 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-trifluormethyläther CF₃CHF-O-CF₃ herzustellen (Zh.

5 Obshch. Kim. 34, 2802 (1964); C. A. 61, 15969).

Es 1st ferner bekannt, daß der Austausch einer Hydroxygruppe In primären und sekundären aliphatischen Alkoholen sowie in aliphatischen Carbonsäuren gegen ein Fluor-Atom durch Umsetzen der genannten Alkohole bzw. Carbonsäuren mit N-(1.1.2-Trifluor-2-chloräthyD-dläthylamin oder -piperidin unter Bildung von Alkyl- bzw. Säurefluorlden gemäß Schema (1) durchgeführt werden kann (F. Liska, Chern. Listy 66, 189 [1972]).

CHFC1-CF₂-NR'R" + R'"OH

—>R"'F+ HF+CHFC1-CO-NR'R" (I)

CHFCl-CF₂-NR¹R"

worin R^- und R" gleich odei verschieden sein können und geradkettlge oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylrest bedeuten, oder worin R' und R" zusammen einen Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden, in welchem die C-Kette auch durch ein O-Atom unterbrochen sein kann, oder

b) ein Fluoral-halbacetal der allgemeinen Formel II mit Schwefeltetrafluorid umsetzt oder

c) einen 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-äther der allgemeinen Formel IV

CF_nCl₃ ,,CHF₁Cl,.„-OR IV

worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat, K = O oder 1 Ist und η für den Fall, daß u für 1 steht, 1 oder 2, vorzugsweise 2. sowie für den Fall, daß u für O steht, 1 bis 3, Insbesondere 2 oder 3 sein kann, In an sich bekannter Welse fluoriert, insbesondere mit Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Fluorlerungskatalysators, oder Indem man

d) einen 2.2.2-Trlhalogen-l-chloräthyl-äther der allgemeinen Formel V

CF„CL₃_„CHC1-OR V

worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat und η = 1 bis 3, vorzugsweise 2 oder 3, sein kann, mit Quecksllberfluorld reagieren läßt und anschließend für n=\ oder 2 das Reaktionsprodukt gemäß Verfahrenswelse c) weiter umsetzt.

3. Inhalations-Anästhetlkum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 1.2.2.2-Tetrafluoräthyläther nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

4. Inhalatlons-Anästhetikum nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 1.2.2.2.-Trlfluoräthyläther der allgemeinen Formel I In Anspruch 1, worin R den Rest -CH₁, -C₂H₅ oder -CH₂CH₃_„F„ mit η = 2 oder 3 bedeutet.

R'= R"= C₂H₅, R'-R"= -(CH₂)S-. R'" =
Alkyl, Carboxy

Dabei behindern Carbonyl-, Ester- oder Aminogruppen, die sich im Rest R'" in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe befinden, den Austausch von OH gegen F nicht. Benachbarte Halogenatome üben dagegen je nach ihrer Elektronegativität einen unterschiedlichen Einfluß auf die Substltuenten aus. Beispielsweise läuft die Umsetzung nach Schema (1) für C₆H₅-CH(OH)-CHBrJ erwartungsgemäß unter Bildung von C₆H₅-CHF-CHBr₂ ab, bei C₆H₅-CH(OH)-CCl₃ mit der stark elektronenanziehenden Trlchlormethyl-Gruppe in α-Stellung zur Hydroxygruppe tritt aber unter den gleichen Bedingungen eine Veresterung zu C₄H₅-CH(OCOCHFCI)-CCi₃ ein (E. D. Bergmann und A. M. Cohen, Israel J. Chem. 8, 925 [1970]).

