DE2310773A1

DE2310773A1 - Neue chinolinessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2310773A1
Application number: DE19732310773
Authority: DE
Inventors: Richard D Goeschke
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-03-10
Filing date: 1973-03-03
Publication date: 1973-09-20
Also published as: CH576963A5; AT327906B; ATA90075A; CH567477A5; CH578533A5; CH576445A5; NL7303377A; FR2181801B1; AU478645B2; JPS49274A; CA1010872A; CH576447A5; ATA210673A; SE385698B; GB1404392A; US3973022A; FR2181801A1; CH603587A5; AU5307873A; BE796519A

Description

CiBA-GEIGY AG. CH-4002 Basel

Case 4-8063/1+2 Deutediland

Neue Chinolinessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue, substituierte Chinolinessigsäuren, deren funktionelle Derivate und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische StoffZusammenstellungen, die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung.

Die Erfindung betrifft insbesondere Chinolinessigsäureverbindungen der Formel

CH—COOH

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worm Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder heteroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern bedeutet, worin das direkt mit dem Chinolinring verbundene Atom ein Kohlenstoffatom ist, R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und R„ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, Ester und Amide dieser Carbonsäuren oder Salze von solchen Verbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der Ausdruck "nieder", welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Niederalkylrest ist z.B. ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.

Ein Niederalkoxyrest ist z.B. ein Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, t.-Butoxy-, n-Pentoxy-, Iscpentoxy-, Neopentoxy-, n-Hexoxy-, Isohexoxy-, n-Hexoxy- oder Isohexoxyrest.

Eine heteroaromatische Gruppe Ar enthält z.B. neben den Ringkohlenstoffatomen 1 oder mehrere, vorzugsweise 1, Stickstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder. Besonders bevorzugt als heteroarorcatische Gruppen sind Pyridylgruppen, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen, oder Tiiienyigruppen, wie

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2- öder 3-Thienylgruppen. Eine Phenylgruppe oder heteroaromatische Gruppe kann, gegebenenfalls einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkylgruppen, wie die oben erwähnten, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen,oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Diniederalkylamino-, z.B. Dirnethylamino-, N-Aethyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylaraino-, Όχι sopropylamino-, Di-n-butylamino- oder Di-isobutylaminogruppen, oder Niederalkanoylamino-, z.B. Acetylamino- oder Pivaloy!aminogruppen.

Der Rest R.. ist vorzugsweise Wasserstoff, kann aber auch für Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Kiederalkoxy, e.B. Kethoxy oder Aethoxy, Trifluormethyl oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, stehen.

Ester von Säuren der Formel I sind z.B. Niederalkylester, worin Niederalkyl die oben gegebene Bedeutung hat.

Amide von Säuren der Formel I sind gegebenenfalls substituierte Amide;wie Mono- oder Diniederalkyl-amide, worin Niederalkyl die oben gegebene ßedeutung hat, ferner Hydroxamsäuren.

Unter Salzen der Verbindungen der Formel I und ihren funktioneilen Derivate versteht man vor allem Salze

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der unter die Definition fallenden sauren Verbindungen, wie den freien Carbonsäuren, ferner auch der entsprechenden Hydroxamsäuren mit Basen, sowie Säureadditionssalze.

Salze der unter die vorliegende Erfindung fallenden Säuren sind z.B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Erdtnetallwie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiuinsalze, ferner Ammoniumsalze, z.B. mit Ammoniak, mit gegebenenfalls z;B. durch Hydroxy oder Phenyl substituierten Niederalkylaminen,wie mit Aethylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthano1, Trimethylamin oder Triäthylamin, mit Niederalkylendiaminen,wie Aethylendiamin, mit Procain, mit cyclischen Niederalkylenaminen, worin gegebenenfalls ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom ,wie Sauerstoff, ersetzt sein kann ,wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls z.B. durch Hydroxy, Oxo oder Phenyl substituierte Niederalkan- oder Niederalken- -mono- oder -dicarbonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Phenylessigsäure, gegebenenfalls z.B. durch Amino oder Hydroxy sub-

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statuierten Benzoesäuren, z.B. Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthra· nil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, ferner Embon- oder Nicotinsäure , sowie gegebenenfalls substituierten Niederalkan-oder Niederalkensulfonsäuren , wie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon- und Aethylensulfonsäure , oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkyl substituierte Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulf on- und Toluolsulfonsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflanunatorische, und analgetische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin- Pfotenödem- Test, gemäss L. Riesterer und R. Jaquos, HeIv. physiol. pharmakol. Acta Jj5, 156 (1967), in dem die erfindungsgemässen Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 10 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z.B. anhand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund et al., Proc.Soc.Exptl. Biol.Med., Bd. 95, S. 729 (1957) entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/ kg nachgewiesen werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflanunatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthriti-

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sehen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakolo- gisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die der Formel I, in welcher Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R-, Wasserstoff oder Chlor, R^ und R~ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und worin eine der Gruppen -CH(Ro)COOH und R]_ die 6 und die andere die 8-Stellung und die Gruppe Pv₂ die 4-Stellung einnehmen, deren Niederalkylester mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte und N-Hydroxy-substituierte Amide davon, sowie Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trif luormethyl substituierte Phenylgruppe. oder eine Thienylgruppe, R, Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder Methyl in der 4-Stellung und R~ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe -CH(R₃)COOH die 6~Stellung einnimmt, Methylester dieser Säuren und ihre Salze mit Basen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man sie z.B. bilden, indem man in einer Verbindung dor Formel

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(ii) ,

worin X einen in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Gruppe der Formel -CH(Rt)-C(=0)-OH (Ha) umwandelbaren Rest darstellt, X in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Gruppe der Formel -CH(Ro)-C(=0)-OH (Ila)umwandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung umwandelt.

So kann man in einer Verbindung der Formel II, worin X für einen Rest der Formel -CH(Rj)-X₁ (lib) steht, worin X₁ . einen in die gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe überführbaren Rest darstellt, X₁ in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe umwandeln. Eine Gruppe X. ist z.B. eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe, eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptoformimidoylgruppe oder eine Trihalogenmethyl- oder Tri-niederalkoxymethylgruppe.

Eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe ist z.B. eine N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylthiocarbamoylgruppe, ferner eine Niederalkylenamino-thiocarbonylgruppe, worin die Kohlenstoffatome des Niederalkylenrests vorzugsweise durch ein Stickstoff- oder Schwefel-, insbesondere aber ein Sauerstoffatom unterbrochen sein können, wie z.B. eine Morpholino-thiocarbonylgruppe. Eine ver-

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ätherte Hydroxy- formimidoylgruppe (d.h. eine ο-ν er O>ih ene Gruppe der Formel HO-Ct=NH)- ) ist insbesondere Niederalkoxyformimidoyl, z.B. Methoxy-formimidoyl oder Aethoxy-forntimidoyl, während eine verätherte Mercapto-formimidoylgruppe (d.h. eine S-verätherte Gruppe der Formel HS-C(=NH)-) insbesondere Niederalkylthio-formimidoyl, z.B. Methylthioformimidoyl oder Aethylthio-formimidoyl darstellt. Eine Trihalogenmethylgruppe ist z.B. Trichlormethyl, eine Triniederalkoxy-methylgruppe z.B. Trimethoxy- oder Triäthoxymethyl.

Die Umwandlung einer Gruppe X, in eine gegebenenfalls veresterte oder arnidierte Carbox^gruppe kann durch Hydrolyse erfolgen.

Die Hydrolyse führt man vorteilhafterweise in basischem oder saurem Medium aus. Basen sind beispielsweise anorganische Baser^wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid,oder Calciumhydroxid, ferner Salze dieser Hydroxide mit schwachen Säuren_;wie Kohlensäure, z.B. die entsprechenden Carbonate und Bicarbonate- Verwendbar sind auch organische Basen, vorzugsweise starke organische Basen, wie quaternäre Ammoniurnhydroxide, z.B. quaternäre Niederalkylammoniumhydroxide , wie Tetramethylamrnoniumhydroxid, Tetra-n-butylarnmoniumhydroxid, sowie ihre Salze mit schwachen. Säuren, wie Kohlensäure, beispielsweise die entsprechenden Carbonate und Bicarbomite, ferner tertiäre Amine, wie tert .-Niederalkylanune, z.B. 'Prime thy lamin , Diisopropyl-äthylamin, Dicycloalkyl-niederalkylamine, wie Dicyclohexyl-ä thy land n, stickstof f heil tige Heterocyclen j wie K-Nioderalkyl-piperidine und -morpholine, z.B. N-Mctby1-piporidin odor -norpholin, fernc.-r bar;.i scb.e I

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Die basische Hydrolyse führt man in Wasser, vorteilhafterweise in einer Mischung aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durch. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise mit Wasser mischbare ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Aethylenglykolniederalkyläther, wie Aethylenglykolmono- oder dimethylather, Aethylenglykol- mono- oder diäthyläther, Diäthylenglykol-niederalkylather, wie Diäthy— lenglykol- mono- oder dimethyläthcr und Diäthylenglykolmono- oder diäthyläther, flüssige Alkohole, wie niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Aethanol, oder Sulfoxide, wie Diniederalkyl- oder Niederalkylen-sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise zwischen etwa 20 C und 150 C, gegebenenfalls in geschlossenem Gefäss.

Die saure Hydrolyse führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit starker Säuren durch. Starke Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, anorganische Sauerstoff säuren, wie Schwefel-, Phosphor- oder Perchlorsäure, starke organische Säuren, beispielsweise aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls halogensubstituierte Niodoralkansulfonsäuren, z.B. die Methansulfonsäurc oder die Trifluor- odor Trichlormothansulfonsäure, oder ge-

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gebenenfalls, z.B. durch Alkyl, wie Methyl, Phenyl, Nitro oder Halogen» wie Cnlor oder Brom, substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, p-Biphenylsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure. Als Lösungsmittel bei der sauren Hydrolyse verwendet man Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Solche sind vor allem niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, ferner die oben erwähnten mit VJasser mischbaren ätherartigen Flüssigkeiten.

