DE1793617A1 - Substituierte Octalinone und Tetrahydroindanone - Google Patents
Substituierte Octalinone und TetrahydroindanoneInfo
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Description
PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN 2. HILBLE8TRA88«
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 1, HilbleilrgB« 20
Ihr Zeichen
19 26k
Datum
15. April 197o
Anwaltsakte 19
26k
Dr. Herchel Smith Bryn Mawr, Pennsylvania / USA
"Substituierte Octalinone und Tetrahydroindanone"
Die Erfindung betrifft substituierte Octalinone oder Tetrahydroindanone der allgemeinen Formel
- 2
X/nü
209832/1180 ,.P.w;.x-io/ii/i2a-o
RR
in welcher Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe mit einer unsubstituierten ortho-Stellung ist,
jeder Rest R Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R eine Alkyl-Gruppe
mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, Q Methylen oder Äthylen und Y eine Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder
eine ketalisierte Carbonyl-Gruppe ist, sowie insbesondere substituierte Octalinone oder Tetrahydroindanone der allgemeinen
Formel
CH3
in welcher R Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe, Q
209832/1110
Methylen oder Äthylen und Y eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-
oder eine Ithylendioxymethylen-Gruppe ist.
In den vergangenen 20 Jahren wurden viele Untersuchungen auf dem Steroidgebiet durchgeführt, um Möglichkeiten für
Synthesen dieser, für die Medizin sehr wichtigen Substanzen zu erforschen, Die meisten der industriellen Forschungsarbeiten
zielten auf die Teil-Synthese aus natürlich vorkommenden Steroiden, leicht als Ausgangsmaterialien
verfügbar sind und waren weiterhin auf die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in
der Natur gefundenen Steroid-Strukturen abgestellt. Es wurden einige Total-Synthesen der Steroide mit großem
Scharfsinn und akademischem Verdienst gefunden, jedoch waren es zahlenmäßig nur relativ wenige und im Anwendungsbereich
beschränkte Synthesen. Typisch für diese Synthesen ist die große Zahl der Einzelstufen, die nötig sind,
hauptsächlich wegen der offenkundigen Unübersichtlichkeit,
die die Stereochemie zur Folge hat. Viele der Teilstufen, die bei solchen Synthesen durchlaufen wurden,
liefen unter Ausnutzung bekannter Reaktionen unter Standardbedingungen ab, und in erster linie ist es wesentlich
in der Wahl des Ausgangsmaterials, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer bestimmten
Reihenfolge folgt, begründet, daß ein neues Erfindungs-
209832/1180 " 4 "
SAD ORIGINAL
konzept gefunden wird. Es ist jedoch die Zahl der alternativen
Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker verfügbar sind, so groß, daß es ihm, wenn er
einmal die Gesamtkonzeption einer erfolgreichen Mehrstufensynthese überblickt, oft möglich ist, durch Anwendung
weiterer Überlegungen Zwischenprodukte bei der Synthese derart abzuändern, daß andere Steroide oder Steroidanaloge
erreicht werden. Eine solche Abänderung, obgleich auf einem besonderen Zwischenprodukt beruhend, nimmt folglich
die Anregung von der Gesamtkonzeption, die durch die ursprüngliche, erfinderische Reihenfolge gezeigt wird,
wobei die Abänderung in Endprodukten, die gleich oder verschieden von denen der ursprünglichen Synthesen sind,
resultiert.
Es verhält sich also so, daß die insgesamt erfinderische Konzeption einer erfolgreichen mehrstufigen Steroidsynthese
in jede neue Synthese-Stufe einen Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unabhängig von und in Unterstützung
zu irgendeiner erfinderischen Konzeption, welche diese besondere Stufe aufweisen kann, und losgelöst
von anderen Stufen betrachtet.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun neuartige Produkte einer bestimmten Verfahrenestufe einer neuen TotsOeyntheee
209832/1110 - 5 -
von Steroiden. Es wurde ein neuer Weg zu einer Totalsynthese von Steroidhormonen gefunden, der über eine Reihe
en/ von wertvollen, neuen Verbindung geht. Dieser Weg hat den Vorteil, daß die zur Bildung des Ringsystems eines
Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome alle bereits in einer frühen Stufe bei der Synthese vorhanden sind, wobei
die frühe Bildung des Steroidgerüstes "bei der Ausführung einer hochstereospezifischen Synthese mithilft.
