DE2222791A1 - Neue Pyridinessigsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Neue Pyridinessigsäurederivate und Verfahren
zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue, substituierte Pyridinessigsäuren, deren niedere Alkylester und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische
Präparate die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung.

Die Erfindung betrifft insbesondere Pyridinessigsäureverbindungen der Formel

(D ,

in der R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Aethylgruppe und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die von den freien Carbonsäuren abgeleiteten Salze mit Basen und Verfahren zur Herstellung der heuen Verbindungen.

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OR5GIMAL INSPECTED

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In der Formel I bedeutet eine niedere Alkylgruppe R_ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl, Isobutyl- und die tert.-Butylgruppe. Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff oder Methyl und R Wasserstoff.sind.

Als Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien in erster Linie die pharmakologisch verwendbaren Salze, z.B. die Alkalisalze wie die Natrium-, Kalium-, Lithiumsalze, Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze und Ammoniumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie gegebenenfalls durch Hydroxy/ Amino oder Phenyl substituierte Niederalkylamine, wie Aethylamin, 2-Aminoäthanol, Bis-2-HydroxyäthyD-amin, 2-DimethylaminoäthanoJ., 2-Diäthylaminoäthanol, Aethylendiamin, Benzylamin, ferner mit Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Aethylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol, oder mit basischen Ionenaustauschern genannt. Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die von den freien Carbonsauren abgeleiteten Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflaircnatorische., milde analgetische und antipyretische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die anti-inflainr..atorische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfotenö'dem-Test, gemä'ss L. Riester er und R. Jaques, HeIv. physiol. phannakol. Acta _25, 156 (1957), in de:n beispielsweise α-Methyl-6- (pyrrol-l-yl)-3-pyridinesslg~

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säure und die entsprechende er-Aethy!.verbindung bei peroraler Verabreichung von etwa-3 bis 30 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen. Die milde analgetische Wirkung tritt bei peroraler Verabreichung von etwa 20 bis 40 mg/kg auf, wie beispielsweise im 2-Phenyl-ljA-benzochinon-Test nach H. Helfer und R. Jaques, Pharmacology _3_, Al (1970) an der Maus gezeigt werden kann. Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird im llefefieber-Test an Ratten nachgewiesen. Die zu testende Verbindung wird per os an Ratten verabreicht, denen 16 - 18 Stun- · den vorher eine intramuskuläre Injection von 1 ml per 100 g Körpergewicht einer 15%igen Bäckerhefe Suspension in destilliertem Wasser unter Zusatz von 1% Traganth und 1% Natriumchlorid verabreicht wird. Die von der Hefesuspension hervorgerufene Fiebertemperatur wird eine Stunde sowie eine halbe Stunde vor Verabreichung der Testsubstanz und anschliessend jede halbe Stunde bis zu 5 Stunden rektal gemessen.Die maximale Temperaturerniedrigung und das arithmetische Mittel über die 5 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz werden bestimmt und mit dem Durchschnitt der zwei Temperaturmessungen vor Verabreichung der' Testsubstanz verglichen. Die Verbindungen der Formel I, beispielsweise die genannte α-Methyl- und die a-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsKure , zeigen in diesem Test antipyretische Wirksamkeit bei peroraler Verabreichung in Mengen von etwa 100 tng/kg.

Aufgrund dieser Eigenschaften und. einem sehr günstigen therapeutischen Index können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener

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Genese und zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man sie z.B. bilden, indem man in einer Verbindung der Formel

(II)

worin A einen in die Gruppe -CH(R₁)-COOR₂ (Ha) überführbaren Rest bedeutet, diese in die Gruppe -CH(R.)-COOR₂ (Ila) überführt, und wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.

So kann man in.einer Verbindung der Formel II, worin A für einen Rest der Formel -CH (R..)-A. (lib) steht, worin A₁ eine von der freien Carboxylgruppe oder von einer durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterten Carboxylgruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, die Gruppe A₁ in eine freie oder in eine durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe umwandeln, und, wenn erwünscht, innerhalb des

definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Formel I in einer andere Verbindung der Formel I

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umwandeln, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführen.

Geeignete funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Ä-, sind z.B. insbesondere die Cyanogruppe, sowie gegebenenfalls substituierte Carbaraoyl- oder Thiocarbamoylgruppen, die' z.B. durch Hydroxy monosubstituiert oder durch monovalente oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder Isopropyl, oder Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen, mono- oder disubstituiert sein können, wie Hydroxylamino-, Niederalkylamino- oder Diniederalkylaminocarbonyl oder -thiocarbonyl, verMthertes Hydroxy-imidoyl- _ . oder Mercapto-imidoyl, wie Niederalkpxy-imidoyl oder Niederalkylthio-imidoyl, worin Niederalkyl die obige Bedeutung hat, oder eine, von einer, durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterten Carboxylgruppe verschiedene veresterte Carboxylgruppe, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl.

Die Ueberführung von A₁ in die gewünschte Gruppe der Formel -CO-OR erfolgt durch Hydrolyse oder Alkoholyse. Die Hydrolyse wird in saurem oder vorzugsweise alkalischem Medium durchgeführt.

Die Nitrile der Formel II können entweder direkt in die unter die Formel I fallenden Säuren und Ester übergeführt v/erden oder auch auf dem Umweg über die entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Amide und Thioamide, inkl.

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Hydroxamsäuren oder Thiohydroxamsäuren, oder Imidoester oder Imidothioester oder über andere,' nicht unter die Formel I fallende Carbonsäureester. Die direkte Hydrolyse der Nitrile zu den Säuren der Formel I erfolgt bevorzugt im alkalischen Medium, z.B. in Gegenwart eines wässrigen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. n-Butanol oder Aethanol, und üblicherweise bei erhöhter Temperatur.

Die unter die Formel II fallenden Amide oder Thioamide, inkl. die Hydroxamsäuren oder Thiohydroxamsäuren, ferner die Imidoester, Thioimidoester und Carbonsäureester können, ebenso wie die Nitrile, durch Hydrolyse, vorzugsweise in einem alkalischem Medium, z.B. durch Behandeln mit niederalkanolischem oder niederalkanolisch-wässrigem Alkalimetallhydroxyd hydrolysiert werden. Bei der alkalischen Hydrolyse erhält man die Salze der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I, die nachträglich in die entsprechenden freien Carbonsäuren übergeführt werden können.