Nach einer bevorzugten Durchführungsart der Reaktion behandelt man zuerst eine Verbindung der. Formel II, worin X der Formel Hb entspricht und X z.B. die Cyan- oder eine Trichlormethylgruppe darstellt, mit einer unter die oben erwähnten Säuren fallenden flüssigen Säure, beisj^ielsweise mit Schwefelsäure in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, beispielsweise von einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, und lässt das entstandene Gemisch mit Wasser zersetzen.

Die Reaktion führt man vorteilhafterweise bei. normaler oder erhöhter Temperatur, bevorzugterweise zwischen etwa 20 und 120 C durch.

Die Hydrolyse der Nitrile und Thioamide zu den entsprechenden Carbonsäuren geht über die entsprechenden Amide als Zwischenstufen; diese Amide können gewünschten-

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falls isoliert werden. Die Hydrolyse der Imidoester und Orthoester zu den Säuren verläuft über die entsprechenden
Ester als Zwischenstufen, die, wenn erwünscht, ebenfalls
isoliert werden können.

Die Verbindungen der Formel I, sowie ihre Ester
oder Amide, ferner Salze von solchen Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(Rg)-X₂ (lic)steht, in welcher X einen metallischen Rest bedeutet, mit einem funktioneilen Derivat der Kohlensäure behandelt.

Ein metallischer Rest ist z.B. ein Alkali-

metallatom oder ein substituiertes Erdalkalimetall-, Zinkoder Cadmiumatom, wie eine Ilalogenmagnesium-, sowie eine Niederalkyl-zink- oder Niederalkyl-cadmium-, z.B. Methyl- oder
Aethyl-zinkgruppe oder -cadmiumgruppe, bevorzugterweise aber
das Lithiumatom oder eine Chlor-, Brom- oder Jodmagnesiumgruppe.

Funktionelle Derivate der Kohlensäure sind vorzugsweise ihre Ester, z.B. Niederalky!ester davon, wie Diäthylcarbonat, ferner Halogenide, wie Phosgen, Carbamoylhalogenide, wie Diäthylcarbamoylchlorid, und insbesondere das Anhydrid
der Kohlensäure, d.h. das Kohlendioxid. Die Reaktion wird
vorteilhafterv/eise in einem Lösungsmittel, wie einem inerten
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie PenLan, Benzol, oder

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Toluol, ferner in Kohlenwasserstoffgemischen, wie Petroläther oder Ligroin, bevorzugt aber in einem der oben genannten ätherartigen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion führt man bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur durch, beispielsweise zwischen etwa -80° und etwa +100⁰C, bevorzugt zwischen 0° und 40° C.

Nach einer weiteren Verfahrensvariation können Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Forme]. -CH(RO-X (lld), worin X eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe darstellt, mit Kohlenmonoxid oder mit Ameisensäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon.behandelt.

Eine verätherte Hydroxygruppe X^ ist z.B. eine Niederalkoxy-, wie die Methoxygruppe.

Reaktionsfähige funktioneile Derivate der Ameisensäure sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkylester, z.B. Ameisensäure-methylester oder -äthylester, Orthoameisen-

säure-methylester und -äthylester. Die Reaktion kann beispielsweise unter hohen Drucken und/oder Temperaturen, z.B.

bei bis zu etwa 400 Atmosphären und etwa 300 C, vorzugsweise in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie eines Nickel- oder Cobaltsalzes oder eines Carbonylderivats davon, ohne Lösungsmittel oder in Wasser durchgeführt werden. Bei einer anderen Verfahrensvariante kann das Koh-

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lenmonoxid, das gegebenenfalls aus geeigneten Reagentien, wie Ameisensäure,in Gegenwart von hochsiedenden Mineralsäuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, entwickelt werden kann, in Anwesenheit dieser Säuren bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa -10° und 200 Cj verwendet werden.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(Ro)-CHO (lic) steht, oxidiert.

Die Oxidation kann mit Hilfe von Standardoxida-

tionsmethoden durchgeführt werden, z.B. durch Behandeln mit Sauerstoff (entweder in reiner Form oder in Form von Luft), vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Silber-, Mangan-, Eisen- oder Kobaltkatalysators, oder mit Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, oder einem Stickstoffoxid (Stickoxid), oxidierenden Säuren oder Salzen davon, wie unterhalogenigen Säuren, Perjodsäure, Salpetersäure oder Percarbonsäuren oder entsprechenden Salzen, wie Alkalimetallsalzen davon, z.B. Natriumhypochlorit oder Natriumperjodat, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, Schwermetallsalzen oder -oxiden, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumchromaten, oder -per- K\i\n^rjiinatrn, Chrom-HI- odor Kupfor-II-salzen, z.B. -halogen-

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iden oder -Sulfaten, oder Silber-, Quecksilber-, Vanadium-V-, Chrom-VI- oder Mangan-IV-oxiden, in einem sauren bzw. alkalischen Medium. Ausserdem kann man elektrochemisch oxidieren.

Man oxidiert vorteilhafterv/eise in Lösungsmitteln, die gegenüber den verwendeten Oxidationsmitteln stabil sind, beispielsweise Wasser oder Ketonen, wie Niederalkyl-ketonen, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Hiederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan, ferner stickstoffhaltigen Heterocyclen, wie Pyridin. Die Reaktion flihrt man bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur durch, beispielsweise zwischen etwa -10° und etwa 100° C.

Dabei können Aldehydausgangsstoffe In situ gebildet werden, indem man z.B. von zu diesen oxidierbaren Verbindungen, z.B. von entsprechenden Haiogenmethy!verbindungen der Formel II ausgeht, worin X für einen Rest der Formel -CH(R₃)-X^ (Hf) steht, in welchem X^ z.B. Halogenmethyl bedeutet, und diese in die Oxidationsreaktion einsetzt. Als Zwischenprodukte werden dabei die obigen Aldehydausgangsstoffe erhalten.

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Ferner kann man Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten," indem man in einer Verbindung der Formel II, worin X eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Gruppe der Formel -C(=R^)-C(=0)-OH (Hg) bedeutet, in welcher Ro für eine Niederalkylidengruppe steht, R- zu einer Niederalkylgruppe reduziert.

Die obige Reduktion führt man beispielsweise durch Behandeln mit einem Metall, z.B. mit einem Alkalimetall, wie Natrium, in Anwesenheit eines Protonenspenders, bevorzugterweise eines Niederalkanols, wie Aethanol, vorzugsweise aber mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durch, wobei man als Katalysator ein Uebergangsmetall oder Uebergangsmetallderivat, wie Nickel, Platin, Platinoxid oder Palladium, gewünschtenfalls auf einem neutralen Trägerstoff, wie Kieselguhr, Calciumcarbonat oder Tierkohle,verwendet. Man führt die Hydrierung vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. Wasser^ oder einem inerten organischen Lösungsmittel; z.B. einem der obgenannten ätherartigen Lösungsmittel, einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Aethanol, einer organischen Säure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B, Essigsäure, oder einem Ester einer solchen Säure, z.B. mit Niederalkanolen, wie Essigsäureäthylester, ferner einem flüssigen Amid^ wie einem Diniederalkylamid einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und, wenn erwünscht, bei erhöhtem DrUCk₁Z-B. bis zu 50 Atü, und/oder unter Kühlen oder Erwärmen, beispielsweise zwischen etwa 0 und 100 C .

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Nach einer weiteren Verfahrensvariante !rönnen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt v/erden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X eine gegebenenfalls veresterte oder amidiorte Gruppe der Formel -C(R-O (X ).~C(=O)-OH (Hh) , in welcher X eine Carboxygruppe bedeutet, decarboxyliert.

Zur Durchführung der Decarboxylierung erwärmt man ein Ausgangsmaterial in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder eines Katalysators.

Als Lösungsmittel verwendet man neben Wasser organische Lösungsmittel, bevorzugterweise solche mit höherem Siedepunkt, wie Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie Aethanol, mehrwertige Alkohole, wie Niederalkandiole oder -triole, z.B. Glycerin oder Glykol, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z.B. Dibutyläther, Aethylenglykol- oder Diäthylenglykol -mono- oder -diniederalkyläther, wie Aethylenglykolmonomethylather, Aethylenglykoldimethylather, Diäthylenglykolmonomethylather oder Diäthylenglykoldimethyläther, oder Diarylather, z.B. Diphenylather, flüssige Stickstof fbasen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin, Dicycloalkyl-niederalkylamine, wie Dicyclohexyl-methylamin, Aryl-niederalkylamine, z.B. Dimethylanilin, gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige Heterocyclen,

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z.B. Pyridin, Picoline oder Collidine, ferner Chinolin, flüssige Amide, wie Diniederalkylamide von 'Niederalkancarbonsäuren, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Als Katalysatoren können beispielsweise Kupfer oder Kupfersalze wie Kupfer-I-chlorid dienen. Die Reaktion führt man bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 50 und 2 50 C durch.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -CH(Rj-X,- (Hi)

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bedeutet, in welcher X_fi eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe darstellt, decarbonyliert. Die Decarbonylierung kann z.B. wie die obige Decarboxylierung, bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante können die

Verbindungen der vorliegenden Formel ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -C(=0)-C(N₂)-Ro (HCk) darstellt, mit Wasser, einem Alkohol, Ammoniak oder einem Amin umsetzt. Die obige Reaktion wird nach der Arndt-Eistert und Wolff-Methode durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Edelmetalls oder eines Edelmetallsalzes als Katalysator, beispielsweise von Kupfer oder Platin oder bevorzug-

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terweise eines Silbersalzes, wie Silbernitrats, oder Silberoxids, oder eines Komplexsalzes davon mit Natriumthiosulfat. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorteilhaft in einem Ueberschuss des zur Solvolyse benötigten Wassers, Alkohols oder Amins, ferner eines inerten Verdünnungsmittels, wie eines ätherartigen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, eines Ketons, wie eines Niederalkylketons, z.B. Aceton, einer Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsaure, z.B. Essigsäure oder eines Amids, wie eines Diniederalkylamids einer Niederalkancarbonsaure, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion führt man vorzugsweise bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 20° und 120° C durch.