So wird eine eckständige Methyl-Gruppe, gebunden in 13-Stellung in dem Steroidmolekul in einer frühen Verfahrensstufe
gebildet, wobei die Herstellung eines ungünstigen Verhältnisses von Stereoisomeren vermieden wird,
das allgemein dann auftritt, wenn man versucht, diese Methyl-Gruppe in einer späteren Stufe einzuführen» Mit
diesem neuen Weg können analoge Hormone leichter erhalten werden, die sonst nicht oder bestenfalls nicht ohne
ernsthafte Schwierigkeiten aus natürlich vorkommenden Steroiden verfügbar sind. So wurde ein Zugang zu Steroiden
verschiedener Arten ermöglicht, die einen Sauerstoff -Substituenten in der 11-Stellung haben! ferner ermöglicht
der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in 3-Stellung besitzen.
Der neue Weg macht ebenso die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die eckständige Gruppen, größer ale
die Methyl-Gruppe in der 13-Stellung haben.
209832/1180 " 6 "
Lebstiich liefert der Weg neue Totalsynthesen von östron
und östradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können leicht durch die neuen Synthesen mit
guter Gesamtausbeute und durch eine effektvoll kleinere Zahl von Stufen als Gesamtsynthesen bisher verlangt haben,
erreicht werden. Der neue Weg wird in der folgenden Totalsynthese von östron dargestellt, in welcher die Ziffern
sich auf die im Anhang zusammengestellten Strukturformeln beziehen.
Die bekannte Verbindung 3-m-Metho:xyphenylpropan-1-ol (I)
wird zu dem entsprechenden Jöromid (II) umgewandelt, welches mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak oder anderen
geeigneten Lösungsmitteln unter Bildung des Acetylen-Derivates (III) kondensiert wird. Diese Verbindung,
deren acetylen!sches Wasserstoffatom reaktionsfähig ist,
wird der Mannich-Reaktion unterworfen, wobei Formaldehyd (oder ein Formaldehyd-Polymerisat) und Diäthylamin verwendet
wird, um das acetyleniscne Amin (IV) zu ergeben.
Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der acetylen!-
schen Bindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise mit wässerigem Quecksilber-II-sulfat und Schwefelsäure,
um das 3-Ketoamin (V) zu ergeben. Dieses 3-Ketoamin,
welches leioht, sogar beim Destillieren, Diethylamin
209832/1100
abspaltet, sein Spaltprodukt, das Vinylketon (VI) oder ein Gemisch von beiden, wird· mit 2-Methylcyclohexan-1,3-dion
(VII) unter Rückfluß in Benzol, das Pyridin enthält, kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist
das dicyclische Triketon (VIII), welches das ganze Kohlenstoffgerüst
eines 19-nor-D-homo-Steroids enthält. Wird dieses Triketon in Xylol unter Rückfluß in Gegenwart von
Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator erhitzt, findet
eine innere Aldolkondensation und Dehydratisierung statt, wobei sich das tricyclische Diketon (IX) bildet, das in
dem neugebildeten Ring, welcher dem Ring C bei der 8(14-)-Stellung
des Endsteroids entspricht, ungesättigt ist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Gemisch von Enantiomeren,
welches ein asymmetrisches Zentrum bei G^, aufweist.
Nur die 13-ß-Verbindung wird erläutert,obgleich
dies so verstanden werden muß, daß das Gemisch eine gleiche Menge der 13ot-Verbindung wie die nachfolgenden Verbindungen
enthält; Auftrennung zum Erhalt eines 13-ß-Enantiomeren
kann in irgendeiner geeigneten Stufe bewirkt werden.