Unter die Formel I fallende Ester können aus den korrespondierenden Nitrilen durch Behandlung mit Plalogenwasserstoffsäuren in einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur oder durch Umestern eines, von einem Niederalkylester mit 1-4 Kohlenstoffatomen verschiedenen Esters durch Behandeln mit einem Niederalkanol mit 1-4

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Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines entsprechenden Alkali- oder Erdalkali-, z.B. Natrium- oder Kalium—, Niederalkanolats.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel II, worin A für eine Gruppe der Formel -C(A₀) (R₁)-COOR₀ (lic) steht, worin A₀ eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe darstellt, die Gruppe A_ durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt.

Eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe A₀ ist z.B. eine Carboxylgruppe, oder eine Niederalkanoyl-, wie Acetylgruppe.

Eine Carboxylgruppe A_ kann durch Decarboxylieren, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, ζ.B. wenn erwünscht,· oder notwendig, in-Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in organischem, organisch-wässrigem oder wässrigem Medium oder eines Alkalimetallalkanolats in wasserfreiem Medium, oder eines sauren Reagens, wie einer wasserhaltigen Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, vorgenommen werden.

Als Reaktionsmedium verwendet man z.B.einen Niederalkanol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder n-Butanol, ein Niederalkylendiol oder einen MonoaIkylather desselben, z.B. Aethylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Aethoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im

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Volumenverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:2 zugefügt werden kann. Ferner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.

Eine Niederalkanoyl-, insbesondere Acetylgruppe kann durch Behandeln des entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel II mit einem starken basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkanolat, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenwasserstoffatomen abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem geeigneten, gegebenenfalls wässrigen Lösungsmittel arbeitet.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

CH-COOR₂ (III)

worin X eine in den Pyrrol-1-ylrest umwandelbare Gruppe bedeutet, diese in den Pyrrol-1-ylrest umwandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung umwandelt.

So kann man eine Verbindung, der Formel III, worin X eine Aminogruppe ist, oder ein Salz davon mit Succiraidehyd oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat des-

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selben umsetzen, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführen.

Reaktionsfähige funktioneile Derivate des Succinaldehyds können in erster Linie von dessen mono- oder bis-Enol, mono- oder bis-Hydrat oder Polymerform abgeleitet werden, in welchen die Hydroxygruppen verestert oder ver~ äthert sein können. Insbesondere können Verbindungen der Formel

Z-CH CH-Z ·

-CH CH-

-0

Z-CH CH-Z ■

-CH CH X' (IV)

worin X und X¹ unabhängig voneinander Reste der Formeln R-O- und R-CO-O-, in denen R für einen gegebenenfalls halogensubstituierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoff rest steht, ferner Brom- oder Chloratome, X zusammen mit Y und/oder X^! zusammen mit Y¹ auch den Oxorest =0 bedeuten, Y und Y¹ unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln R-O- oder R-CO-O- oder beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder Y und Z bzw. Y¹ und Z' zusammen je eine kovalente Bindung darstellen, und Z und Z¹ Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie' nicht zusammen mit Y bzw. Y' eine kovalente Bindung darstellen und η 0 oder eine

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niedere ganze Zahl, z.B. l-lo bedeutet, oder Gemische davon eingesetzt werden.

Als Beispiele seien neben Succinaldehyd

Acetale des Succinaldehyds, wie Succinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bisdimethylacetal, seine Acylale, wie Succinaldehyd-1,1-diacetat, Enoläther, wie 1,4-Diphenoxy-butadien und Enolester wie 1,4-Diacetoxybutadien, ferner 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofurane, wie 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofurane, wie 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5-Dihalogen-tetrahydrofurane, wie 2,5-Dichlor-tetrahydrofuran erwähnt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen "n" 1 oder höher als 1 ist, und insbesondere Gemische solcher Verbindungen mit verschiedenem "η", entstehen z.B. bei der Behandlung von polymeren Succinaldehyd mit geringeren als den zu den vorhandenen Succinaldehyd-Einheiten äquivalenten Mengen acetalisierender oder acylierender Stoffe bzw. Stoffgemische.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Niederalkanol wie Methanol oder AethanoljOder einer Niederalkancarbonsaure, wie Essigsäure, einem gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol und Chloroform oder in einem Niederalkancarbonsaurenxtrxl, wie Acetonitril, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie eines stark sauren Mittels, beispielsweise einer organi-

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sehen Sulfonsäure wie Toluolsulfonsäure durchgeführt.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante können Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel III, worin X eine 2-Carboxy-pyrrol-1-ylgruppe bedeutet, diese zu einer Pyrrolylgruppe .decarboxyliert, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt.

Die Decarboxylierung kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise einer hochsiedenden organischen Base, wie eines gegebenenfalls niederalkylsubstituierten Pyridins, wie Collidins, oder einer bicyclischen Stickstoffbase, wie Chinolin, ferner in An- oder Abwesenheit eines Decarboxylierungskatalysators, wie Kupfer oder eines Kupfersalzes, z.B. Kupferoxyd, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt zwischen 170-230 erfolgen. Nach einer bevorzugten Durchführungsart dieser Reaktion stellt man die Ausgangsverbindung der Formel III, worin X eine 2-Carboxypyrrol-1-ylgruppe ist, in situ aus Verbindungen der Formel III, worin X die Aminogruppe bedeutet und aus einer Verbindung der Formel HOOC-(CHOH).-COOH (V), insbesondere aus Schleim- oder Zuckersäure, durch Erwärmen in An- oder Abwesenheit eines höhersiedenden Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, wie Xylol, oder eines Aethers-, wie Diäthylenglykoldimethyläther, her und erwärmt die entstandene 2-Carboxy-pyrrol-1-ylverbindung bis zur vollständigen Decarboxylierung weiter.,

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Nach einer weiteren Verfahrensvariante können Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel III, worin X eine 3-Pyrrolin-1-ylgruppe bedeutet, diese zu einer Pyrrol-1-ylgruppe dehydriert, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt.