Nach einer besonders vorteilhaften Durchführungsart fügt man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten Diazoketons langsam zu einer wässrigen Lösung von Silbernitrat und Natriumthiosulfat oder zu einer Suspension von Silberoxid in einer wässrigen Lösung von Natriumsulfat, wobei die Temperatur der wässrigen Lösung bzw. Suspension etwa 60-70 C beträgt. Ferner kann man eine Lösung des Diazoketons in einem Alkohol, z.B. in einem Niederalkanol, bei dessen Siedetemperatur portionenweise mit frisch bereitetem Silberoxid versetzen, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist.

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Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können ebenfalls erhalten werden, indem man ein Anilinderivat der Formel

cn—coon

(in)

oder einen Ester oder Amid desselben bezüglich der Carboxylgruppe mit einer „Verbindung dor Formel Ar-Z» (IV), in denen Z₁ und Z_Reste bedeuten, die zusammen mit dem Anilinrest den gewünschten Chinolinring zu bilden vermögen, kondensiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.

So kann man eine Verbindung der Formol III> worin Z, ein Wasserstoffatorn bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV , worin Z₂ einen Rest der Formel -CH=C(R') -C(Rp=O (IVa) darstellt, in welcher eine der Gruppen KL und R¹' Wasserstoff bedeutet, die andere der Definition von R₂ unter Formel I entspricht, nach der Methode von Doebner und Miller kondensieren. Die Kondensation führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit von Säuren durch, wie von Mineral säuren, z.B.Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Sauerstoffsäuren, wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Benzolsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure oder Trif lyormethansu-lfcvnsäure, ferner von Lewis-

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Säuren^wie beispielsweise Halogeniden, z.B. des Zinks, ferner des Bors, Aluminiums, Titans, Zinns, Phosphors, Antimons und Eisen, wie Zinkchlorid, ferner Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Phosphor- oder An-timonpentachlorid oder Eisentrichlorid. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, wie einer organischen Nitroverbindung, beispielsweise eines gegebenenfalls substituierten Nitrobenzois, wie Nitrobenzol oder o-Nitrobenzoesäure, eines Uebergangsmetallsalzes mit hoher Oxidationsstufe, z.B. eines Ferrisalzes,wie Ferrichlorid, einer oxidierenden säure, wie Arsensäure oder eines Halogens, wie Jod,durchgeführt. Man arbeitet bevorzugt in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels oder in einem flüssigen Kondensationsmittel als Lösungsmittel, und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50° und 250° C.

Nach einer anderen Verfahrensvariante können Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III, worin Z^ eine Gruppe der Formel -CORi (IHb) bedeutet,mit einer Verbindung der Formel IV, worin Z₂ eine Gruppe der Formel -COCI^R¹^ (IVb) ist, in welchen eine der Gruppen R₂ und R" Wasserstoff bedeutet, die andere der Definition von R₂ unter Formel I entspricht, nach der Methode von Friedländer kondensiert. Als Kondensationsmittel verwendet: mar: die unter der Doebner-Miller Kondensation aufgeführten sauren Mittel, vorteilhaft erweise in Abwesenheit eines· Verdünnungsmittels oder in einem

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Ueberschuss des flüssigen Kondensationsmittels als Lösungsmittel. Man arbeitet bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50-250°.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante können Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III, worin Z, eine Gruppe der Formel -CH₂-Ro (HIc) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, worin Z₂ den Rest der Formel -C C=O)-C(R₂)^=O (IVc) bedeutet, in welchen eine der Gruppen Rr, und RU Wasserstoff bedeutet, die andere der Definition von R₂ unter der Formel I entspricht, nach der Methode von Kulisch kondensiert. Die Kondensation kann man in Anwesenheit der unter der Doebner Miller Kondensation aufgeführten sauren Mittel durchführen, vorteilhafterweise verwendet man jedoch starke Basen als Katalysatoren, z.B. die weiter oben aufgeführten starken Basen, beispielsweise Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholate wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Kaliumhydroxyd oder Kaliumäthanolat. Die saure Kondensation· führt man vorteilhafterweise ohne Lösungsmittel, oder in einem flüssigen Kondensationsmittel als Lösungsmittel aus, die basisch katalysierte Kondensation bevorzugterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Wassei^ oder in organischen Lö-

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sungsmitteln_ywie Niederalkanolon, z.B. Aethanol, ferner in ätherartigen Lösungsmitteln,wie Aethylenglykol-niederalkyläthern, z.B. Aethylenglykol-inonomc thy lather , !bevorzugterweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 250° durch.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwendung von Alkoholen,-in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Halogenwasserstoff säuren wie Chlorv/asserstoff säure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Wasserabspaltungsmitteln wie Diniederalkyl oder Dicycloalkylcarbodiiraide, wie Dicyclohexylcarbodiimid , oder von Diazoverbindungen wie Diazoniederalkanen, z.B. Diazomethan verestern, ferner durch Behandeln mit geeigneten Halogenierungsmitteln, wie Thiony!halogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.

Erhaltene Ester können, z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxiden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineral-

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säuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie /\lkalimetallcärbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden. Durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln in Ester, Halogenide oder Amide übergeführt werden.

Erhaltene Amide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxiden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transtniniert werden.

Erhaltene Salze oder Ester, in welchen R-, für Wasserstoff steht können in α-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxylgruppe mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert werden. Reaktionsfähige Ester von Niederalkanolen sind beicpielsweise solche mit starken Säuren,wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Jod- oder Bromwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, oder mit starken organischen, z.B. aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls halogen

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substituierten Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure oder der Trifluor- oder Trichlormethansulfonsäure, oder mit gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Phenyl, Nitro oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Biphenylsulfcnsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure. oder ρ-Brombenzolsulfonsäure.

Die Alkylierung führt man vorteilhafterweise in der Anwesenheit einer Base, wie eines Alkoholate, z.B. eines Alkalimetallniederalkanolats, z.B. Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, eines Alkalimetall-arnids oder -hydrids, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, eines aus einem sekundären Arnin abgeleiteten AlkalimetaHamids, z.B. eines Alkalimetall-diniederalkylamids, wie Lithium-diisopropylamid, oder einer organischen Alkalimetallverbindung, z.B. Triphenylmethylnatrium, ferner einer starken organischen Stickstoffbase, wie eines Tetra-niederalkyiammonium-niederalkanolats, wie Tetra-n.-butylammonium-methylat, durch.

Man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, mit Niederalkanolaten bevorzugterweise in den entsprechenden Niederalkanolen, mit den anderen erwähnten Basen, z.B. in ätherartigen Flüssigkeiten, wie in Diniederalkyläther, z.B. Diäthylather, in Aethylenglykoldiniederalkyläthern, wie Aethylenglykol-dimethyläther, cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasscr -

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Stoffen, wie Benzol oder Toluol, Diniederalkylamiden von Niederalkansäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid, und SuIfoxiden, z.B. Diniederalkylsulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid. Die direkte Alkylierung führt man vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen O und 120° C durch.

Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ar, z.B. unter Verwendung von Halogen, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxid, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenide, z.B. Nitrosylchlorids oder -bromids, eines Ilalogen-, z.B. Bromsuccinimids oder -phthalimide, halogeniert v/erden.

Ferner kann eine Nitrogruppe in den aromatischen Rost Ar, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure oder mit Kitratsalzen unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefel- bzw. Trifluoressigiuiure, eingeführt werden. In einer erhaltenen Hitroverbindung kann die Nitrogruppe z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) zur Aminogruppe reduziert werden.

Erhaltene Verbindungen mit einer primären Aminogruppe können mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Glykolen, sowie mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, z.H. Chloriden, oder Anhyd-

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riden, von Säuren umgesetzt werden und so in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Amino- oder mit quaternären Ammoniumgruppen, sowie acylierten Aminogruppen umgewandelt werden. Mit salpetriger Säure behandelt, ergeben erhaltene Verbindungen mit freier Aminogruppe Diazoniumsalze, die nach der Sandmeyer-Reaktion, z.B. durch Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, Behandeln mit Kupfer~il--halogeniden bzw. einem Niederalkanol, vorzugsweise unter neutralen oder schwachsauren oder alkalischen Bedingungen, in die entsprechenden Hydroxy-, Halogen- bzw. Niederalkoxyverbindungen übergeführt werden können.