Die katalytische Hydrierung des tricyclischen Diketongemisches sättigt den Ring 0 und ergibt ein öliges Gemisch
reduzierter tricyclischer Diketone (X), in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren ale Og und C^. erscheinen.
209832/1180
1783S17
Es folgt die Gyclodehydratisierung dieBesKJemisch.es mit
methanoIischer öhlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur,
wobei der Ring B gebildet wird und sich das tetracyclische Keton (Xl) ergibt. Dieses Keton, das mit 51$
Ausbeute aus dem Diketon (IX) erhalten wird, ist (^)-D-homo-9(11
)-Dehydroöstronmethyläther, in der richtigen
stereochemischen Struktur bei Cg und C-..
Die Reduktion des Keton (XI) mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt (i)-D-homo-östradiolmethyläther
(XII), das ein 4. asymmetrisches Zentrum bei Cq, wobei der eingeführte Wasserstoff wieder stereochemisch
richtig für die D-homo-östron-Reihen ist, und
ein 5. Zentrum als G^~ enthält. Durch Oxydation mit
Chromsäure in Aceton wird der Dioläther (XII) in (-)-D-homo-Östronmethylather
(XIII) umgewandelt. Letztlich, wenn der ketonische Äther (XIII) mit Benzaldehyd in
Gegenwart einer Base kondensiert wird, wird ein Benzyliden-Derivat
(XIV) erhalten, das identisch ist mit der Substanz, die nach Johnson et al., J. Amer.Chem.Soc.,
1952, 21» 2852 durch Ozonolyse zu Homomarrianolsäuremethyläther,
durch Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Demethylierung zu östron umgewandelt werden kann.
Östron kann leicht zu Östradiol (XVl) reduziert werden.
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Bs wurde ferner gefunden, daß ähnliche Reaktionsfolgen
durchgeführt werden können, in welchen statt 2-Methy1-cyclohexan-1,3-dion
(YII) das entsprechende Cyclopentan-Derivat (XXV) verwendet wird, um das dicyclische Triketon
Michael-Addukt (XXVI) zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffgerüst
eines 19-nor-Steroids enthält; dieses führt dann zu dem tricyclischen Diketon (XXXVII) und
dann direkt über die Ketone (XXXVIII) und (XXXIX) zu (±)-Östradiol-3-methyläther (XXIX) und (i)-Östronmethyläther
(XXX), wobei es auf diese Weise nicht notwendig ist, den Ring D zu verengen. (t)-Östronmethyläther kann
durch Demethylierung in (i)-östron (XV) umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Octalinone oder Tetrahydroindanone der vorliegenden Anmeldung können gemäß
dem in der deutschen Patentschrift
(P H 43 083.2-42) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wonach man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Pormel
209832/1110
R R
- ίο -
1793817
worin X Chlor, Brom oder eine organische Sulphonyloxy-Gruppe
ist mit einem Metäll-Snolat einer Terbindung der allgemeinen 3?ormel
kondensiert oder
(b) ein substituiertes Phenylhexanon der allgemeinen Formel
R R
cyclodehydratieiert
und gegebenenfalls das so erhaltene Keton in bekannter
Weise ketalisiert oder zum entsprechenden Alkohol reduziert.
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- 11 -
Die Gruppe R , welche "bei einer Steroidsynthese unter
Benutzung der Zwischenprodukte der Erfindung letztlich den eckständigen Substituenten irider 13-Stellung bildet,
hat vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome und kann
beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-Gruppe sein.
Wenn eine oder beide Gruppen R in einer Gruppe GR2 ein
organischer Substituent ist, so wie beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder eine andere Alkyl-Gruppe von weniger
als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6- oder 7-Alkyl-Gruppen oder anderen organischen Substituenten,
unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.