Die Dehydrierung kann beispielsweise katalytisch, z.B. in Anwesenheit von Uebergangsmetallkatalysatoren, wie Palladium, gewünschtenfalls auf einem Trägerstoff, wie Aktivkohle, z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie in einem Kohlenwasserstoff, z.B. Xylol, oder in einem Aether, wie Diphenyläther, oder in Anwesenheit eines Oxydationsmittels, wie z.B. Sauerstoff, ein Peroxyd, wie Wasserstoffperoxyd, oder eine organische Persäure, wie Perbenzoesäure oder Benzoylperoxyd, ein Halogenierungsmittel, wie Chloranil, ferner z.B. ein anorganisches Oxydationsmittel, wie ein Permanganat, z.B. Kaliumpermanganat, Chromsäure oder Selendioxyd, bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser und/ oder einer Niederalkancarbonsäure durchgeführt werden.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwendung von Niederalkanolen mit 1-4 Kohlenstoffen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren; z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff säure, Sauerstoffsäuren wie Schwefelsäure, gegebenen-

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falls substituierte Benzolsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, sowie Wasserabspaltungsmitteln wie Diniederalkyl oder Dicycloalky!carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoniederalkanen, mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Diazomethan verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungs- ' mitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogenidenoder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen. Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, in Ester übergeführt werden.

Erhaltene Ester können, z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, zu.freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetailsäuren, sowie Alkalineta11-carbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden.

Erhaltene Salze oder Ester, in welchen R für ein Wasserstoff steht, können in α-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder Derivaten davon, wie organischen Alkalimetallverbindungen, z.B. Phenyllithium oder Triphenylmethylnatrium, oder Alkalimetall-, v/ie Natriumhydriden, -amiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen

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Ester eines Alkohols der Formel R-OH, wie einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder Jodid, ferner Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäure- und Toluolsulfonsäureester, sowie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat, umgesetzt und so in α-Stellung eine organische Gruppe R, eingeführt werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, ..-carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Die Salze können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet v/erden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgeinäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Vorbindungen zu verstehen.

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Erhaltene Isomerengemische können in an sieh bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie/ in die einzelnen Iso-* meren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder ^-Weinsäure, oder mit d-ct-Phenyläthyiamin, d-a-fl*- Naphthyl)-athylamin öder ^-Cinchonidin, und* wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden, .

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten.. Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer inertgas-, z.B. Stickstoff*- atmoöphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt. - . .

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den ReaktionsbcdinguncTcn gebildet oder in Form von Salzen Oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

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Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverfb'rmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken , wie Kartoffelstärke, Maisstärke, oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Folyäthylenglykolen,. zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgcmischcn gelösten Lack, Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doscneinhei.tsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sov.'ie weiche,

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geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie · Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsv?eise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, v;ie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na_?S_?O_r) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly^Ithylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundrnasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyathylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyathylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsinitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.

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Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a)· 1000 g Wirkstoff, z.B. 6-(Pyrrol~l-yl)-3-pyridinessigsäure werden mit 550 g Lactose und.292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiums tear at und 20 g hochdisperse.s Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Uirkstof fgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerbeia zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 200 g Wirkstoff, z.B. 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsä'ure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. · 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet, und durch ein Sieb III (Ph. HeIv.V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III~IlIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu lOOO Dragc.es Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Färb-

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stoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten jο 200 mg Wirkstoff,

c) 50,0 g a-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3"pyridinessigSftUre · werden in einem Gemisch von 232 ml l*n,Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen a 2 ml abgefüllt und sterilisiert.

Eine Ampulle a 2 ml enthält 50 mg α-Methyl-6^(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.

d) 50 g o-CPyrrol-l-ylJ-S-pyridinessigsaure und 1950 g fein geriebei}e Suppositoriengruiidmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden lOOQ Suppositorien von 2,0 g gegossenl Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff,

e) 60,0 g Pölyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbi-tanstearat, 15Q,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol V7erclen miteinander geschmolzen, 50,0 g 6-/^yrrol-l-yl)-3-pyridinessigs'aure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40° vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt, '

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Zu Ausgangsverbindungen der Formel II, worin A die Gruppe -CH(Rp-A₁ (lib) entspricht, worin A-, eine Cyanogruppe ist, gelangt man beispielsweise ausgehend von einem 6-Amino-nicotinsäureester, insbesondere einem Niederalkylester,, wie Aethylester, worin die Aminogruppe mit Succinaldehyd oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon, wie weiter oben beschrieben in die Pyrrol-1-ylgruppe übergeführt wird.

Die erhaltenen 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureester, zum Beispiel Niederalkylester, wie der 6-(Pyrrol-1-yl)-nikotin säur eäthylester, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels komplexen Aluminiumhydriden,wie Natrium-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid, zum 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinmethanol reduziert, das wiederum in an sich bekannter Weise in einen aktivierten Ester davon, z.B. mittels Thionylchlorid in das 2-(Pyrrol-1-yl)-5-chlormethyl-pyridin übergeführt wird. Durch Umsatz mit einem Alkalicyanid, z.B. Natriumcyanid, wird daraus das unter die Formel II fallende 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitril hergestellt.

Unter die Formel II fallende α-Methyl- und a-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinacetonitrile können aus dem in a-Stellung unsubstituierten Acetonitril entweder durch direkte

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Alkylierung oder, mit Vorteil, vorzugsweise durch Alkoxycarbonylierung in der α-Stellung, anschliessende a-Alkylierung und folgende partielle Hydrolyse und Decarboxylierung der Alkoxycarbonylgruppe hergestellt werden. Die Alkoxycarbonylierung erfolgt z.B. mittels eines Kohlensäureesters, wie Diäthylcarbonat unter dem Einfluss von einer Base wie Natriumäthylat. Die anschliessende Alkylierung erfolgt z.B. mittels einem Methyl- oder Aethylhalogenid, insbesondere einem Jodid oder Bromid, unter dem Einfluss eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkaliamids oder Hydrids, wie Natriumamid, Lithiumhydrid, eines Alkalialkyls oder -aryls wie Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium, eines Alkalialkanolats oder Hydroxyds wie Natriummethylat, oder Kaliumhydroxyd, wobei als Reaktionsmedium inerte organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diäthyläther, Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung der genannten Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallhydroxyde, auch niedere Alkanole wie Methanol oder Äethanol Verwendung finden. Die partielle Hydrolyse der Alkoxycarbony!gruppe erfolgt z.B. mittels eines Alkalihydroxyds, wie Natronlauge, bei Raumtemperatur cider leicht erhöhter Temperatur wobei ebenfalls Decarboxylierung eintritt.