In erhaltenen phenolischen Produkten können phenolische Hydroxygruppen, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Metall-, wie Alkalimetallphenolate, durch Behaindeln mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, Wie Niederalkyl-halogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, sowie von Diazoverbindungen, wie Diazoniederalkanen, verethert werden. Erhaltene Phenoläther können 2.B. durch Behandeln mit starken Säuren oder sauren Salzen, wie Bromwasserstoffsäure und

Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid, gespalten werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchioraetrischen Menge eines geeigneten sa3zbildenden Mittels, wie Ammoniak, einem Amin oder einein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewan-

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delt werden. So erhältliche Ammonium- oder Metallsalze lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustausehor und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Die Salze,können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennen, wie fraktioniertes Kri~

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stallisieren, von Geraischen von diastereoi sortieren Salzen, z.B. mit d- oder ^-Weinsäure, oder mit d-cc-Phcnyläthylamin, d-cc-(l-Naphthyl)-äthylaniin oder C-Cincbonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen, in die optischen .Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktioncteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können peroral, rektal oder parenteral verabrecht werden. Geeignete Dosencinhcitsforirton, wie Dragees, Tabletten, Sup-

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positorien odor Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung dor Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel feil !enden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. In Doserieinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an V7irkstoff Vorzugs v/ei se zwischen 10 % und 90 %. Zur Herstellung solcher DoseneinheiLsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Sacchfirose, Sorbit, Mannit; Starken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyathylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie v/eiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magne-

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siumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na_S,.O,.) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln

ZZo

ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein.können. Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lcsungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen koirjnen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitere Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften solion die Herstellung von Tabletten) und Dragees n<^:ihex· erläutern:

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a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesinmstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 200 g Wirkstoff, z.B. a-Methyl-2- (p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv.V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Talk und 18 g Magnesiums tear at vernascht und zu 1000 Dragees Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.

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c) 50,0 g a-Mcthyl-2~phenyl-6-chinolinessigsäure werden in einem Gemisch von 180 ml 1-n. Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen ä 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle ä 2 ml enthält 50 mg Wirkstoff in Form des Natriumsalzes .

d) 50 g ct-Methyl-2- (p-chlorphenyl) -6-chinolinessigsäuremethylester und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) v/erden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aug der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.

e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monosterarat, 30,0 g Sorbitanstearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser elneir.ulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind neu und können in an sich bekannter Weise,z.B. wie folgt.erhalten werden:

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Ein Anilinderivat der Formel

(V)

kann mit einer Verbindung der Formel Ar-CH=C (R' ) -C (R") =0 (IVa) nach der Methode von Doebner~Mi.iler nach den weiter oben beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden. Man kann aber auch eine Verbindung der Formel

CH₂-R₃

(VI)

mit einem Keton der Formel Ar-C (=0) -CH₂-R¹^ (IVb) nach Friedländer unter den weiter oben beschriebenen Reaktionsbedingungen kondensieren. In beiden Fällen erhält man Ausgangsstoffe der Formel II, worin X für einen Rest der Formel -CH₂-R steht.

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In Verbindungen der Formel II, worin X für den Rest der Formel -CH-R., steht, kann dieser in α-Stellung in an sich bekannter Weise halogeniert, bevorzugterweise bromiert oder chloriert werden, wobei man Verbindungen der Formel II erhält, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(Ro)-HaI steht, worin Hai ein Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Man halogeniert beispielsweise mit elementarem Ilalogen, wie Chlor oder Brom, oder mit Halogenderivaten, die Halogenradikale abzugeben vermögen, wie mit N-Halogen-amiden, z.B. N-Brora- oder N-Chlorsuccinimid, oder N-Bromacetamid. Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch die Bildung von Radikalen eingeleitet, wobei Radikale durch Bestrahlen des Reaktionsgemisches mit Licht, vorteilhafterweise im ultravioletten Bereich, oder durch die Zugabe von Radikalbildnern, vorteilhafterweise von organischen Peroxiden, wie gegebenenfalls substituierten Benzoylperoxiden, z.B. Benzoylperoxjd oder einen gegebenenfalls substituierten Perbenzoesäure, z.B. Perbenzoesäure oder 3-Chlorperbenzoesäure. Die Radikalbildner werden vorzugsweise in katalytischen Mengen eingesetzt.

Die Halogenierung kann man in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen; vorteilhafterweise verwendet man jedoch ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise einen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylcnchlorid, ferner eine Nicdcralhan-

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carbonsäure, wie Essigsäure. Die Halogenierung erfolgt vorteilhafterweise bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 20 und 120 C.

Die so erhältlichen Halogenderivate können durch Behandeln mit Cyanwasserstoffsäure oder einem Salz davon, beispielsweise mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natriumoder Kaliumcyanid, in die als Ausgangsstoffe der Formel II zu verwendenden Nitrile übergeführt werden. Die Einführung der Nitrilgruppe erfolgt vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einem Niederalkanol, wie Aethanol, oder vorteilhafterweise in einem flüssigen Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem SuIfoxid, wie Dimethyl· sulfoxid. Die Reaktion führt man bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 20 und 120° C durch.

Nitrile der Formel II, worin Ro ein Wasserstoffatom bedeutet, können in α-Stellung alkyliert werden, und zwar durch direkte oder vorteilhafterweise durch indirekte Alkylierung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols. Die direkte Alkylierung führt man vorteilhafterweise unter den Bedingungen durch, die weiter vorn bei der a-Alkylierung von Verbindungen der Former I beschrieben sind.

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Zur indirekten Alkylierung setzt man ein Nitril der Formel II, worin R~ Wasserstoff darstellt, zuerst mit einem Kohlensäureester, beispielsweise mit einem Kohlensäure-diniederalkylester, wie Kohlensäure-diäthylester, in Anwesenheit einer Base um und alkyliert das in α-Stellung acylierte Nitril nach dem oben beschriebenen Alkylierungsverfahren durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols. Der erstandene Carbonsäureester wird dann, beispielsweise durch Behandeln mit wässriger Lauge, z.B. einem wässrigen Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid verseift, worauf man die entstandene α-Cyancarbonsäureverbindung zu einem unter die Formel II fallenden Nitril decarboxyliert. Die Decarboxylierung erfolgt meistens schon unter den Bedingungen der Verseifung, sicher aber durch weiteres Erwärmen, beispielsweise in der gleichen Lösung. Das entstandene Nitril braucht nicht isoliert, sondern kann

in situ in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung übergeführt werden.

Die unter die Formel II fallenden Imido- oder Thioimidoester können z.B. aus den unter die Formel II fallenden Nitrilen durch aufeinanderfolgende Einwirkung einer starken

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Säure, bevorzugterweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, und eines Alkohols oder Mercaptans, bevorzugterweise eines Niederalkanols, erhalten werden. Die Reaktion führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines der oben beschriebenen ätherartigen Lösungsmittel, bei normaler oder erhöhter Temperatur, etwa zwischen 20 und 120 C_;durch.

Verbindungen der Formel II, worin X eine Trihalogenmethyl-, vorzugsweise eine Trichlormethylgruppe, bedeutet, erhält man beispielsweise, wenn man ein Diazoniumsalz, hergestellt aus einem Amin der Formel II, worin X für die Aminogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R^-CH=C(HaI) (VII), in welcher Hai Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet, umsetzt, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Kupfersalzes, z.B. eines Kupferhalogenids, wie Kupferchlorid, in Wasser, oder bevorzugt in einem Gemisch von Wasser und einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einemNiederalkylketon, z.B. Aceton, einem Niederalkanonitril, wie Acetonitril, einem Niederalkanol, wie Aethanol, oder einem der oben beschriebenen, in Wasser löslichen ätherartigen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan. Die Reaktion wird bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 0 und

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100° C,durchgeführt. Nach einer vorteilhaften Durchführungsart wird das Diazoniumsalz in üblicher Weise aus der Aminoverbindung mit Natriumnitrit in wässriger Salzsäure hergestellt, das Kupfersalz zugegeben, die erhaltene Lösung bei etwa 0 mit einer Lösung der Verbindung der Formel VII in Aceton allmählich versetzt und die Temperatur von 0 langsam auf 50 C gesteigert.

Die Verbindungen der Formel II, worin X, eine Triiiie· deralkoxymethylgruppe bedeutet, erhält man beispielsweise durch Alkoholyse aus den Trihalogenmethy!verbindungen und Alkaliniederalkanolaten,wie Natriummethylat,vorzugsweise in dem entsprechenden Niederalkanol als Lösungsmittel.

Die Amine der Formel II, worin X für die Aminogruppe steht, erhält man beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen, beispielsweise mit katalytisch, z.B. mit Palladium-auf-Kohle aktiviertem Wasserstoff. Die Nitroverbindungen ihrerseits können beispielsweise nach den oben angegebenen Chinolxnsynthesemethoden aus entsprechenden Nitranilverbindungen hergestellt werden.

Unter die Formel II fallende Thioamide können aus den korrespondierenden Nitrilen durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff, bzw. Phosphorpentasulfid hergestellt werden, ferner aus Verbindungen der Formel II, worin X für eine Acetylgruppe steht, nach den Methoden von Willgerodt oder Willgerodt-Kindler, durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid bzv.'. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Ami η und Schwefel. Die Umsetzung mit Ammoniumpolysulfid v.'ird beispielsweise

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in einem Medium, worin . einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, z.B. Dioxan, im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen um 160-220 , durchgeführt. Nach der Modifikation von Kindler kann man die Umsetzung beispielsweise mit wässrigem oder wasserfreiem Ammoniak oder mit einem Mono- oder Di-niederalkylamin, wie Diäthylamin,oder einem Alkylenamin, , wie Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäss und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen von etwa 140 bis etwa 180 C vornehmen. Gemäss der gebräuchlichsten Ausführungsform der Kindler-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 138 den Gebrauch von Druckgefässen unnötig macht. Beispielsweise kocht man ein Gemisch einer Verbindung der Formel II, worin X eine Acetylgruppe darstellt, und Schwefel in überschüssigem Morpholin unter Rückfluss, wobei sich ein entsprechendes Thioessigsäuremorpholid der Formel II bildet.

Die als Zwischenprodukte verwendeten Ketone der Formel II, worin X eine Acetylgruppe bedeutet, werden beispielsweise durch Oxidation einer Verbindung der Formel II, worin X eine Aethylgruppe bedeutet, erhalten. Die Oxidation kann beispielsweise durch Behandeln mit Selendioxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt werden.