Gegenstand der Erfindung sind 1.2.2.2-Tetrafluoräthyläther der allgemeinen Formel

CF₃CHF-O-R

in der R einen geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Rest -CH₂CH₃_„X„, wobei η = 1 bis 3 und X = Fluor und/oder Chlor Ist, oder

den Rest -(CH₂)„,-OCHF-CFj mit m = 2 bis 4 bedeutet.
Bevorzugt sind Reste R mit 1 bis 4, Insbesondere 1 bis

2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl und Äthyl.
Gegenstand der Erfindung Ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-äther,

das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man
a) ein Fluoral-halbacetal der allgemeinen Formel II

,„ CF₃-CH-OR

OH

CHFCI-CF₂-NR-R"

worin R' und R" gleich oder verschieden sein können und geradkettlge oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylrest bedeuten, oder worin R' und R" zusammen einen Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen blldsn, In welchem die C-Kette auch durch ein O-Atom unterbrochen sein kann, oder

c) einen 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-äther der allgemeinen Formel IV

CF„C1₃_„CHF_UC1,.„-OR

worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat, t/ = 0 oder 1 ist und η für den Fall, daß u für 1 steht, 1 oder 2, vorzugsweise 2, sowie für den Fall, daß u für 0 steht, 1 bis 3, insbesondere 2 oder 3 sein kann, in an sich bekannter Weise fluoriert, insbesondere mit Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Fluorierungskatalysators, oder indem man d) einen 2.2.2-TrihaIogen-l-chloräthyl-äther der allgemeinen Formel V

CF_nCl 3_„CHC1-OR V

worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat und η = 1 bis 3, vorzugsweise 2 oder 3, sein kann, mit Quecksilberdifluorid reagieren läßt und anschließend für den Fall, daß η = 1 oder 2 bedeutet, das Reaktionsprodukt gemäß Verfahrensweise c) weiter umsetzt.

Bevorzugt 1st die Verfahrensweise a). Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Inhalations-Anästhetika, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gekennzeichnet sind, die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Inhalations-Anästhetiks sowie ein Verfahren zum Narkotisieren von Lebewesen unter Verwendung von Verbindungen der Formel I.

Die Umsetzung nach Verfahrensweise a) verläuft gemäß Schema (2):

CF₃CH(OH)-O-R

+ CHFCl-CF₂-NR¹R"

CF₃CHF-O-R+ CHFCl-CO-NR'R" bzw. falls R=-(CH₂)_m-O-CH-CF₃ ist:

OH

CF₃-CH-0-(CH₂)^₁-O-CH-CF₃

OH

OH + 2CHFC1-CF₂-NR'R"

>CF₃-CHF-O-(CH₂)„-O-CHF-CF₃

-2HF

+ 2CHFCl-CO-NR¹R"

Diese Umsetzung ist aus mehreren Gründen als überraschend anzusehen. Nach bisherigen Erfahrungen (C. T. Mason, C. C. AlIaIn, J. Am. Chem. Soc. 78, 1682 [1956]) mußte angenommen werden, daß die Substitution von OH-Gruppen in Halbacetalen durch Fluor unter Bildung von In α-Stellung monofluorierten Äthern nicht möglich Ist. Ferner ist bekannt, daß Halbacetale In Gegenwart von Säuren katalytisch In die entsprechenden Aldehyde und Alkohole gespalten werden; es war daher die Spaltung der Fluoral-halbacetale der Formel II durch die katalytische Wirkung des nach Schema (2) entstehenden Fluorwasserstoffs In Fluoral und die entsprechenden Alkohole zu erwarten, worauf dann nach Schema (1) Alkylfluorlde und nicht nach Schema (2) 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-äthcr der Formel I erhalten werden sollten.

Darüber hinaus Ist es überraschend, daß die Umsetzung nach Schema (2) zu 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-iithern (I) führt, obwohl der OH-Gruppe, wie sie In den Fluoralhalbacetalen (II) vorliegt, die sehr stark elektronenanzleh;nde Trifluormethyl-Gruppe benachbart 1st und deshalb eine Veresterung zu CF₃-CH(OCOCHFCI)-Or bzw. CF₃CH(OCOCHFCI)-O-Y-O-CH(OCOCHFCI)Cf₃ zu erwarten wäre.