Aus diesen Nitrilen können durch Alkoholyse unter die Formel II fallende Carbonsäureester hergestellt werden unter Verwendung von anderen Alkoholen, als Niederalkanolen

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mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. von einem gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol. Unter die Formel II fallende Amide können aus den entsprechenden Nitrilen nach bekannten

Methoden und die Imidoester durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem Alkohol wie einem Niederalkanol in wasserfreiem.Medium, insbesondere in absolutem Aether erhalten werden. Unter die Formel II fallende Hydroxamsäuren, sind aus den ebenfalls unter diese Formel fallenden Estern oder Amiden durch Umsatz mit Hydroxylamin zuganglich. Unter die Formel II fallende Thioamide können aus den korrespondierenden Nitrilen oder Amiden durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff bzw. Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zxir Herstellung der unter die Formel II fallenden Thioamide besteht darin, dass man 6- (Pyrrol-l-yl)-3-acetylpyridin nach de-.n Methoden von Uillgerodt oder VJillgerodt-Ki'ndlcr mit Anunoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt.Die Umsetzung mit A'.nmoniumpolysulf id wird beispielsweise in einem Medium, in dem einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, z.B. Dioxan, im geschlossenen Gcfliss durchgeführt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin A für eine Gruppe der Formel -C(A₃) (R₁)-COOR₂ (lic) steht, v/erden beispielsweise ausgehend von 6- (Pyrrol-1-yl) --3-pyridinacetonitril, hergestellt.

Man kondensiert das Nitril mit niederen Dialkylcarbonaten, niederen Oxalsauredialkylestern oder Essigsäure-

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alkylestern mit Hilfe von Alkalirnetallalkanolaten·, wobei man Verbindungen der Formel II mit einem Wasserstoffatom als Rest R, erhält. Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte können vorteilhafterweise mit reaktionsfähigen Estern von Methanol oder Aethanol zu Verbindungen der Formel II mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R- umgesetzt werden,

in den so erhaltenen Verbindungen kann die Nitrilgruppe in der weiter oben beschriebenen Weise durch Äikoholyse und/oder Hydrolyse in die erwünschte/ gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe umgesetzt werden.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel III, worin X die Aminögruppe bedeutet/ können beispielsweise ebenfalls von der 6-Ämino-nikotinsäure öder einem ihrer Ester ausgehend hergestellt werden* Die Aminögruppe der genannten Nikotinsäure oder ihres Esters wird zunächst durch eine oder gegebenenfalls zwei der üblichen SehutZgruppen, z.B. die Benzyl·⁰·, CarbObenzyloxy- oder die Äcetylgiruppe geschützt, worauf die Säure- oder Estergruppierung mit einem Reduktionsmittel^das die geschützte Aminögruppe intakt lässt, z.B. mit Diboran in Tetrahydrofuran/ zur' Hydroxymethy!gruppe reduziert wird.

Die erhaltene Hydroxymethylverbindüng wird zu-^ nächst mit einem Säurechlorid wie Thionylchlorid und anschliessend mit einem; Alkalicyariid, z.B. Natriufficänid, behandelt, wobei sich ,das e-Ainino-S-pyridin-acetonitril bildet,

2O9Ö5Ö/t25S

dessen Aminogruppe noch die anfängliche Schutzgruppe trägt. Die Einführung der Methyl- oder Aethylgruppe R- kann auf dieser Stufe nach einem der vorstehend beschriebenen AlKylierungsverfahren erfolgen. Falls eine Methyl- oder Aethylgruppe R₁ eingeführt werden soll, empfiehlt es sich, die sich an der Aminogruppe befindliche Schutzgruppe von vornherein so zu wählen, dass die Alkylierung spezifisch am Kohlenstoffatom der Methylengruppe erfolgen kann, ohne dass gleichzeitig eine N-Alkylierung erfolgt. D.as wird dann der Fall sein, wenn beide Wasserstoffatome der Aminogruppe durch zwei der genannten Schutzgruppen ersetzt sind. Durch anschliessende Hydrolyse oder auch Hydrogenolyse werden die Schutzgruppen abgespalten, worauf die Cyanogruppe zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert wird. Gegebenenfalls können die Bedingungen so gewä'hlt werden, dass die Abspaltung der Schutzgruppe und die Hydrolyse der Cyanogruppe i.n einem Schritt erfolgt. Beispielsweise wird durch Kochen von 6-Acetamido-3-pyridinacetonitril in alkalischem Medium, z.B. in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Kalilauge und anschlies sende Neutralisation _f in einem Schritt die 6-Arnino-3-pyridinessigsa'ure erhalten.

Ausgangsstoffe der Formel III, worin X die 2-Carboxy-pyrrol-1-ylgruppe ist erhält man beispielsweise durch Kondensation von Verbindungen der Formel III, worin X die Aminogruppe ist mit niederen 2,5-Dialkoxy-tetrahydro-2~furan-

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carbonsäure-alkylestern, und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen, gegebenenfalls entsprechend der Definition für R und R substituierten 6-(2-Alkoxycarbonyl-pyrrol-l-yl)-3-pyridin-essigsäuren.

Zwischenprodukte der Formel III, worin X die 2-Carboxy-pyrrol-1-ylgruppe ist, können auch bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III, worin X die Aminogruppe ist, mit einer Verbindung der Formel V, z.B. mit Schleimsäure oder Zuckersäure erhalten werden.

Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X die 2,5-Dihydro-pyrrol-l-ylgruppe ist, können z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III, worin X die Aminogruppc ist, mit einer Verbindung der Formel

(VI)

in der Hai ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise einem Alkaliamid oder Hydrid wie Lithium- oder Natriumamid, Lithium- oder Natriumhydrid, einem Alkaliniederalkyl wie Butyllithium, einem Alkaliniederalkanolat oder Hydroxyd wie Natriummethylat, oder Kaliumhydroxyd umsetzt.