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Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe benutzten, metallorganischen Verbindungen der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(Ro)-X₂ (Hc) steht, in welcher Xo einen metallischen Rest bedeutet, geht man vorteilhafterweise von Halogenverbindungen der Formel II aus, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(R-)-Hai steht, und setzt diese mit einem der oben genannten Metalle, vorzugsweise mit Lithium oder Magnesium^um. Man kann aber auch eine entsprechende Halogenverbindung mit einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise mit einem Niederalkyl-lithium oder Niederalkyl-magnesiumhalogenid, z.B. Butyl-lithium, oder mit einem Aryl-lithium oder Aryl-magnesiumhalogenid, wie Phenyl-lithium, umsetzen. Die Herstellung der obigen metallorganischen Verbindungen, die vorteilhafterweise nicht isoliert werden, erfolgt bevorzugterweise in den für die weitere Umsetzung beschriebenen Lösungsmitteln und bei den gleichen Temperaturen.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -CH(R₃)-X₃ (Hd), worin X₃ eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe darstellt,kann beispielsweise aus einer Verbindung der Formel II, worin X für einen Rest der Formel -CH(R-)-Hai steht, durch Hydrolyse oder

Aikoholyse, bevorzugterweise unter alkalischen Bedingungen, erhal ten werden, z.B. durch Behandeln mit den obengenannten basischen Reagenzien, wie einer wässrig-alkoholischen Lösung eines Alkalimetall-hydroxids, wie Natriumhydroxid, oder mit einem Alkalimetall-niederalkanolat in einem Niederalkanol, wobei mau z.T>. zwischen etwa 20° und 100°C arbeitet. 309838/ 1 245

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Zur Herstellung der als Ausgangsmaterialien benutzten obigen Aldehyde der Formel II, worin' X flir eine Gruppe der Formel -CH(Ro)-CHO (lie) steht, geht man beispielsweise von einer metallorganischen Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe der Formel lic ist, aus und lässt diese mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der Ameisensäure, bevorzugterweise mit einem Ameisensäureester, wie einem der obengenannten Ameisensäure-niederalkylester, oder mit einem geeigneten substituierten 2-Oxazolinium-Salz, wie mit N, 4, 4-Trimethyl-2-oxazolinium-jodid reagieren.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel Hg steht, können beispielsweise durch Kondensation einer Verbindung der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel Hb steht, in welcher R„ Wasserstoff und X die Cyanogruppe bedeutet, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R~=0 (VIII) erhalten werden. Die Kondensation führt man beispielsweise unter den für die Alkylierung der entsprechenden Nitrile beschriebenen Reaktionsbedingungen durch. Die entstandenen a-Niederalkyliden-substituierten Nitrile können wie oben beschrieben in die entsprechenden Säuren oder in ihre Ester oder Amide übergeführt werden.

Die obigen Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X die Gruppe der Formel Hh oder der Formel Hi bedeutet, können beispielsweise aus den entsprechenden funktionellen Derivaten bezüglich der freien Carboxygruppe, vorzugsweise aus den Estern, besonders den Nicderalkylester oder Benzyl-

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ester, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse hergestellt werden, wobei man die als Ausgangsstoffe verwendeten Säuren auch jj\ situ darstellen kann.

Die funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel II, worin X die Gruppe der Formel Hh oder Hi bedeutet, können beispielsweise durch Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin X für einen Rest der Formel Hb steht, worin X, eine Cyanogruppe ist_ymit einem Kohlensäurederivat oder mit einem Oxalsäurederivat, vorzugsweise mit einem Ester_; wie Niederalkyl- oder Benzylester, z.B. mit Diäthylcarbonat, Dibenzylcarbonat, Oxalsäurediäthylester oder Oxalsäuredibenzylester in Anwesenheit einer Base mit darauffolgender Verseifung der Cyanogruppe hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -C (=0)-C (N₂)-R₃ (Hk) darstellt, kann man durch Behandeln einer Verbindung der Formel II, V7orin X für eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe steht, mit einem Diazoalkan der Formel R-,-CH=N=N, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines der oben beschriebenen ätherartigen Lösungsmittel oder eines Kohlenwasserstoff es, bei einer Temperatur von etwa -10° bi>s etwa 140° C erhalten.

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Die in der obigen Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Säurehalogenide kann man z.B. aus den entsprechenden Säuren,z.B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie-Thionylchlorid; erhalten.

Ausgangstnaterialien der Formel III, worin Z, Wasserstoff ist, sind bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die Ausgangstnaterialien der Formel IHb kann man in an sich bekannter Weise herstellen. Vorteilhafterweise stellt man sie aber in situ durch Umsetzen eines Anilins der Formel III, worin Z-. Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon,beispielsweise mit einem Ameisensäure-niederalkylester, wie Ameisensäureäthylester, oder Acetanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines der obigen sauren Katalysatoren her. Bei dieser Reaktionsvariante erhitzt man beispielsweise ein Anilin der Formel III mit Ameisensäure auf eine Temperatur über 100°, setzt dann die Verbindung der Formel IV, worin Z„ eine Gruppe der Formel IVb, wie die Acetylgruppe ist und vorzugsweise ein Kondensationsmittel, wie z.B. Zink-chlorid, zu und erwärmt auf etwa 200° bis zur Beendigung der Kondensation weiter.

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G - 44 -

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erf indungsgeniässen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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CIOA-GEIGYAG

Beispiel 1:

Ein Gemisch von 10 g 2-Phenyl-6-chinolinacetonitril, 19 ml Wasser, 19 ml konzentrierter Schv/efelsäure und ml Eisessig wird während 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wird Eis und Wasser zugegeben und mit festem Natriumbicarbonat wird das pH auf 5 bis 6 gestellt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Durch Umkristallisation aus Methanol-Aether-Petroläther erhält man die 2~Phenyl-6-chinolinessigf>äure vom Smp. 17 6-17 9°. Analog erhält man die 2-(p-Chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure und die 2-(p-Fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure.

Das als Ausgangsmaterial benützte 2-Phenyl-6-chinolinacetonitril wird wie folgt hergestellt.

a) Eine Mischung aus 400 g p-Toluidin, 171 g Ameisensäure und 253 g Zinkchlorid werden 4 Stunden bei einer Badtemperatur von 150-160° am Rückfluss gerührt. Es wird auf 1OO° abgekühlt, 224 g Acetophenon werden rasch zugetropft und das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei einer Badtemperatur von 180-190° gerührt, wobei ein Teil der Ameisensäure durch einen Destillationsbogen abdestilliert wird. Danach wird das Reaklionsgemisch auf 100 abgekühlt, 600 ml eines Gemisches aus Chloroform zu EnsigGäureäthylcster =-1:1 zugegeben und das Gemisch am. Rückfluss gekocht, bis es sich v/ieder gut rühren li'isf.l.. Dir: Suspension wird abgekühlt, die nusgofal leno

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CIBA-GPlGY AG - 46 -

Kristiille abgenutscht und mit Chloroform-Essigsäureäthylester = 1:1 gründlich neichgewa sehen, bis der Filterrückstand weiss ist. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit konzentriertem Ammoniak gewaschen, dann am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand Wasserdampfdestilliert. Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird mit Essigsäureäthylester ausgezogen, dann die organischen Phasen abgetrennt und mit 4-mal 400 ml 5-tt -Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureextrakte werden auf pH 8-9 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereinigt und eingeengt. Dabei kristallisiert das 2-Phenyl-6-me~ thyl-chinolin aus. Smp. 64-65 (aus Methanol).

Auf analoge Weise erhält man aus Toluidin mit p-Fluoracetophenon das 2-(p-Fluorphenyl)-6-methyl-chinolin. Sap. 1O6-1O7 (aus Aetbanol-Waeser) ι aü3 itol/öidin unä p-Chloracetophenon das 2- (p-Chlarphenyl) -6-inGthyl-chinolin, Smp. 154-155 (aus Aethanol-Aether). ,

b) Eine Lösung von 54 g 2-Phenyl~6-ir.eUiyl-chinolin, 68 g N-Bromsuccinimid und 1,5 g Dibenzoylperoxld in 700 ml Tetrachlorkohlenstoff wird während 18 Stunden arn Rückfluss gehalten. Danach wird' das Reaktionsgemisch auf Ρ» ·_ι um temperatur abgekühlt und der Niederschlag alxjcnutscht. Diis Nutschgut

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ι. Das Filtrat

wird mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen, wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureäthyläther gelöst. Diese Lösung wird mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1,8 Liter Aether aufgenommen und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Durch Einengen der Lösung erhält man 2-Phenyl-6-brommethyl-chinolin vom Smp. 126-127 . Analog erhält man aus:

2-(p-Chlor-phenyl)-6-methylchinolin das 2-(p-Chlor-phenyl)-6-brommethyl-chinolin vom Smp. 123-126 (aus Tetrachlorkohlenstoff) .

2-(p-Fluor-phenyl)-6-methylchinolin das 2-(p-Fluorphenyl)-6-brommethyl-chinolin vom Smp. 117-118 . (aus Tetrachlorkohlenstoff) .

Eine Lösung vom 6 g 2-Phenyl-6-brommethyl-chinolin und 3 g Natriumcyanid in 60 ml Dimethylsulfoxyd wird während 4 Stunden bei 40. gerührt. Danach werden 500 ml Eiswasser zugegeben und das dabei ausfallende Produkt abgenutscht. Indem man das Nütschgut aus 200 ml Aethanol umkristallisiert erhält man 2-Phenyl-6-chinolinacetonitril vom Snip. 159-161°.