Die Gruppe Ar soll wenigstens eine o-Stellung, frei von
Substituenten haben, so daß gegebenenfalls die Oyclodehydratisierung zur Bildung des Ringes B durchgeführt
werden kann. Dies ist so zu verstehen, daß für die Herstellung eines Steroids eine Aryl-Gruppe keine anderen
benachbarten Substituenten enthalten soll, die eine eventuelle OycIodehydratisierung unmöglich machen würden.
Die Aryl-Gruppe ist vorzugsweise eine Phenyl-Gruppe, die
frei von Substituenten sein kann; sie kann auch einen
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17936t?
oder mehrere Substituenten enthalten, Tfoihsugswedae enthält
sie einen weiteren Substituenten in 3-Stellung (das ist die 3-Stellung, und zwar sowohl hinsichtlich
der nächsten CRp-Gruppe als auch der Wahlweise der Kohlenstoff
atome in der endgültigen Steroid-Struktur). Dieser 3-Substituent ist geeigneterweiee eine Hydroxy-,
Acyloxy- (beispielsweise Acetoxy), Alkoxy- (beispielsweise
Methoxy), Mitro-, Amino-, Mono alky lamino- oder Dialkylamino- (beispielsweise Diäthylamino)-Gruppe. Ee
wurde gefunden, daß die leichte Durchführung des eventuellen B-Ringschlusses zur Bildung tetracyclischer Verbindungen
durch die Natur des Substituenten beeinflußt wird, der in der Gruppe Ar vorhanden ist und daß eine
Cyclisierung leichter durchführbar ist, wenn die Gruppe Ar einen Substituenten, entweder in der m-Stellung oder
anderswo enthält, welcher die o-Stellung, an welcher die
Cyclisierung erfolgt, aktiviert. Substituenten, welche später die Durchführung des B-Ringschlusses leicht ermöglichen,
sind m-Substituenten (para-ständig zur Stellung des Ringschlusses), die Gruppen sind, die in elektrophiler
aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o- und p-dirigierend
sind; beispielsweise eine Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppe.
Wenn die Gruppe Q eine Äthylen-Gruppe ist, dann sind die 209832/1180 - M>
-
erfindungsgemäßen Produkte Zwischenprodukte für die Herstellung
von D-homo-Steroidenj falls Q eine Methylen-Gruppe
darstellt, dann sind die Produkte Zwischenprodukte für die echten Steroide mit einem Cyclopentan-Ring
als Hing D. Ist in dem Endprodukt Y eine ketalisierte Carbony1-Gruppe, dann kann dieselbe beispielsweise eine
Ithylendioxymethylen-Gruppe =G=(OCHg)2 sein.
Die Cyclodehydratisierungsreaktion mittels einer basischen Aldolkondensation und Dehydratisierung an der
richtigen Stellung zur Bildung eines Ringes, welcher später bei der Steroidsynthese den Ring C ergibt, verläuft
leicht unter Bedingungen, die für eine Basen-katalysierte Aldolkondensationsreaktion geeignet sind.
Bevorzugt werden schwache Basen verwendet oder das Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, beispielsweise
Triäthylammoniumbenzoat. Sofern die o-Stellung in der Gruppe Ar nicht ausreichend durch einen Substituenten
aktiviert ist, um einen B-Ringschluß zu veranlassen, kann der C-Ringschluß auch zur Bildung von Verbindungen,
bei denen Y eine Carbonyl-Gruppe ist, durch eine Säurekatalysierte
Aldolkondensation und Oyclodehydratisierung erfolgen. Ein geeigneter Säurekatalysator ist eine organische
Sulfonsäure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure. So
209832/1180 " U "
erfolgte der gewünschte C-Ringschluß, wo die Gruppe Ar
eine unsubstituierte Phenylgruppe war, mit einer Säurekatalysierten
Oyclodehydratisierung.