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Als Reaktionsmedien kann man inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthyläther, Benzol oder Toluol, oder, bei Verwendung der genannten Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallhydroxyde, auch die niederen Alkanole, wie Methanol oder Aethanol verwenden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

6- (Pyrrol-l-y^-S-pyridinessigsgure <

Ein Gemisch von 15,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridin-acetonitril, 11 g Kaliumhydroxyd, 300 ml Wasser und 300 ml Aethanol wird 20-24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des !Lösungsmittels unter reduziertem Drück wird der Rückstand in 80 ml Wasser gelöst und mit lOO ml Aether extrahiert, Durch Ansäuern der wässerigen Phase mit 2-n.Salzsäure auf pH 4-5 erhält man die rohe 6- (Pyrrol — 1 —yl)-3-pyridinessigg_>ä*ure vom Smp, 154-163°. Durch Umkristallisation aus Isopropanol steigt der Smp. auf 162-166°. .

Das als Ausgangsstoff benötigte substituierte Acetonitril wird auf folgende V/eise erhalten:

a) Zu einer Lösung von 150 g 6-AminonikQtinsäure-äthylester in 1,4 Liter Eisessig werden 119 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen tind Abdampfen des Lösungsmittels bei 20 Torr vorbleibt ein dunkler Rückstand, der im Kugelrohr bei 120-140°/ 0,01 Torr destilliert wird und den 6- (Pyrrol-l-yl)-nikotinsa*ure-Sthylester vorn Smp. 58-64° ergibt. ·

b) 125 g 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotins£iureh"thylester, gelöst ' in 2 Liter Toluol, werden innert.ca. 1 Stunde unter Rühren bei 5-10° mit 220 ml einer 70%igrin Lösung von Katriuni-bis--

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(2-methoxyothoxy)-aluminiumhydrid in Benzol tropferweise versetzt, wobei ständig ein schwacher Stickstoffstrom über das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach Beendigung des Eintropfens wird noch 1 1/2 Stunden bei 20-30° nachgerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird nun durch Eintropfen von 10-20 inl Wasser zersetzt und mit 50 ml 2-n.Natronlauge noch 3-4 Stunden kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes 6-(Pyrroll-yl)-3-pyridiraiethanol vom Smp. 98-102°, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.

c) 34,3 g 6-· (Pyrrol-l-yl)~3-pyridinrnethanol und 24 g 2,6-Lutidin werden in 400 inl Dichlormethan gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 26,8 g Thionylchlorid in 150 ml Dichlormethan versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlung mit Eiswasser bei 10-15° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Macht bei Raumtemperatür gerührt und anschliessend mit 150 ml 2-n.Natronlauge durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit VJasscr (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erha'lt 40,6 g rohes 2- (Pyrrol-l-yl)-5-chloriiicthylpyridin (als kristalline Masse), welches ohne weitere Reinigung 5m folgenden Versuch eingesetzt wird.

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d) 38 g rohes 2-(Pyrrol-l-yl)-5-chlormethylpyridin, gelöst in 300 ml Dirnothylsulfoxid (DMSO) v;ird mit einer Lösung von 12 g Natriumcyanid in 150 ml DMSO versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf noch 1/2 Stunde in einem Oelbad von ca. 110° gerührt, abgekühlt und auf 500 ml Wasser gegossen. Durch Extration mit Aether erhält man rohes, kristallines 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitril vom Smp. 113-119°.

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Beispiel 2

4,5 g 6-Amino-3-pyridinessigSc!ure und 4,0 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 50 ^l Eisessig 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft und unter Zusatz von Aktivkohle aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so die 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigScEure vom Smp. 162-166°.

Die als Ausgangsstoff benötigte 6-Amino~3-pyridinessigsa"ure erhMlt man wie folgt:

a) 18,0 g 6-Acetaraidonikot insi'ure, gelost in 2C0 ml abs. Tetrahydrofuran (THF)_} werden unter Eiskühlung und Rühren in Stickstoffatrnosphrire mit 100 ml einer 1-m.Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und noch v.^Teitere 3-4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 ml Wasser vorsichtig zersetzt und mit 10 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Zugabe von 200 ml Aether wird die organische Phase abgetrennt, mit 20 ml Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhi-ilt man das rohe 6~Acetamido-3~ pyridinmethanol.

b) 12 g rohes 6-Acetamido-3--pyridinmethanol werden analog Beispiel Ic und Id mit Thionylchlorid und anschließend mit Natrlurncyanid umgesetzt und ergeben das O-Aet-tamide~3--pyr i cli n-

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acetonitril.

c) 8,0 g 6-Acetamido-3rP3^Tridinacetonitril V7erden

analog Beispiel 1 hydrolysiert und ergeben nach Neutralisa-

tion auf pH 5-6 die ö-Amino-S-pyridinessigsKure.

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Beispiel 3

6- (2-Carbox}^rpyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure werden solange in einem Oelbad von 200° erhitz, bis die Gasentwicklung aufhört (ca. 5 Minuten). Das entstandene, dunkle OeI liefert durch Kugelrohrdestillation bei 170-190%),02 Torr die 6- (Pyrrol-l-yl)-3-pyridincssigs'äure vom Smp. 162-166° (aus Isopropanol).

Den benötigten Ausgangsstoff erhä'lt man auf folgende Weise:

a) 5,2 g 6-Amino-3-'pyridinessigsä'ure und 6,7 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-2-carbonsäuremethylester v/erden über Nacht in 50 ml Eisessig unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Abdampfen des Eisessigs verbleibende rohe Rückstand von 6- (2-Methoxycarbonylpyrrol-l-yl)-3-pyridinessigss'ure wird in einem Gemisch von 30 ml Aethanol. und 30 ml 2-n.Natronlauge 3-4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen und mit 50 ml Aether extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 6-n.Salzsaure auf pH 3-4 gebracht. Die rohe 6-(2-Carboxypyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsa'ure wird mit Chloroform extrahiert und roh decarboxyliert.

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Beispiel 4

α-Methyl-6- (pyrrol-l-yl)-3-pyridincssigs£'ure

Ein Gemisch von 7,0 g Methyl-[6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridyl]-malonsa'ure-dia'thylester_} 4,2 g Kaliumhydroxyd, 15 ml.Wasser und 60 ml n-Butanol werden 4-5 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit: 100 ml Aether extrahiert.' Die wässerige Phase wird mit 2~n.Salzsäure auf pH 4-5 gebracht. Die ausgefallene Sa'ure wird abgenutscht, mit .20 ml Wasser gewaschen und bei 100 Torr/ 60° getrocknet. Man erhält die α-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsciure vom Smp. 149-152° .