Analog erhält man folgende Produkte, wobei in einzelnen Fällen eine Chromatographie der Kristallisation vorausgeht:

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CIBA-GEIGYAG - /;8 -

2-(p-Chlorphenyl)-ö-chinolinacetonitril, Smp. 159-160° (aus Chloroform/Petroläther).

2- (p-Fluori^henyi) -o-chinolinacetonitril vom Snip. 139-140 (aus Chloroform/Petroläther) .

Beispiel 2:

Ein Gemisch aus 11 g a-Methyl-2-phenyl-6-chinoli.nacetonitril, 23 ml Wasser, 23 ml Eisessig und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und mit 2-n-Sodalösung auf pH 8 gestellt. Diese Lösung wird mit Aktivkohle versetzt auf dem Wasserbad eii.e Stunde lang erwärmt und dann abgenutscht. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 gestellt und der dabei ausfallende Niederschlag abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol-Wasser erhält man die a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 161-162°.

Analog erhält man:

die a-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-G-chinolinessigsäure vom Snip. 189-190 (aus Essigsüureüthylester-Petroläther).

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CIBA-GEIGYAG - ή$ -

die a-Methyl-2-(p-fluorphenyl) "6~chinolinossigsäure vom Snip.

179-18Ο (aus Essigsäureäthylester-Petroläther)-

die a-Methyl-2-(2-thienyl)-6-chinolinessigsäure vom Smp. 171-

173 (aus Chloroform).

Das als Ausgangsmateri.al benützte α-Methyl-2-phe-

nyl-6-chinolinacetonitril wird wie folgt erhalten:

a) Zu einer Dispersion, hergestellt aus 2,6 g Natriumhydriddispersion (5OX-Ig) in 50 ml Toluol werden bei 60° unter Rühren 12 g 2-Phenyl-6-chinolinacetonitril gegeben. Nun werden 90 rnl Dimethylcarbonat zugefügt und bei einer Heizbadtemperatur von 160-170 wird tropfenweise abdestilliert, bis der Siedepunkt auf 93 steigt. Man setzt weitere 90 ml Dimethylcarbonat zu und destilliert nochmals ab, bis das überschüssige Dimethylcarbonat entfernt ist (Sdp. steigt über 92°). Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand mit 40 ml Toluol und 60 ml Dimethylformamid versetzt. Sogleich werden noch 9 ml Methyljodid zugefügt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliesslich wird das Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen, die Suspension gut gerührt und mit wenig Aether versetzt. Dabei kristallisiert der a-Cyano-a-methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsh'ure-methylester aus, der nach dem Trocknen bei 133-134 schmilzt. Aus der wässrigen Phase lässt sich durch Extraktion mit Essigsäureäthylester und Eindampfen der organischen Lösung weiteres Produkt gewinnen.

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CIBA-GEIGYAG 5*0 .

Analog erhalt man:

den a-Cyano-a-methyl-2-(p-chlorphenyl)-G-chinolinessigsäuremethylester,

den a-Cyano-a-methyl-2-(p-fluorphenyl)-6-chinolinessigsäuremethylester und den

a-Cyano-a-methyl-2- (2-thienyl)-6-chinolinessigsäure-methylester, die roh weiterverarbeitet werden.

b) Zu einer Lösung von 10,4 g a-Cyano-a-methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure-methylcster in 530 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur 36,4 ml 1-n Natronlauge getropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, mit Wasser versetzt und die dadurch entstehende Suspension abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40 erhält man das rohe a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinacetonitril,das direkt weiterverarbeitet wird. Analog erhält man:

das a-Methyl-2- (p-chlorphenyl) -6-chino.linacetonitril vom Smp. 126 (aus Aethanol),

das a-Methyl-2-(p-fluorphenyl)-6-chinolinacetonitril vom Smp. 126-128° (aus Aethanol), und

das rohe a-Methyl-2- (2-thienyl)-6-chinolinacel:onitri.i-.

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ciBA-GEiGYAG - 51 -

Ein Gemisch aus 3 g 2-(2-Thienyl)-6-chinolinacet.onitril, 8,G ml Wasser, 8,6 ml Eisessig und 8,6 ml kon-'zentrierter Schwefelsäure wird wahrend 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und mit festem Natriumbicarbonat auf pH 5-6 gestellt. Die entstehende Suspension wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man die 2-(2-Thienyl)-6-chinolinessigsäure/ deren Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther bei 172 liegt.

Das als Ausgangsmatericil benutzte 2- (2-Thienyl) 6-chinolinacetonitril wird wie folgt erhalten:

a) Zu einem Gemisch aus 53,6 g p-Toluidin und 24 g Ameisensäure werden 34 g Zinkchlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss gerührt. Danach wird der Rückflusslcühler durch einen Destillationsbogen ersetzt, es werden 31,5 g 2-Acetylthiophen zum Reaktionsgemisch gegeben und 30 Stunden bei einer Ileizbadtemperatur von 180-200 gerührt, wobei Ameisensäure abdesfcilliert. Anschliessend wird auf 100 abgekühlt, mit einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml Essigsäureäthylester versetzt und 30 Minuten am Rückfluss gerührt, wobei eine

Suspension entsteht. Diese wird abgenutscht und mit Essigsäureäthylester-Chloroform nachgev/aschen. Das Filtrat wird dreimal mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung und mit V/asser nachgewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der BÜck3tan& wijcd auf Silikagel chro-

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matogr£iphiert. Mit einem Gemisch aus Petroläther-Methylenchlorid im Verhältnis 1:1 eluiert man das 2-(2-Thienyl)-6-methyl-chinolin, das nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther/Pentan bei 116 'schmilzt.

b) 11,9 g 2-(2-Thienyl)-6-methyl-chinolin werden zusammen mit 360 ml Tetrachlorkohlenstoff, 10,4 g N-Bromsuccinimid und 0,3 g Dibenzoylperoxid während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und abgenutscht. Durch Einengen des Filtrates erhält man 2- (2-Thienyl)-6-brommethyl-chinolin, das bei 95 schmilzt.

c) Eine Lösung von 14 g 2-(2-Thienyl)-6-brommethylchinolin in 150 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 3,6 g Natriumcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei 30-40 und anschliessend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird es auf 500 g Eis gegossen. Nach gründlichem Rühren scheidet sich das Produkt als Niederschlag ab. Dieser wird abgetrennt und durch Chromatographie auf SiIicagel gereinigt. Mit Toluol eluiert man das 2-(2-Thieny])-6-chinolinacetonitril,das nach Umkristallisation aus Chloroform-Aether-Pentan bei 157 schmilzt.

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CIBA-GEIGYAO - b3 - Beispiel 4:

Zu einem Gemisch aus 38 g p-Aminophenylessigsäure, 71 g Arsensäure, und 300 ml Phosphorsäure werden 45 ml Zimtaldehyd zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 12O° gerührt, dann werden 50 ml Polyphosphorsäure zugegeben und nochmals 16 Stunden bei 110-120° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° abgekühlt, zuerst mit 2-n Natronlauge und dann mit festem Natriumcarbonat auf ein pH von 5-6 gestellt. Diese Suspension wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, dann die organischen Phasen 6-mal mit je 50 ml 1-n Salzsäure ausgezogen. Die Salzsäureextrakte werden vereinigt und mit einigen Spatelspitzen Natriumnitrat versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann durch Zugabe von Natriumcarbonat unter Verwendung eines pH-Meters auf pH 5,6 gestellt. Diese Lösung wird mit Essigsäur eäthylester¹ extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man die rohe 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure. Smp. 176-179° (aus Methanol-Pentan). Analog erhält man die a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 161-162° (aus Aethanol-Wasser)♦

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.. 54 -

Beispiel 5:

Ein Gemisch, bestehend aus 1,9 g a-^ethyl-2-(pcblorphenyl)-G-chinolinossigsäurc, 20 ml Methanol und 20 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis, Aether und 50 ml 0,5-n Salzlösung versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Petroläther bis zur Kristallisation versetzt. Man erhält:

a-Methy 1-2- (p--chlorphenyl) -ö-chinolinessigsäure-methylester vom Smp. 114-115 .

Analog wird hergestellt:

α-Methyl-2-(2-thienyl)-G-chinolinessigsäurernethylester.

a-Methyl^-phenyl-o-chinolinessigsäuremethylester vom Smp. 87-89° (aus Aether).

Beispiel 6:

Ein Gemisch von 30 g p-Aminohydratropasäuro-mothylestcr, 7,7 g Ameisensäure und 11,4 g Zinkchlor.id wird während Stunden bei einer Heizbadternperatur von IGO am Rückfluss gerührt. Danach wird der Rückflusskühler durch einen Detitil-

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CIBA-GEIGYAG · 35 -

lationsbogen ersetzt. Es werden 20 g Acetophenon zu der Mi- - schung gegeben und 16 Stunden bei einer Heizbadtemperatür von 200 gerührt, wobei eine geringe Menge Destillat übergeht. Man lässt erkalten und hydrolysiert den entstandenen rohen a-Methyl-2—phenyl-G-chinolinessigsäure-methylester wie folgt:

Man gibt zur Re-

aktionsmischung eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxid in 26 ml Wasser und 260 ml Aethanol und rührt das Gemisch unter Erwärmen, bis sich'eine gleichmässige Suspension gebildet hat- Der weisse Niederschlag wird abgenutscht und das FiI-trat 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt« Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, auf pH 6 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen der Essigsäureäthylesterlösung erhält man die rohe a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure. Nach weiterer Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisieren aus Aethanol-Wasser liegt der Smp. bei 163 .