Die Fluoral-halbacetale der Formel II werden in bekannter Weise aus Fluoral CF₃CHO und entsprechenden Alkoholen hergestellt. Sie können ferner auch gemäß der DE-OS 21 39 211 aus dem Fluorwasserstoff-Addukt des Fluorais CF₃CHO-HF durch Umsetzung mit entsprechenden Alkoholen und anschließendes Entfernen des

ίο überschüssigen Fluorwasserstoffes durch Umsetzen mit einer Sl-Verblndung zum flüchtigen SlF₄ erhalten werden. Als Alkoholkomponente kommen ganz allgemein aliphatisch^, cyclische, aromatische sowie auch Polyalkohole, soweit sie zur Halbacetalbildung fähig sind, in Frage. Bevorzugt werden Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Glykol, ferner Butanol, Pentanol, Hexanol sowie die entsprechenden verzweigten Alkohole, Cyclohexanol, Propylenglykol oder die verschiedenen Butandiole sowie in 2-Stellung ein- bis dreifach halogenlertes Äthanol wie Chlor-, Dlfluor-, Fluorchlor-, Dlchlor-, Difluorchlor-, Dlchlorfluor-, Trichlor- und insbesondere Trifluoräthanol verwendet.

Die Amine der Formel III, die als Fluorierungsmittel dienen, lassen sich in bekannter Weise aus Trifluorchlor äthylen und sekundäien Aminen herstellen (L. H. Knox u. a., J. org. Chem. 29, [1964], 2187). Dabei ist es für die Reaktionsfähigkeit der -CF₂-Gruppe nicht kritisch, welche Kohlenwasr.erstoff-Reste die Gruppe R'R" bilden. So kann z. B. als Fluorierungsmittel eingesetzt werden:

N-(1.1.2-Trifluor-2-chloräthyl)-dlmethylamin, -diäthyl-

* amln, -dlpropylamin, -dibutylamln, -dicyclohexylamin,

-HF -methyläthylamln, -methylcyclohexylamin, -piperidin

oder -morpholin. Vorzugswelse werden N-(1.1.2-Trlfluor-2-chloräthy!)-dläthylamin oder -piperidin verwendet.

Nach Schema (2) setzen sich 1 Mol CF₃CH(OH)-OR mit 1 Mol CHFCI-CF₂-NR'R" bzw. 1 Mol CF₃CH(OH)-O-(CH₂)„_rO-CH(OH)CF₃ mit 2 Molen CHFCl-CF₂-NR¹R" zu den 1.2.2.2-Tetrafluoräthyläthern I um. Zur Erzielung einer höheren Ausbeute 1st es vorteilhaft, CHFCl-CF₂-NR¹R" mit einem Überschuß von bis zu 100 Mol-%, vorzugsweise von 5 bis 50 Mol-%, insbesondere von 10 bis 30 Mol-% der äquivalenten Menge anzuwenden. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in einem wei ten Temperaturbereich durchgeführt werden, Im allge meinen bei Temperaturen von -30 bis + 100° C, bevorzugt Im Bereich von - 10 bis + 50° C.

Die exotherme Reaktion, bei der zweckmäßig durch Rühren und Kühlen für gute Wärmeabführung gesorgt wird, verläuft auch In Abwesenheit von Lösungsmitteln. Um einen gleichmäßigen Umsatz zu erreichen, ist es jedoch vorteilhaft, Lösungsmittel wie Methylenchlorld, Tetrahydrofuran, Dläthyläther, Dllsopropyläther, Dl-nbutyläther oder Dl-n-hexylather zuzusetzen. Man wählt dabei zweckmäßig die Lösungsmittel so nach Ihrem Sie depunkt aus, daß eine gute destlllative Abtrennung von dem Reaktionsprodukt erfolgen kann. Vorzugswelse wurde unter diesem Gesichtspunkt In Dläthyläther oder Dl-n-butyläther gearbeitet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, daß ein Amin der Formel III zusammen mit einem Lösungsmittel vorgelegt und das Fluoral-halbacelal der Formel II unter Rühren zugetropft wird. Nach mehrstündigem Stehen der nun homogenen Reaktlons-