Verbindungen, in welchen Y eine Hydroxymethylengruppe ist, können durch selektive Reduktion der entsprechenden
Verbindungen, in welchen Y eine Oarbonylgruppe ist,
hergestellt werden, wobei die Garbonylgruppe mitoc,/MJngesättigtheit
unberührt bleibt. Diese selektive Reduktion kann mittels eines Borhydrids, beispielsweise mit
Natriumborhydrid, ausgeführt werden. Die Ketoalkohole,
die hergestellt werden, sind von besonderem Wert, weil sie in einer späteren Stufe der Steroidsynthese mit einer
deutlichen Stereospezifität zur Herstellung einer trans-CD-Ring-Verbindung
hydriert werden können.
Verbindungen, in welchen Y eine ketalisierte Garbonylgruppe
ist, können durch Erhitzen der entsprechenden Diketone mit einem Säurekatalysator und der richtigen
Menge des ketalisierenden Alkohols (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder Glykol (beispielsweise
Äthylenglykol) für die mono-Ketalisierung erhalten werden. Die Ketalisierung erfolgt vorzugsweise an der
Gruppe Y. Die Ketoketale, die so erhalten werden, können
durch saure Hydrolyse zu Diketonen rückverwandelt
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werden. Verbindungen, in welchen Y eine Gruppe ist, welche
zu einer Hydroxymethylengruppe umgewandelt werden
kann, können durch Veresterung der entsprechenden Verbindung, in welchen Y eine Hydroxymethylengruppe ist,
beispielsweise durch Acetylierung oder Benzoylierung,
erhalten werden. Diese derivativen Verbindungen können durch Hydrolyse zu Ketoalkoholen umgewandelt werden.
Die Produkte der Erfindung sind bei der Totalsynthese
der Steroide, wie dies oben dargestellt wurde, als Zwischenverbindungen von großem Wert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden
Beispiele erläutert, in welchen Temperaturen in °Celsius, Drücke in mm Quecksilber bezeichnet sindj Infrarot-Absorptionsdaten
beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm " und Ultraviolett-Absorptionsdaten beziehen
sich auf die Maxima in mu mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen
Wellenlängen angeben.
Ausgangsmaterialien sind vor allem in der deutschen Patent-Anmeldung
S 70439 IVb/12p der gleichen Anmelderin beschrieben·
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179361?
Beispiel 1
8,2 g Triketon 2-(6I-m-Methoxyph.enyl-3l-oxohexyl)-2-methyl-eyclohexan-1,3-dion
(VIII) wurde in Xylol 24 Stunden lang mit 3,5 g Benzoesäure und 2,9 ml Triäthylamin
unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit
Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet· Die Destillation des Produkts ergab 6,5 g des Diketons 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-A
' -octalin-1,6-dion
(IX) als ein zähes öl mit einem Siedepunkt von 185 bis 195°/O,O5 mm; Ultraviolett-Absorption: 251 (10 000).
28 g des rohen Triketons 2-Methyl-2-(6'-phenyl·-^1-oxohexyl)-cyclohexan-1,3-dion
wurden 24 Stunden lang in 162 ml Xylol mit 9,9 ml !Driäthylamin und 11,95 g Benzoesäure
unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Lösung wurde mit
Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Die Destillation des Produkts ergab 15g des Diketons 9-Methyl-5-(2·-phenyläthyl)-A5'1°-octalin-1,6-dion
als ein zähes öl mit einem Siedepunkt von 184°/0,05 mm| TJltraviölett-Absorption:
253 (9500).