Den als Ausgangsstoff benötigten disubstituierten Malonester erhält man über folgende Stufen:

a) In eine Losung von 2O₅O g 6-(Pyrrol-l-yl)-3~pyridinacetonitril (Beispiel 1, d) in 200 ml abs. Aethanol wird unter Sieden am Rückfluss während 15 Stunden trockenes , ...... Salzsh'uregas eingeleitet. Das Reaktionsgcmicch wird abgekühlt,.. unter reduziertem Druck eingedampft und mit kalter Sodalösung ■.. alkalisch gestellt. Durch Extraktion mit Aether und Destillation im Kugelrohr bei. 14O-15O°/0,05 Torr erhält man den 6- (Pyrrol-1-yl) -S-pyridinofisigs^ure-h'thylcstor als gelbliches OeI, das kristallin- erstarrt.

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b) Zu einer Lösung von 17,3 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester in 60 ml Diäthylcarbonat wird bei 75-78° eine Lösung von 2,2 g Natrium in 150 ml abs. Aethanol innert ca. 5 Minuten getropft, V7obei das Aethanol über eine 10 cm-Vigreuxkolonne abdestilliert wird.. Durch Erhöhen der Badternperatur wird weiterdestilliert, bis die Siedetemperatur am Kolonnenende 118° betrügt. Hierauf werden nochmals 50 ml Diäthylcarbonat zugegeben und wieder abdestilliert bis die Dampftemperatur 120° beträgt. Das Reaktionsgemisch wird nun in ein Gemisch von 50 g Eis und 7 ml Eisessig gegossen und mit 300 ml Aether extrahiert. Die Aetherphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindarnpfrückstand kristallisiert bei.m Abkühlen. Nach Waschen mit Petrola'ther (4O°-5O°) erhält man den [6- (Pyrrol-l-yl)-3-pyridyl ] -ma] onsäurediathylester vom Smp. 86-88°.

c) " 12,2 g [6- (Pyrrol-l-yl)-3-pyridylj-malonsaure-diäthylester v/erden in 130 ml DMF gelöst und portionenweise unter Rühren mit 1,9 g 50%iger Natriuaihydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach weiterem Rühren wahrend 1 Stunde v/erden 5,7 g Methyljodid zugetropft, wobei die Temperatur bis auf 45° steigt. Nach einer weiteren Stunde werden noch 2,0 g Methyljodid zugegeben, 5 Stunden gerührt und über Kncht stehen gelassen. Nach Neutralisation mit einigen Tropfen konz. .Salzsäure wird das

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Lösungsmittel bei reduziertem Druck abgedampft· und der Methyl- [6- (pyrrol-l-yl)-3-pyridyl j-malonsä'ure-di&thylester analog Beispiel b) isoliert, Smp. 69-72° (aus Isopropanol),

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Beispiel 5

g-Methy 1- 6- (pyrrol -l-yl)-3- pyr ld ines s igs'sur e Ein Gemisch von 13,7 g Methyl- (&-{pyrrol-l~yl)-3-pyridyl]-cyanessigsoure-äth}⁷lester, 9,5 g Kaliumhydroxyd, 15 ml V7asser und 180 ml n-Butanol werden 10 Stunden gerührt und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand zwischen 1.00 ml Wasser und 100 ml Aethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 2-n.Salzsäure auf pH 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle v/erden abgenutscht und in 140 ml lO%iger Kaliumcarbonatlösung wiederum gelöst und nochmals mit 50 ml Aethylr.cetat extrahiert, Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit 2-n.Salzsäure auf pH 4 gebracht. Die ausgefallene a-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsüure schmilzt bei 149-152° (aus Isopropanol) .

Der als Ausgangsstoff benötigte substituierte Cyanessigsä'urcester wird wie folgt hergestellt:

a) 50,0 g ο-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitril werden in insgesamt 450 ml Di&thylcarbonat (in Portionen von 220, und 50 ml) mit 8 g Natrium, gelost in 500 ml abs. Aethanol wie in Beispiel 4 b umgesetzt und mit 26 ml Kisor.sig in 170 g His neutralir; iort. Man erhall: so den [6- (Pyrrol-1-yJ) -

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3-pyrid3'l]-cyanessigSc;ure-othylester als rötliches OeI, welches bei 16O-18O°/O,O5 Torr im Kugelrohr destilliert. Das

reine Produkt schmilzt bei 73-75° (aus Isopropanol).

b) 27,2 g {6-(Pyrrol-l-yl)-3-p)^rridyl]-cyanessigsäureäthylester werden in 280 ml DMF mit 5,1 g Natriumhydrid (50 % in OeI) und anschliessend 21 g Methyljodid analog Beispiel 4 c umgesetzt. Man erhält nach Kugelrohr-Destillation bei 13O-15O°/O,O1 Torr den Methyl-[6-pyrrol-l-yl)-3-pyridylj-cyanGSsigsa'ure-Sthylester als rotbraunes OeI, welches ohne weitere Reinigung hydrolysiert wird.

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222279Ί

Beispiel 6

ct-Aethyl-6- (pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsaure 12,7 g Aethyl-[6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridyl]-cyanessigsäureä'thylester werden,analog Beispiel 5,15 Stunden unter Rückfluss gekocht und wie angegeben aufgearbeitet. Man erhält so die cc-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsä'ure vom Snip. 134-137° (aus Isopropanol).

Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise:

^a) 13,4 g [6- (Pyrrol-l-yl)-3-pyridyl]-cyanessigsäure-äthylester (siehe Beispiel 5a) werden in 140 ml DMF mit 2,5 g Natriurnhydrid (50% in OeI) und 12,3 g Aethyljodid umgesetzt analog Beispiel 5b und ergeben den Aethyl-[6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridyl]-cyanessigs^ure-äthylest:c-.r als gelbes OeI, welches bei 13O-14O°/O,O1 Torr im Kugelrohr destilliert.