Analog erhält man aus 2-Acetylthiophen, p-Aminohydratropasäure-methylester und Ameisensäure die a-Methyl-2-(2-thienyl)-6-chinolinessigsäure vom Smp. 171-173° (aus Chloroform) .

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_ Γ·6 -

Beispiel 7:

α-Methyl ~2-phenyl-6-chinolincssigsäure (2,77 g) wird in IO ral l--n Katronlauge gelöst. Die Lösung v/ird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 275-276° aus.

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,9 g 2-Phenyl-6-chinolin-carbonsäure, (v.Braun, Ber. 6p_, 1255) in ^{2o in}l Methylenchlorid wird mit 1 g Py rid in versetzt. Dann werdsn 0,7 g Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch -während 3 Stunden unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit absolutem Benzol versetzt, wieder eingedampft und diese Prozedur wiederholt, bis das Thionylchlorid vollständig entfernt ist. Der Rückstand wird mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt und die so erhalte-

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CIBA-GEIGVAe - 57 -

pe Suspension bei 0-10° unter Rühren zu 70 ml einer 0,34 molaren ätherischen Diazoniethanlb'sung, welcher noch 15 ml absolutes pioxan beigefügt worden waren, innert einer Stunde zugetrQpft. Das Reaktionsgemisch wird noch während 10 Stunden bei Raumteroperatur weitergerührt, dann am Rotations verdampfer bei einer Badtemperatur von 30° eingedampft.

Rückstand wird in 36 ml Methanol gelöst, zum'Rückfluss, erhitzt und mit Silberoxid, erhalten durch Umsetzen von 1 g Silbernitrat mit 1-n Natronlauge, Waschen mit Wasser und mit Methanol, bis zur Beendigung der Gasentwicklung portionenweise versetzt, was etwa 4 Stunden dauert. Danach wird vom Silberniederschlag abfiltriert und das FiItrat eingedampft.

Der dadurch erhaltene 2-Phenyl-6-cbinolinessigsäurcmi;thylester wird zusammen mit 1,7 g Kaliumhydroxid, 10 ml Aethanol und 1 ml Wasser während 3 Stunden am Rückfluss gehalten und anschliessend noch während 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird durch Glaswatte filtriert, mit Aethanol nachgewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst und diese Lösung zweimal mit je 40 rrl Aether gewaschen, zur Entfernung des Aethers noch auf dem Wasserbad erwärmt und mit 0,5 g Kohle behandelt. Die wässrige Lösung wird nun mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 gestellt und zweimal mit 50 ml Aether gewar.chen. Danach wird sie mit festem Natriumbikarbonat auf ein pH von 5,6 gestellt,

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ORlQlNAL INSPECTED CIBA-GEIQYAQ

und mit Aethylacetät-extrahiert. Durch Waschen, Trocknen und Eindampfen der Aethylacetatschichten erhalt man die 2-Phenyl-6-chinolinessigsHure, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aethcr-Petroläther bei 176-179° schmilzt.

Analog hergestellt wird die a~Methyl-2-phenyl-6~chinolinessigsäure vom Smp. 161-162°.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2,5 g rohem 2-Phenyl-6-chinolinacctaldehyd in 3 ml Aethanol wird zu einer Suspension von 3, A g Silbernitrat und 1,6 g Natriumhydroxid in 12 ral Wasser bei Raumtemperatur langsam zugetropft. Nach beendetem Zugeben wird noch während 3 Stunden weitergerlihrt. Danach wird die Suspension klarfiltriert, das Filtrat wird mit Aether gewaschen und auf ein pH von 6 gestellt. Die dabei entstehende Emulsion wird .mit Aethylacetat extrahiert. Aus den Aethylacetatextrakten erhält man nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methnnol-Pontan die 2-Phcnyl-6-chinolinessigsäure vom Srnp. 176-179°. . : ■

309838/1245 original inspected

CIBA-GEIGYAG

Analog Beispiel 9 wird aus 2- (2-Thionyl)-o-chinolinacetaldehycl die 2-(2-Thienyl)-6-chinoline£;signäure vom Smp. 172 erhalten.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2~Phenyl--6-chinolinacetaldehyd wird wie folgt erhalten:

a) Aus 6,2 g 6-Bronimctliyi-2-phenyl-chi.nolin und Magnesium wird in 30 InI Tetrahydrofuran auf Übliche Weise die entsprechende Grignardverbindung zubereitet. Diese Lösung wird mit 7,9 g Hexamethylphosphoramid versetzt und das Gemisch tropfenweise zu einer gerlihrten Suspension von 4,8 g N, 4,4-Trimethyl-2-oxa2olinium-jodid in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 16 Stunden weitergerllhrt, dann mit Eiswasser versetzt und mit 2-n Salzsäure sauer gestellt. Die saure Lösung wird mit Hexan gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 8 g Oxalsäure in 50 ml Wasser versetzt und während 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und daraus mit Aether der rohe 2-Phenyl-6-chinolinacetaldehyd extrahiert, welcher roh verwendet wird.

Analog wird aus 6-Brommethyl-2- (2-thienyl)-chinolin der rohe 2-(2~Thienyl)-6-chinolinacetalclehyd erhalten. ■ .

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CIBA-GEIGY AG

• oO -

Beispiel 10

ι __

In eine Lösung von 25 g 2- (p-Chlorphenyl)-6-chinolinacetonitril in 80 ml absolutem Methanol wird unter Eiskühlung bis zur Sättigung getrocknetes Salzsäuregas eingeleitet. Danach lässt man das Reaktionsgemische 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann am Rotationsverdampfer ein und versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser, 400 ml Dioxan und wenig Eis. Mit festem Natriumacetat wird das pH auf 7 gestellt. Anschliessend wird die Lösung 10 Minuten bei 40-50° gehalten, eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Diese Suspension wird zweimal mit je 300 ml Aether extrahiert, die verej.nigten Aetherlüsungen mit 1-n Sodalösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und auf 40 ml eingeengt. Dabei kristallisiert der 2-(p-Chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure-methylester vom Smp. 119-121° aus.

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^BA-GEIGYAG _ ^I .

Beispiel 11

Während 20 Minuten werden 10 g 2-(p-Chlorphcnyl)-rt-methyl-6-chinolin-malonsäure auf 190° erhitzt. Die Schmelze wird abgekUhlt, in Acthylacetat gelbst und die Losung mit; 0,5- η Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonat t.ausztige werden auf pH 5 gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Aus den Aethylacetatextrakten erhält man durch Eindampfen und Umkrißtallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Petroläthcr die 2-(p-Chlorphenyl)-a-methyl-o-chinolinessigsäure vom Smp. 188-189°.

Analog erhält man die a-Methyl^-phenyl-o-chinolinessigsäure vom Smp. 161-2°, die 2-(p-Fluorphenyl)-a-methyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 179-180° und d5.e a-Methyl-2-(2-thienyl)-6-chinolinessigsäure vom Smp. 166-167°.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2- (p-Chlorphenyl)-amethyl-6-chinolinmalonsäjre wird wie folgt hergestellt:

a) Zu einem Gemisch aus 2,3 g Natriumhydrid-dispersion und 90 ml Dimethylcarbonat werden 13,9 g 2-(p-Chlorphenyl)-6-chinolinessigsäuremethylester gegeben. Nun werden 70 ml des Dimethylcarbonats abdestilliert, nochmals 30 ml Dimethylcarbonat zugegeben und dies wieder aus der Reaktionsmischung

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abdestilliert. Die zurückbleibende Suspension wird auf 0° abgekühlt und mit 3,2 ml Methyljodid versetzt. Es wird'cine halbe Stunde bei 0° geröhrt, noch 3,2 ml Methyljodid zugegeben und weitere 2 Stunden bei 60-70 weiterge-

rlihrt. Das Rcaktionsgemisch wird abgekühlt und a\if ein Genisch von AOO. ml Eiswasser und 9 ml 5-n Salzsäure gegossen. Die so entstehende Suspension wird mit Aether extrahiert, die Aetherphasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, vereinigt und eingedampft. Als Rückstand erhält man den 2-(p-Chlorphenyl)-a-methyl-o-chinolinmalonsäuredimethylester als gelbliches OeI. ■ '■·.·■

b) · Ein Gemisch aus 16,2 g 2- (p-Chlorphenyl) »a-rccthyl-6·-. chinolinmalonsäuredimethylester, 160 ml ßutanol, 50 ml Wasser und 5,6 g Kaiiumhydroxid wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Aether und Wasser verteilt, die wässrige Schicht abgetrennt, mit 5-n Salzsäure auf ein pH von 5-6 gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man die rohe 2- (p-Chlorphenyl) -α-methyl-6-chiiiolinrnalonsirure.

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ClCA-GElQY AQ

Analog werden die folgenden Rohprodukte hergestellt: die a-Methy1-2-phenyl-6-chinolinmalonsäure, die a-2-(p-Fluorphenyl)-a-methyl-6-chinolinmalonsäure und die a-Methyl-2-(2-Thienyl)-6-chinolinmalonsäure.

Beispiel 12

Aus 5 g 6-Brornmethyl-2-phenyl-chinolin und Magnesium wird in 30 ml Diethylether in Üblicher Weise die Grignardverbindung zubereitet. Diese wird zu einer Lösung von Kohlensäureschnee in 100 ml Diethylether langsam zugegeben. Gleichzeitig wird portionenweise eine weitere Menge Kohlensäureschnee zur Reaktionslüsung gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Anvnoniumchloridlösung versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2-n Natriumcarbonat I'd su ng ausgesogen. Die Natriumcarbonatextrakte werden auf pH 6 gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Diese Aethylacetatschichten werden getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristalli-•sation aus Methanol-Pentan die 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure vom Smp. 176-179°.