209832/1180 - 17 "
Beispiel 3
5 f 5 g 8-Hethyl-5 »6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion(Boyce
und Whitehurst, J.Ghem.Soc., 1959, 2022) in 30 ml Benzol
wurde unter heftigem Bühren Kalium-tert.-butoxid (bezogen
auf Kalium 1,45 g) in 150 ml Benzol unter trockenem Stickstoff zugefügt. Das Benzol-tert.-butanol-Azeotrop
wurde unter Verwendung einer Fenske-Fraktionierungskolonne
mit variablem Abzugskopf entfernt. Die zurückbleibende Benzollösung des Kaliumenolats wurde auf Zimmertemperatur
gekühlt und 8 g 2-m-Methoxyphenyläthylbromid (Collins und Smith, J.Ohem.Soc, 1956, 4308) in 50 ml
Benzol tropfenweise in 15 Minuten hinzugefügt, wonach das Gemisch 1 Stunde lang gerührt, dann eine weitere
Stunde unter Rückfluß gehalten wurde. Das Produkt wurde mit Äther behandelt, und die Verdampfung des Ä'therextrakts
ergab einen Harzrückstand, welcher destilliert wurde, wobei eine Fraktion 2,1 g des Produkts mit einem Siedepunkt
von 160 bis 19O°/O,O5 mm ergab. Dieses Produkt
war das Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion,
ein zähes öl, das einige Unreinheiten enthielt; Ultraviolett-Absorption:
(8300)j Infrarot-Absorption: 1740, 1660, 1605, 1590,
780 und 698. Die Struktur dieses Diketon wurde durch eine weitere Cyclisierung zu (-)8,14-Bi8dehydroöstronmethylather
bestätigt.
209832/1180 " 18 ""
Beispiel 4
Zu dem rohen Triketon 2-(6'-m-Metho:xyphenyl-3f-oxohexyl)-2-jaethylcyclopentan-i
j3-dion (XXVI) 16,5 g) in 120 ml Xylol wurden 7,1 g Benzoesäure und 5,9 ml Triäthylamin
zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Tage unter Verwendung des Dean-Stark-Separators unter Eückfluß erhitzt und dann gekühlt,
Äther zugegeben und die Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das sich ergebende Harz wurde in einem
Gemisch von Leichtbenzin und Benzol aufgenommen und an neutraler Tonerde chromatographiert. Die Blution mit einem
Benzol-Äthergemisch ergab 12,2 g des äthylenischen Diketons 4--(2! -m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion;
Ultraviolett-Absorptiont 248 (8500).
0,74 g des rohen Triketons, verwendet als Ausgangsmaterial
in Beispiel 4, wurde wie oben behandelt beschrieben, aber unter Verwendung von 20 ml Xylol und 0,50 g Aluminiumtert.-butanoat.
Das Produkt wurde mit Äther behandelt und wie zuvor chromatographiert. Blution der Kolonne mit
Äther, der einen kleinen Anteil von Benzol enthielt, ergab 0,11 g 15/i-iges äthylenisches Diketonj Infrarot-Absorption:
1740, 1660.
209832/1180 - 19 -
3,8 g 2-Methyl-2-(6l-phenyl-3l-oxohexyl)-cyclopentan-1,3-dion,
1,9 g Benzoesäure und 1,6 ml Triäthylamin wurden in 30 ml Xylol gelöst und für 72 Stunden unter
Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther
verdünnt, mit Wasser, dann mit Säure gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers verblieb als Rückstand
ein Harz, das in 10 ml Leichtbenzin aufgenommen wurde und die Lösung mit neutraler Tonerde chromatographiert.
JSach Elution mit Leichtbenzin, weitere Blution
mit einem Gemisch von Leichtbenzin und Benzol, erhielt man eine Fraktion, welche das gewünschte äthylenische
Diketon 4- (2'-phenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion
als ein zähes öl (1,2 g, 32$) enthielt;
TJltraviolett-Absorption: 249 (9650$ Infrarot-Absorption:
1740, 1160.
5,8 g des Triketons 2-Methyl-2-(6l-phenyl-3l-oxohexyl)-cyclopentan-1,3-dion
wurde in 20 ml Benzol mit 16 g p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Dean-Stark-Separators
unter Rückfluß erhitzt, flach 2 Stunden wurden
209832/1180 " 20 "
weitere 0,15 g dieser Säure zugefügt und das Gemisch, solange
unter Rückfluß gehalten, bis die theoretische Wassermenge für eine einzelne Dehydratisierung gesammelt war,
Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und die Lösung gewaschen und getrocknet. JNach Entfernen
des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab sich ein Harz, welches dann destilliert wurde und das äthylenische
Diketon, Siedepunkt 145 bis 15O°/O,5 mm, als blass-gelbes
Harz (5g, 87$) ergab. Ultraviolett-Absorption: 249
(9900); Infrarot-Absorption: 1744, 1663.