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Beispiel 7

7,0 g α-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitrii werden 20-24 Stunden mit einem Gemisch von 7 g Kaliumhydroxid, 10 ral Wasser und 100 ml n-Butanol unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung analog zu Beispiel 1 liefert die a-Methyl-6~(pyrrol-l-yl)~3-pyridinessigsä'ure vom Smp. 149-152° (aus Isopropanol).

Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise:

a) 11,0 g Methyl-[6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridyl]-cyanessigsä'ureä'thylester (siehe Beispiel 5b) werden in 150 ml Aethanol gelöst , mit 22 ml 2-n«Natronlauge versetzt und 5 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wird der .Eindampfrückstand in 200 ml Aether aufgenommen, und mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Aetherphase liefert nach dem Eindampfen 7,8 g rohes Nitril vom Smp. 60-70°. Durch Destillation im Kugelrohr bei 100-120°/ 0,02 Torr erhält man das α-Methyl-6-(pyrröl-l-yl)-3-pyridihacetonitril vom Smp, 67-70°, sintert ab 60°. .

2 098507125b

Beispiel 8

10,0 g α-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitril (siehe Beispiel 7a) V7erden in 100 ml abs. Aethanol gelöst und analog Beispiel Aa mit Salzs£uregas in den α-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigs£ure-cithylester übergeführt, v.^Telcher bei 120-130°/0,l Torr im Kugelrohr destilliert.

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Beispiel 9

8,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigs*äure-h'thylester, gelöst in 100 ml DMF werden allmählich mit 1,5 g einer 50%igeii Natriuiühydrid-Suspens ion in Mineralöl versetzt. Nach 30 Minuten Rühren V7ird die entstandene Lösung auf einmal in eine Lösung von 42 g Methyljodid in 100 nil DMF gegossen und 1-2 Stunden gerührt. Das ausgefallene Natriumjodid v?ird abgenutscht und das Filtrat bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindarapf-Rückstand wird bei 130-140°/ 0,2 Torr im Kugelrohr destilliert und ergibt den a-Methyl-6-(pyr r öl -1 - y 1) - 3 - py r id ine s s igs ciur e- ä thy 1 es t er.

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Beispiel 10

Zu einer Suspension von Natriumamid in 200 ml flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 2,3 g Natrium), gibt man 8,1 g 6- (Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigSc;ure und rührt 1' Stunde unter Rückfluss-Kühlung mittels Trockeneis. Hierauf tropft man 5,7 g Aethyljodid zu und rührt eine vzeitere Stunde. Man zersetzt das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 7 g Ammoniumchlorid, lasst den Ammoniak verdampfen und ersetzt ihn durch 200 ml Aether Die Aetherlosung v/ird mit 20 ml VZasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol mehrmals umkrisial lisiert und ergibt die a-Aethyl--6- (pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure vom Snip. 134-137°.

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Beispiel 11

Eine Mischung von 4,6 g a-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure in 50 ml abs. Aethanol wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und ir.it trockenem Salzsciuregas gesättigt. Nach 5 Stunden vzird das Reakt ions gemisch unter reduziertem Druck eingedampft j mit 100 ml Aether versetzt und mit gesättigter Bicarbonat-Lösung leicht alkalisch gestellt. Die Aetherphase ergibt nach dem Trocknen und Eindampfen den a-Aethyl-6-(pyrroll-yl)-3-pyridinessigsSure-cithylester als gelbliches Gel.

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Beispiel 12

Ein Gemisch von 3,0 g 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure, 40 ml 1-Butanol und 1 ml cone. Schwefelsäure werden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird hierauf am Rotationsverdampfer bei 3 0-20 Torr abgedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen, mit 20 ml 10% Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure-n-butylester destilliert bei 170 /0,1 Torr im Kugelrohr.

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Beispiel 13

Eine Lösung von 1 g α-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure in 4,6 ml 1-n. Natronlauge wird zur Trockne eingedampft und der Exndampfrückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das Natriumsalz der ct-Methy 1-6- (pyrrol-1-yl) -3-pyridinessigsäure vom Smp. 235-237 .

Auf analoge Weise erhält man das Natriumsalz der 6-(Pyrroll-yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 216-222 (aus Aethanol).

--¹U ⁽J 8 δ Ü / 12 ^c> f>

Beispiel 14

Eine Lösung von 1,0 g a-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure in 2 ml Benzol wird mit 0,41 g N,N-Dimethylaminoäthanol versetzt. Der nach dem Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand wird aus Aceton-Aethanol umkristallisiert. Man erhält das Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolsalz der a-Methy1-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp 67-69 .

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Claims (42)

1. Patentansprüche:

   \lj Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinessigsäureverbindungen der Formel .

   "ι

   CH—CO—Ο—R₂ (I) i

   in der R* Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe und Ro Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 his 4 Kohllenstoffatomen bedeuten und von den freien Carbonsäuren abgeleiteten Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass taan a) in einer Verbindung der Formel

   (II) ,

   worin A einen in die Gruppe -CH(R,)-COOR₂ (Ha) UberfUhrbaren Rest bedeutet, diese in die Gruppe -CH(Pv₁) -COOR₂ (Ha) überführt, oder

   b) in einer Verbindung der Formel

   ?U98SÖ/ 1255

   worin X eine in den Pyrrol-1-ylrest unwandelbare Gruppe bedeutet, diese in den Pyrrol-1-ylrest umwandelt, und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin A für einen Rest der Formel -CH(R^)-A. (lib) steht, worin A, eine von der freien Carboxylgruppe oder von einer durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterten Carboxylgruppe verschiedene funktionell abgex\⁷andelte Carboxylgruppe darstellt, die Gruppe A-, in eine freie oder in eine durch Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe umwandelt.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin A für einen Rest der Formel -CH(R-,)-A, (II b) steht, worin A, die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe, eine verMtherte Ilydroxy-imidoyl- oder Mercaptoimidoylgruppe oder eine, von einer durch Nicderalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe verschiedene veresterte Carboxygruppe bedeutet, hydrolysiert oder alkoholisiert