fi5 mischung bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt zur Entfernung von Fluorwasserstoff zuerst mit Wasser, anschließend mit Blcarbonat-Lösung bis zur Neutralreaktion gewaschen, wobei gleichzeitig über-

schüssiges CHFCl-CF₂-NR¹R" durch Umsetzung mit dem Waschwasser zerstört wird. Durch Abtrennen der wäßrigen Phase und anschließendes Trocknen und Destillieren der organischen Phase erhält man die 1.2.2.2-Tetrafluoräthyläther gemäß der Erfindung.

Die Umsetzung nach Verfahren weise b) verläuft nach Gleichung (3)

CF₃CH(OH)-OR+ SF₄

-^CF₃CHF-OR +SOF₂+HF (3)

Man setzt vorzugsweise 1 Mol des Fluoral-halbacetals bei einer Temperatur von 20 bis 50° C mit 1 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,2 Mol SF₄ unter Rühren im Autoklaven unter dem Eigendruck des Schwefeltetrafluorids um. Die Reaktionszeit beträgt etwa 24 Stunden. Nach dem Abgasen wird die flüssige Phase mit Wasser und Bicarbonatlösung bis zur Neutralreaktion gewaschen und anschließend in üblicher Welse getrocknet und fraktioniert destilliert.

Die Umsetzung nach Verfahrenswelse c) verläuft nach Gleichung (4)

CF_nCl₃-_nCHF_uCl,._u-OR+(4-H-M) HF

-^CF₃CHF-OR + (4-n-u) HCI

(4)

Der 1.2.2.2-retrahalogen-äthyläther der Formel IV wird z. B. gasförmig zusammen mit einer zweckmäßig mehr als stöchlometrlschen Menge Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von 150 bis 350° C über Chnmoxyfluorld als Katalysator geleitet. Bevorzugt wird etwa die 2-bis 6fache stöchlometrlsche Menge an Fluorwasserstoff angewendet. Die Reaktionsprodukte werden Im allgemeinen gasförmig In Wasser aufgenommen, um Halogenwasserstoffsäuren abzutrennen. Die organische Phase kann mit Bicarbonatlösung behandelt, In üblicher Welse getrockne·, und fraktioniert destilliert werden.

Als Katalysator können z. B. auch die als Fluorierungskatalysatoren bekannten Antimonverbindungen <fo verwendet werden, wobei dann In flüssiger Phase und im Autoklaven gearbeitet wird.

Die als Ausgangsprodukte für diese Verfahrenswelse dienenden Verbindungen der Formel IV können für den Fall K = O nach bzw. analog zu S. M. McElvaln und M. J. Curry (J. Am. Chem. Soc. 70, 3784 [1948]) oder zu der US-Patentschrift 28 70 219 durch Umsetzen eines HaIbacetals der Formel VI

CF_nCl 3.„CH(C^OR Vl

in ätherischer Lösung mit Thionylchlorid In Gegenwart von Pyrldln hergestellt werden. Die Halbacetale der Formel VI sind durch Addition eines entsprechenden Alkohols an Monofluordlchloracetaldehyd, Dliluoimonochloracetaldehyd und - wie schon oben beschrieben - TrIfIuoracetaldehyd (Fluoral) zugänglich. Im einzelnen können als Ausgangsprodukte der Formel IV mit H = O z. B. dienen:

1 ^^-Trlchlor^-fluoräthyl-methyläther, -äthyläther, -n-propylather, -η-hexylather, -2'-chloräthyläther, -2'.2'-fluorchloräthyläther, ^'^'^'-trlfluoräthyläther, Glykol-1.2-bls(l ^^-trlchlor^ -fluoräthyO-äther, 1.2-DIcWOr^. 2-dlfluoräthyl-methyläther, -äthyläthsr, -lsopropyiather, -n-hexyläther, ^'-chloräthyläther, ^'^'-dlchloräthyläther, ^'^'-fluorchloräthyläther, ^'^'-dlfluoräthyläther, ^'r^'-trlfluoräthyläther, Glykol-1.2-bls-(1.2-dlchlor-2.2-dlfluoräthyl)äther, Butandlol-l.3-bls-0.2-dlchlor-2.2-dlfluoräthyl)äther und 2.2.2-Trlfluor-l-chloräthylmethyl, -äthyläther, -n-propyläther, -isopropyläther, -nhexyläther, -cyclohexyläther, ^'-chloräthyläther, -2'.2'-dlchloräthyläther, -''^'-chlorfiuoräthyläther, -2'.2'-difluoräthyläther, ^'J'J'-dichiorfluoräthyläther, -2'.2'.2'-diiluorchloräthyläther, ^'^'^'-trichloräthyläther, -1'.2',T-trifiuoräthyläther, Glykol-1.2-bis-(2.2.2-trlfluor-l-chloräthyOäther, Propylenglykol-1.2-bis-(2.2.2-trifluor-l-chloräthyl)äther und Butandiol-1.4-bis(2.2.2-trlfluor-l-chloräthyl)äther.

Die Ausgangsverbindungen für die Verfahrensweise c) der Formel IV für den Fall m= 1 können analog zu den erfindungsgemäßen Verfahrensweisen a) und b) durch Umsetzen eines Halbacetals der Formel VI mit einem AmIn der Formel III oder mit Schwefeltetrafluorid hergestellt werden. Als Ausgangsprodukte IV mit m-\ können z. B. dienen:

1 ^-Difluor^-dichloräthyl-methyläther, -äthyläther, -n-propyläther, -n-hexyläther, ^'-chloräthyläther, -2'.2^rchlorfluoräthyläther, -2'.2'.2'-trifluoräthyläther, Glykol-1.2-bis-(1.2-difluor-2.2-dlchloräthyl)-äther und

1 .2.2-TrIfIuOr^-chloräthyi-meihyläther, -äthyläther, -isopropyläther, -n-hexyläther, -2'-chloräthyläther, -2'.2'-dlchloräthyläther, ^'^'-chlorfluoräthyläther, -2'.2'-dlfluoräthyläther, -2'.2'.2'-trlfluoräthyläther, Glykol-1.2-bis-d.2.2-trlfluor-2-chloräthyl)äther sowie Butandiol-1.3-bls-(1.2.2-trlfluor-2-chlor-äthyl)äther.

Die Umsetzung nach Verfahrensweise d) verläuft nach Gleichung (5)

2CF„C1₃.„CHC1-OR+ HgF₂

-» 2 CF_nCL₃^CHF- OR + HgCI₂ (5)

Es werden beispielsweise etwa 2 Mol des 2.2.2-Trlhalogen-1-chlor-äthyläthers der Formel V langsam und unter starkem Rühren zu 1 Mol HgF₂ gegeben. Die Reaktionstemperatur liegt in dem Bereich von 0 bis +SO⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Das bei der Reaktion entstandene HgCl₂ wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt fraktioniert destilliert.

Die Ausgangsprodukte der Formel V für die genannte Verfahrenswelse d) sind Identisch mit denen der Formel IV mit M = O.

Die Produkte CF_nCl₃^₁CHF-OR der Reaktion von Verbindungen der Formel V mit HgV₂ werden für die Fälle n= 1 und η = 2 anschließend nach Verfahrenswelse c) zu den erfindungsgemäßen Endprodukten der Formel I umgesetzt.