0,55 g Natriumborhydrid in 80 ml Äthanol wurde dem Diketon
5-(2l-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-^l ^* -octalin-1,6-dion
(IX, 3 g) in 80 ml Äthanol bei 8° zugefügt. Nach 12 Minuten wurde Essigsäure im Überschuß zugegeben
und die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. 75% Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt in
Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft.
Die Umkristallisation des Produkts aus Äther ergaben 2 g Keto-Alkohol, 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methy1-6-oxo-A5'10-octalin-1-ol
(XVII, 66#, Schmelzpunkt 96 bis 97°;
209832/1180 21~
(die Analyse ergab: 76,2$ C, 8,2$ H; die Bruttoformel
C20H26°5 erfordert 76,4$ G und 8,35$ H).
■Beispiel 9
Zu 12,35 g äthylenischen Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion
in 500 ml Äthanol während bei 0° wurde 1 g Natriumborhydrid
in 50 ml Äthanol 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch erwärmte
sich auf Zimmertemperatur und wurde dann 12 Minuten lang gerührt. Ein leichter Überschuß von Essigsäure
wurde hinzugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml
Wasser behandelt und mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben
einen glasigen Rückstand, welcher beim Kühlen und Ritzen kristallisierte. 9,4 g äthylenischer Ketoalkohol 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methy1-5-0X0-5
»6,7,8-tetrahydroindan-1-ol wurde aus einem Gemisch von Leichtbenzin und
Di-isopropyläther auskristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90°; Infrarot-Absorption: 3400, 1660?
(die Analyse ergab 75,7$ G, 8,0$ Hj die Bruttoformel
G1QHp4O, erfordert 76,0$ G und 8,05$ H).
209832/1180
Beispiel 10
6,3 g 9-Methyl-5-(2f-phenyläthyl)-A5>10-octalin-1,6-dion
wurde in 315 ml Benzol mit 1,5 cc Ä'thylenglykol und 0,63 g
p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates
zur Entfernung des Wassers unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, gewaschen,
getrocknet und verdampft, um ein gelbee Harz zu ergeben;
dieses wurde in Leichtbenzin gelöst, und die Lösung in neutraler Tonerde chromatographiert. Der Elution mit
Leichtbenzin folgte die Elution mit Mischungen von Benzin und Benzol und man erhielt eine Fraktion, die nach Verdampfen
5,05 g eines Ketoketals der Formel 1,1-Äthylen-
dioxy-9-methyl-5-(2'-phenylethyl)-Δ5 * °-octalin-6-on
als Harz ergab; (die Analyse ergab: 77,2$>
0, 7,99^ H;
die Bruttoformel O21Hp6O5 77,3# C und 8,0$ H); Infrarot-Absorption:
1665, 1170, 750, 700.
0,8 g des Diketons 8-Methy1-4-(2·-phenyläthyl)-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion
wurde wie in dem vorhergehenden Beispiel in 20 ml Benzol mit 0,2 ml Äthylenglykol und
0,085 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde wie zuvor behandelt, in Leichtpetroleum
209832/1180
gelöst und an einer aktivierten Pullererde Chromatograph!
ert. Wach Elution mit Leichtbenzin eluierte ein Gemisch
von Petroleum und Benzol das Ketoketal der Formel 1,1-A" thylendi oxy-8-methyl-4-(2'-phenyläthyl)-5,6,7,8-tetrahydroindan-5-on
(0,54- g), Infrarot-Absorption: 1660, 750, 700.