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4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin A für einen Rest der Formel -CH(R-I)-A, (II b) steht, worin A^ die Cyanogruppe, gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituierte oder durch Niederalkyl oder Niederalkylen mono- oder, disubstituierte Carbamoyl - oder Thiocarbamoy !gruppe, eine Niederalkoxyimidoyl-, Niederalkylthio-imidoyl- oder eine Phenylniederalkoxycarbony!gruppe bedeutet, diese Gruppe hydrolysiert oder alkoholisiert.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse oder Alkoholyse in saurem oder basischen Medium durchführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin A für eine Gruppe der Formel -C(A₂)(R₁)-COOR₂ (lic) steht, worin A₂ eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe darstellt, die Gruppe A₂ durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt.
7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin A für eine Gruppe der Formel -C(A₂) (Rp-COOR₂(IIc) steht, worin A^ eine Carboxylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe ist, diese durch Wasserstoff ersetzt.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 6 und 7,

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   dadurch gekennzeichnet, dass der Ersatz durch Wasserstoff durch Behandeln bei erhöhter Temperatur und/oder mit einer Base durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine .Verbindung der Formel III, worin X eine Aminogruppe ist, oder ein Salz davon mit Succinaldehyd oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat desselben umsetzt, und, wenn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt.
10. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Succinaldehyd oder als reaktionsfähiges funktionelles Derivat des Succinaldehyds dessen mono- oder bis-Enol, mono- oder bis-Hydrat oder Polymerform, in welchen die Hydroxygruppen verestert oder veräthert sind, verwendet.
11. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 9 und Io, dadurch gekennzeichnet, dass man Succinaldehyd oder als reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon Verbindungen der Formel

    X—

    Z-ClI CH-Z ·

    -CH CH-

    Z-CII CK-Z ·

    CH CH X¹ (IV)

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    worin X und X' unabhängig voneinander Reste der Formeln R₃-O- und R-CO-O-, in denen R₃ für einen gegebenenfalls halogensubstituierteii, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoff rest steht, ferner Brom- oder Chloratome, X zusammen mit Y und/oder X¹ zusammen mit Y¹ auch den Oxorest =0' bedeuten, Y und Y' unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln R-,-0- oder R^-CO-O- oder beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder Y und Z bzw. Y'- und Z' zusammen je eine kovalente Bindung darstellen, und Z und Z¹ Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie nicht zusammen mit Y bzw, Y¹ eine kovalente Bindung darstellen, und η 0 oder eine niedere ganze Zahl, z.B. l-lo, bedeutet, oder Gemische davon einsetzt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X eine 2-.Carboxy-pyrrol-1-ylgruppe bedeutet, diese zu einer Pyrrolylgruppe decarboxyliert, und, V7enn erwünscht, die Zusatzschritte durchführt .
13. 13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung der Formel III, worin X eine 2-Carboxy-pyrrol-l-ylgruppe ist, in situ aus Verbindungen der Formel III, worin X die Aminogr^ppe bedeutet und aus einer Verbindung der Formel HOOC- (ClIOH) _L -COQH(V) hergestellt und die entstandene 2--Carboxy-pyrrol-l-ylverbindung bis zur vollst/iiidi ?/,f;n Decarboxylierung erwiirmt.

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14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X eine 3-Pyrrolin-1-ylgruppe bedeutet, diese zu einer Pyrrol-1-ylgiuppe dehydriert, und, wenn erwlinscht, die Zusatzschritte durchfuhrt.
15. 15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung mittels eines Uebergangsmetallkatalysators durchführt.
16. 16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung mittels eines Oxidationsmittels durchführt.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Säure in ein Ester überführt.
18. 18. Verfahren nach den Ansprüchen 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung einer erhaltenen freien Säure mit einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Veresterungskatalysators, mit einem Diazoal-an mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder nach UeberfÜhrung der Säure in ein entsprechendes Halogenid mit einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen durchführt.

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19. 19. Verfahren nach den Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester zu anderen Estern umestert oder zu freien Säuren hydrolysiert.
20. 20. Verfahren nach den Ansprüchen 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umesterung oder Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure oder Base durchführt.
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche l-2o, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester oder Salz, worin R, Wasserstoff ist, methyliert oder Mthyliert.
22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze oder Ester, in welchen R, für ein Wasserstoff steht, durch Behandeln mit Alkalimetallen, organischen Alkalimetallverbindungen, oder Alkalimetallhydriden, -amiden oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH umsetzt.
23. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe (n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

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24. 24. Verfahren nach einem'der Ansprüche 1 - 23,

    dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.
25. 25. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 16, 19> 2o, 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man 6- (Pyrrol-1-yl) -3-pyridinessigsäure oder ein Salz davon herstellt.
26. 26. Verfahren nach den Ansprüchen 1-16 und 19 - 24, dadurch gekennzeichnet, dass man α-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure oder ein Salz davon herstellt.
27. 27. Verfahren nach den Ansprüchen 1-16 und 19 - 24, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure oder ein Salz davon herstellt.
28. 28. Verfahren nach den Ansprüchen 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäureäthylester herstellt.
29. 29. Verfahren nach den Ansprüchen 1-24, dadurch

    gekennzeichnet, dass man a-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäureäthylester herstellt.
30. 30. Verfahren nach den Ansprüchen l-2o, 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinessig sfiure-n-buty!ester herstellt.

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31. 31. Das in den Beispielen 1-13 beschriebene Verfahren
32. 32. Pyridinesεigsaureverbindungen der Formel

    in der R-. Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe und Rr, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten und von den freien Carbonsäuren abgeleitete Salze mit Basen. .
33. 33. 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure.
34. 34. a-M.etbyl-6- (pyrrol-1-yl) -S-pj'ra.dinessigsäure.
35. 35. a-Aethyl-6-(pyrrol-l~yl)-3-pyridinessigsäure.
36. 36. a-Methyi~6"(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäureäthylester,
37. 37. rc-Aethyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyriäinessigsäureäthylester,
38. 38. 6- (Pyrrol~l--yl) -3-pyridin.essigsäure-n-butylester.
39. 39. Salze von Verbindungen der Ansprüche 33-35 mit Basen.
40. 40. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Anr;prliche 33-35 mit Basen.

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41. 41. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der im Anspruch 32 gezeigten Ver bindungen.
42. 42. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 33-38 und 4o gezeigten Verbindungen.

    FO 3.34 JZE/Ci/12.4.72

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