Erfindungsgemäß können an !.2.2.2-Tetrafluoräthyläthern der Formel I beispielsweise erhalten werden:

1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-methyIäther, -äthyläther, -npfopyl-äther, -Isopropyläther, -n-butyläther, -n-hexyläther, -cyclohexyläther, ^'-chloräthyläther, -2'.2'-dlchloräthyläther, ^'^'-chlorfluoräthyläther, -2'.2'-dlfIuoräthyläther, ^'^'J'-trlchloräthyläther, -2'.2'.2'-dlchlorfluoräthyläther, ^'J'^'-chlordifluoräthyläther, -2'.2'.2'-trlfluoräthyläther, Glykol-1.2-bls-( 1.2.2.2-tetrafluor-

äthyDäther, Propandlol-1.2-bls-(1.2.2.2-tetrafluoräthyl)-äther, Butandlol-1.2-bls-(1.2.2.2-tetrafluoräthyl)äther und Butandlol-1.4-bM 1.2.2.2-tetrafluoräthyDäther.

Die erfindungsgemäßen 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-äther sind farblose, leicht bewegliche Flüssigkelten mit schwachem, angenehmem Geruch. Sie sind mit anderen organischen Flüssigkelten vollständig mischbar und besitzen ein gutes Lösungsvermögen, Insbesondere für fluorierte Olefine und andere fluorhaltige organische Verbindungen.

Die physikalischen Eigenschaften und spektroskopischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen der

Formel (I) CF)CHF-OR mit R = CH] oder C₂H₅ sind In der Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Verbindung

CF₁CHF-OCH₁

CF₁CHF-OC₂H₅

Molekulargewicht
Siedepunkt (⁰C)
Brechungsindex
¹H-NM R-Spektrum

132
38-39/768 mm

S = 3,68 ppm

(rf, J =3 Hz,

CH,)

δ = 5,32 ppm

(dq. ./,,= 61 Hz,

J₁₁ = 3 Hz, CH)

146
56-58/766 mm

<5 = 1,30 ppm

(ι. J = 7 HZ,

CH,)

<5 = 3,91 ppm

(m. J = 3 Hz,

CH₂)

δ = 5,37 ppm
(dq, ./,/=61 Hz
Jq = 3 Hz, CH)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich als Inhalationsnarkotika verwenden. Sie sind unter normalen Bedingungen schwer brennbar und gegen sogenannten Atemkalk beständig, der üblicherweise zur Absorption von CO₂ aus der Atemluft In Narkosegeräten verwendet wird und z. B. aus einer Mischung von Ca(OH)₂ und Ba(OH)₂ besteht.

Ihre große Beständigkeit muß als überraschend angesehen werden, da selbst bekannte Verbindungen verwandter Konstitution wie CCI₃CHCI-OCHj und

CCIjCHF-OCHj sehr reaktive, sowohl gegen Säuren als auch gegen Basen instabile a-Halogenäther sind.

Die erflndungsgemäßen Verbindungen können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Narkotika verwendet werden.

Insbesondere die leicht flüchtigen niederen Homologen CF₁CHF-OCH, und CFjCHF-O-C₂H₅, aber auch die In 2-Stellung des Äthylrestes zwei- oder dreifach fluorierten Derivate der letztgenannten Verbindung zeigen eine sehr gute Anästhesiewirkung bei narkotisierbaren Lebewesen.

Aufgrund ihrer relativ niedrigen Siedepunkte lassen sich diese Verbindungen einfach und In kontrollierter Welse Atemmischungen beimengen, die durch ausreichende Sauerstoffkonzentrationen die Erhaltung des Lebens während der Narkose gewährleisten.

Die Wirkung der erfindungsgcrnäßcn Athcr als Inhalationsnarkotika geht aus den Ergebnissen eines pharmakoioglschen Tests hervor, bei dem die Verbindung CFjCHF-O-CH, mit Diäthyläther verglichen wurde.

Die pharmakologlsche Untersuchung wurde so durchgeführt, daß Gruppen von vier Mäusen in einer geschlossenen Glasglocke von 26 Liter Inhalt Narkosegemischen ausgesetzt waren, die durch Verdampfen des beanspruchten (1.2.2.2-Tetrafluor-äthyl)-methyläthers in verschiedenen Mengen hergestellt worden waren. Die Tiere befanden sich jeweils für die Dauer von 10 Minuten Im Gasraum. Beobachtet wurden der Verlauf der Narkose sowie das Wiedererwachen der Tiere.