Das Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion
(1,15 g) wurde, wie in Beispiel 10 in Benzol (28 ml) mit Äthylenglykol (0,25 ml) und
p-Toluolsulfonsäure (0,11 g) unter Rückfluß erhitzt
und wie zuvor bearbeitet und ergab ein schwach-gelbes Harz (1 g). Dieses wurde in Leichtbenzin gelöst und die
Lösung an neutraler Tonerde ehromatοgraphiert. Die Elution
wurde zuerst mit Gemischen von Benzin und Benzol und anschließend mit Benzol durchgeführt; dieses letztere
Lösungsmittel eluierte das gewünschte Ketal 1,1-Ä" thylendioxy-4~(2'-m-methoxyphenyl-äthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-5-on
(0,5 g)» Infrarot-Absorption: 1660, 1600, 780, 700.
209832/1180
- 24 -
Beispiel 15
1 g 2-Methyl-2-(6l-m-nitrophenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-1,3-dion
(erhalten wie in Beispiel 8 der deutschen Patentanmeldung S 70 439 ITb/12 ο beschrieben) wurde mit 0,1 g
p-Toluolsulfonsäure in 35 ml trockenem Benzol 4 Stunden
lang am Rückfluß unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders
erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit wenig Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Beim
Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man als Rückstand 0,82 g eines Harzes, das leicht auskristallisierte. Bei
der ümkristallisation aus Xthanol erhielt man ein Diketon
mit Äthylenbindung 8-Methyl-4-(2'-m-nitrophenylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroindan-1,5-dion
mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103°; Ultrarot-Absorption: 1740, 1660, 1530
und 1360 Millimikron; Ultraviolett-Absorption: (in Äthanol) 252 Millimikron (18 000).
1/2 g des rohen nitro-äthylenischen Diketon-Produkts von
Beispiel 13 wurde in 45 ml Äthanol aufgelöst- bei 18° Temperatur - worauf man 0,05 g Natriumborhydrid hinzusetzte.
Das Gemisch wurde 5 Minuten lang geschüttelt. Die dabei erhaltene homogene Lösung ließ man 6 Minuten
209832/1 180
lang stehen, worauf dieselbe mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck fast bis zur Trockne eingedampft
wurde. Man setzte dann 35 ml Äther zusammen mit Wasser hinzu, um die vorhandenen anorganischen Salze aufzulösen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
und Umkristallisieren des Hückstandes aus einem Gemisch
von Äthylacetat und Leichtbenzin erhielt man den äthylenischen Ketoalkohol 8-Methyl-4-(2'-m-nitrophenyläthyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroindanol-1
(0,35 g) mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°; Ultrarot-Absorption:
3425, 1650, 1525, 1350 Millimikron; Ultraviolett-Absorption (in Äthanol): 252 Millimikron (17 060).
209832/ 1 1 8ü
Claims (2)
- PatentansprücheSubstituiertes Octalinon oder Tetrahydroindanon der allgemeinen FormelRRin welcher Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe mit einer unsubstituierten ortho-Stellung ist, jeder Rest R Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen darstellt, R eine Alkyl-Gruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatpmen, Q Methylen oder Äthylen und Y eine Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder eine ketalisierte Oarbony1-Gruppe ist.
- 2. Substituiertes Octalinon oder Terahydroindanon der allgemeinen Formel209832/1180- 27 -ρ
in welcher R Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe, Q Methylen oder Äthylen und Y eine OarbonyI-, Hydroxy— methylen- oder eine Äthylendioxymethylen-Gruppe ist.209832/1180ORIGINAL
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0007516A3 (en) * | 1978-07-21 | 1980-04-30 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Process for the preparation of 7 alpha methyl estrogens and products required and obtained in this process, and their use in further processing |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| ZA814972B (en) * | 1980-07-30 | 1982-07-28 | Beecham Group Plc | Reduced naphthalenes,their preparation and use |
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- 1960-09-23 SE SE9089/60A patent/SE305866B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0007516A3 (en) * | 1978-07-21 | 1980-04-30 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Process for the preparation of 7 alpha methyl estrogens and products required and obtained in this process, and their use in further processing |
Also Published As
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| SE305866B (de) | 1968-11-11 |
| DE1443082B1 (de) | 1971-03-25 |
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