In der nachstehenden Tabelle 2 Ist die Zeit I₁ bis zum Eintritt des Toleranzstadiums und die Zeit t_n bis zum Wiedererwachen der Mäuse In Abhängigkeit von der Konzentration des Narkosemittels (ml verdampfte Flüssigkeit pro 26 Liter Luft) angegeben.

Tabelle 2 5,0 ml/26 I
Ί 'Il 7,5 ml/26
i] 1
'Il 10,0 ml/26
Ί I
'Il Substanz 4'50" 3' 3Ό5" 2Ί5" 2'30"
2'50" 2'20"
5'3O" CFjCHF-OCH,
CH-O-OH,
(Vgl.-Mlttel)

Die Gegenüberstellung der Testergebnisse zeigt, daß sich der erfindungsgemäße Äther Insbesondere durch eine günstigere, kürzere Erholungszelt (r„) auszeichnet. Dadurch ist die Gefahr von Nebenwirkungen, die durch die in der Narkose auftretende Anoxie besonders des Herzmuskels und der parenchymatösen Organe, insbe eir\r*Aa~a r^ar T ο Kot- keninrnortifan «f IrH %i;olt r»oVte»rtrl Kot-

abgesetzt.

Beispiel 1

In einem 2-1-Vierhalskolben mit Thermometer, Rührer, Tropftrichter und einem mit Eiswasser gekühlten Rückfluß-Kühler werden 680 g (3,6 Mol) N-(1.1.2-Trifluor-2-ch!oräthyl)-diäthylamin und 800 ml trockener Din-butyläther vorgelegt und bei 0° C 390 g (3,0 Mol) FIuoral-methylhalbacetal innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Danach läßt man das Gemisch langsam auf Raumtemperatur kommen und wäscht es nach Stehen über Nacht zur Entfernung des Fluorwasserstoffes mit Wasser und Bicarbonat-Lösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Phosphorpentoxid wird 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-methyläther über eine Füllkörperkolonne abdestilliert.

Ausbeute:

272 g = 68,5% d. Th., Sdp. 38° bis 39" C/768 mm

CF)CHF-O-CH, MG 132

Analyse:

ber: C 27,396; H 3,0%; F 57,7% gef.: C 27,5%; H 3,0%; F 57,5%

Beispiel 2

In einem 2-1-Vierhalskolben, der mit Thermometer, Tropftrichter, Rührer und einem durch ein Chlorcalcium-Rohr abgeschlossenen Rückfluß-Kühler versehen ist, werden 481 g (2,4 Mol) N-d.l^-Trifluor^-chloräthyD-piperidin mit 600 ml trockenem Di-n-butyläther vermischt und bei 10^c C innerhalb von 2 Stunden mit 288 g (2,0 Mol) Fluoral-äthylhalbacetal versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird der Fluorwasserstoff mit Wasser und Bicarbonat-Lösung aus dem Produkt herausgewaschen. Anschließend wird die getrocknete ätherische Phase einer fraktionierten Destillation unterworfen. 164 g (5696) 1.2.2.2-Tetrafluoräthyläthyläther mit einem Siedepunkt von 56° bis 58° C bei 762 mm werden erhalten.

CF,CHF-O-C₂H₅
Analyse:
ber.: C 32,896;
gel".: C 32,4%;

MG 146

F 52,096
F 52,0%

Beispiel 3

H 4,196;
H 4,196;

In eine Lösung von 3JOg (1,76 Mol) N-(1.1.2-Tilfluor-2-chloräthyl)-dläthylamin In 600 ml trockenem Diäthyläther werden bei 0° C Innerhalb von 3 Stunden 28Ig (1,55 Mol) Fluoral-2-chloräthylhalbacetal durch einen Tropftrichter eingegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt mit Wasser und Blcarbonat-Lösung gewaschen, mil MgSO₄ und P₂O₅ getrocknet und destilliert. Zuerst wird der Dläthyläther abgetrennt und anschließend bei einem Siedepunkt von 110° bis 1! 1° C bei 757 mm der ! .2.2.2-Tetraf!uoräthy!-2'-chloräthyläther mit einer Ausbeute von 213 g (76%) erhalten.

/?²,?= 1.3466

CF₁CHF-O-CHjCH₂CI MG 180.5

Analyse:

ber.: C 26,6%; H 2,8%; F 42,0%; Cl 19,6%

gef.: C 26,3%; H 2,8%; F 41,1%; Cl 19,8%

Analog werden erhalten durch Umsetzen von N-(1.1.2-Trifluor-2-chloräthyl)-diäthylam!n mit Fluoral-isopropylhalbacetal: 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-isopropyläther, Sdp. 72°bis73°C/761 mm

Ausbeute: 45%

nj? = 1.3104

CF₁CHF-O-CH(CHj)₂

Analyse:

ber.: C 37,5%;

gef.: C 37,4%;

H 5,0%;
H 5,0%;

MG 160

F 47,5%
F 46,3%

Ausgehend von N-(1.1.2-Trifluor-2-chloräthyl)-dläthylamin werden ferner in analoger Weise erhalten:

Durch Umsetzen mit Fluoral-n-propylhalbacetal 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-n-propyläther, durch Umsetzen mit Fluoral-n-butylhalbacetal 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-nbutyläther, durch Umsetzen mit Fluoral-n-pentylhalbacetal 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-n-pentyläther und durch Um-

setzen mit Fluoral-n-hexylhalbacetal 1.2.2.2-Tetrafiuoräthyl-n-hexyläther.

Beispiel 4

In ein vorgelegtes Gemisch aus 418 g (2,2 MoI) N-(1.1.2-Trlfluor-2-chloräthyl)-diäthylamln und 500 ml trockenem Dläthyläther werden Innerhalb von 3,5 Stunden 286 g (1,1 Mol) Äthylenglykol-bls-(fluoralhalbacetal) zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Außenkühlung bei 0° C gehalten. Nach Stehen über Nacht wird das Produkt mit Wasser und Blcarbonat-Lösung bis zur Neutralreaklion gewaschen, mit MgSO₄ und P₂O₅ getrocknet, durch Destillation bei Normaldruck von Dläthyläther befreit und anschließend fraktioniert. Es werden 147 g (51%) Äthyleng!yko!-bls-(1.2.2.2-tetrafluoräthyl)-äther erhalten, Sdp. 69,5°C/29mm.

η)⁰, = 1.3089
CF,CHF-OCH₂-CH₂-O-CHFCFj MG 262

Analyse:

ber.: C 27,4%;

gef.: C 27,4%;

H 2,396;
H 2,3%;

F 58,0%
F 57,1%

Ausgehend von N-(1.1.2-Trifluor-2-chloräthyl)-dläthylamln werden in analoger Welse erhalten:

Durch Umsetzen mit Propylenglykol-bMfluoralhalbacetal): Propylenglykol-bis-U.2.2.2-tetrafluoräthyl)-äther; durch Umsetzen mit Butan-M-dlol-bls-dluoralhalbacetal): Butan-1.4-dlol-bls-(1.2.2.2-tetrafluoräthyl)-äther.

Beispiel 5

In eine Lösung von 341 g (1,8 Mol) N-d.l.2.-TrIfluor-2-chloräthyl)-dläthylamln In 400 ml trockenem Di-nbutyläther werden bei 3° C Innerhalb von drei Stunden 297 g (1,5 Mol) Fluoral-2.2.2-trifluoräthyl-halbacetal eingetropft. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit MgSO₄ und P₂O₅ getrocknet und destilliert. Es werden 233 g (78%) 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-2'.2'.2-trifluor-äthyläther erhalten.
CFjCHF-O-CH₂CFj, Sdp. 59 bis 59,5° C/757 mm
MG: 200