Analog Beispiel 12 wird aus dem 2- (2-Thienyl)-6-brommethylchinolin die 2- (2-Thienyl)-6-bhinolinessigsäure vom'Smp." "

172° erhalten.

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CiBA-GEIGYAG - £4* ~ Beispiel 13

Ein Gemisch aus 35,8 g p-AiranohydratropasäuKcmethylester und 20,5 g Essigsäurcanhydrid wird mit 12 g Eisessig und 13,7 g Zinkchlorid versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 15C° gerührt. Danach vjcrden bei 100° unter Rühren 25,3 g 2-Acetylthiophen innert 10 Minuten zugetropft. Der. Rückflusskühler wird durch einen Destillationsbogen ersetzt und das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 185° weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei 150° mit Chloroform versetzt, kurze Zeit am Rückfluss gehalten und dann abgenutscht. Der FilterrUckstand wird noch .zweimal mit Chloroform extrahiert und das Kutschgut dann zwischen konzentrierter Ammoniaklöει:ng und Aethylacetat verteilt. Die Chloroformlösungen und die Aethylacetatlb'sung, werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand, der rohe 4,a-Dimethyl-2-_i(2-thienyl)-6-chinolinessigsaijiB methylester,wird zur vollständigen Verseifung mit 22,5 g Kaiiumhydroxid, 600 ml Aethanol und 33,3 ml Wasser währ-end 5 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand wird in 700 ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen, und mit der oben erhaltenen Ammoniaklösung vereinigt. Die erhaltene Lösung wird auf pH 5 gestellt und mit Aethylacetat ausgezogen. Die Aethylacctatlösungen werden mit 1-n Salzsäure mehrmals

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extrahiert. Die Salzsäurcextrakte werden auf pH 6 gestellt, mit Aethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlüsung gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol die 4,a-Dimathyl-2-/2-thieiiyl) chinolinessigsäure vom Snip. 228-229°.

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Claims

Patentam>prüche :

\ij Verfahren zur Herstellung von Chinolincssigsäureverbindungcn der Formel

-.·■ ■ · ?³ . ■

CH-COOH

(U Ar

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder heteroaroiTiatische Gruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, worin das direkt mit dem Chinolinring verbun dene Atom ein Kohlenstoffatom ist, R, Wasserstoff, Halo gen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Triflüormethyl dar stellt, und R„ und R- voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, Estern und Amiden die ser Carbonsäuren oder Salzen von solchen Verbindungen, da durch gekennzeichnet, dass man ' a) in einer Verbindung der Formel

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worin X einen in eine gegebenenfalls veresterte oder ami— dierte Gruppe der Formel -CH(Rj)-C(=0)-OH umwandelbaren Rest darstellt, X in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Gruppe der Formel -CH(Ro)-C(-0)-OH umwandelt, oder

b) ein Anilinderivat der Formel

I³

CH—COOH

(III)

oder einen Ester oder ein /unid desselben bezüglich der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der Formel Ar-Z„ (χν), i" denen Z₁ und Z~ Reste bedeuten, die zusammen mit dem Anilinrest den gewünschten Chinolinring zu bilden vermögen, kondensiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung Oberführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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2 . Verfahren notch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, v/orin X für einen Rest der Formel -CH (R,) -X, steht, v/orin X eine Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylcjruppe, eine vcrätherte Hydroxy- oder Mercaptoformimidoylgruppe-,* eine Trihalogenmethylgruppe oder Tri-niederalkoxyjnethylgruppe darstellt, X, in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe hydrolysiert.

3 . Verfahren nach /Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(R_q)-X„ steht, in welcher X einen me-

j '£ 2

tallischen Rest bedeutet, mit einem funktionellen Derivat der Kohlensäure behandelt.

4 . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -CII(Ro)-Xo' worin X eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe darstellt, mit Kohlenmonoxid oder mit Ameisensäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon behandelt.

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5 . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X für eine Gruppe der Formel -CH(Ro)-CHO steht, oxidiert.

6 . - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin X eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Gruppe der Formel

OH bedeutet, in welcher R- für eine Kiedcr- alkylidengruppe steht, Ro zn einer Niederalkylgruppe reduziert.

7 . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X eine gege benenfalls veresterte oder amidierte Gruppe der Formel -C(Rj) (X )-C (=O)-OH, in welcher X_r eine Carboxygruppe bedeutet, decarboxyliert.

8 . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass raan eine Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -CII(R.)-X, bedeutet, in welcher X_ß eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe darstellt, decarbonyliert.

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9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X eine Gruppe der Formel -C(^O)-C(N )-R darstellt, mit V/asser, einem Alkohol, Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z-, ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, worin Z₂ einen Rest der Formel -CH=C(Rp-C(Rp-O darstellt, in Vielehen eine der Gruppen R~ und RU Wasserstoff bedeutet, die andere der Definition von R~ im Anspruch 1 entspricht, kondensiert.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z, die Gruppe der Formel -CORi bedeutet, mit einer Verbindung der FormelIV, worin Z₂ die Gruppe der Formel -COCH₂R₂ bedeutet, in welchen eine der Gruppen R₂ und RU Wasserstoff bedeutet, die andere der Definition von R₂ im Anspruch 1 entspricht, kondensiert.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z, die Gruppe CH₂Rl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, worin Z₂ die Gruppe -CO-C(IlU)=O bedeutet, in welchen eine der Gruppen

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R' und RU Wasserstoff bedeutet, die andere der Definition von R_ im Anspruch 1 entspricht, kondensiert.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide zu den freien Säuren hydrolysiert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, mit freier Carboxygruppe diese in eine veresterte Carboxygruppe umwandelt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure oder
einen Ester davon in ein Amid überführt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 14, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Salze mit einem Wasserstoffatom in α-Stellung metallisiert und mit einem
reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols alkyliert.

17. - · Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial ver-

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wendet wird und die restliche(n) Stufe (n) mit dieser durchgeführt wird(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner
Stufe unterbrochen wird.

.18. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-1? > dadurch gekennzeichnet, dass Jvusgangsstof fe unter den Realctionsbcdingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktions-.fähigen Derivaten verwendet werden.

19. Verfahren nach eiaem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I,
vorin Ar eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder.verschiedene Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-', Diniederalkylamino-, Niederalkanoy!aminogruppen, oder Halogen substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppen bedeutet, und R, , R_? sowie

Ro die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ihre Niederalkylester, ihre unsubstituierten Amide, Mono- oder
Diniederalkylatnide, Hydroxamsäuren oder Salze dieser Verbindungen herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19,
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in welcher Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor,

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Chlor, Brom oder Trifluorraethyl substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R, Wasserstoff oder Chlor, R₂ und R₃ voneinander unabhängig Viasserstoff oder Nieder- alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und wo rin eine der Gruppen -CH(R₃)COOlI und R₂ die 6 und die andere die 8-Stellung und die Gruppe R2 die 4-Stel- lung einnehmen, Niederalkylester mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte und N-Hydroxy-substituierte Amide davon, sowie Salze dieser Verbindungen.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche Ibis 20, . dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel .1, worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe, R^ Wasserstoff, R₂ Wasserstoff oder Methyl in der 4-Stellung und R₃ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe -CH(R₃)COOH die 6-Stellung einnimmt, Methylester dieser Sauren und ihre Salze mit Basen herstellt.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 19-21, . dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-Phenyl-6~

chinolinessigsäure, oder Salze davon herstellt.

23. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, ■' : dadurch gekennzeichnet, dass man die a-Methyl-2-phenyl-6-chinolinessigsäure, ihren Methylester oder Salze davon herstellt.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Methyl-2-(p-chlorphenyl) 6-chinolinessigsäure, ihren Methylester oder Salze davon nerstellt.

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25. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man die tt-Hethyl-2-(p.-fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure, ihren Methylester oder Salze davon herstellt.

26. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man die α-Methyl-2-(2-thienyl)-

. 6-chinolinessigsäure, ihren Methylester oder Salze davon herstellt..

27. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure oder Salze davon herstellt.

28. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Fluorphenyl)-G-chinolinessigsäure oder Salze davon herstellt.

29. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (2-Thienyl)-6-chinolinessigsäure oder Salze davon herstellt.

30. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,a-Dimethyl-2-(2-thienyl)· 6-chinolinessigsnure herstellt.

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31. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-30 erhältichen Verbindungen.

32. Chinolinessigs'äufeverbindungen der Formel

CK—COOH

(D

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder heteroaroraatische Gruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern bedeutet, worin das direkt mit dem Chinolinring verbundene Atom ein Kohlenstoffatom ist, R^ V7asserstoff, Ilalogen, Niederalkyl,

Niederalkoxy oder Trifluormethyl darstellt, und R₀ und R

¹ 3

voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, Ester und Amide dieser Verbindungen sowie deren Salze.

33. Verbindungen der Formel I gemä'ss Anspruch 32, worin Ar ein unsubstituiertes oder durch eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Diniederalkylamino, Nie-

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deralkanoylami.no oder Hydroxy substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, und R,, R₂ sowie R₃ die im Anspruch 53 angegebene Bedeutung haben, sowie Niederalkylester, unsubstituierte Amide, Mono- oder Diniederalkylamide oder Hydroxamsäuren dieser Verbindungen, sowie deren Salze.

34. Verbindungen der Formel I, gemiiss Anspruch 32, in welcher Ar eine gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, R, Wasserstoff oder Chlor, Rj und R- voneinander unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und worin eine der Gruppen -CH (R-,) COOH und R₁ die 6- und die andere die 8-Stellung und die Gruppe R₂ die 4-Stellung einnehmen, Niederalkylester mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte und N-Hydroxy-substituierte Amide davon, sowie Salze dieser Verbindungen.

35. Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 32, worin Ar eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Thieny!gruppe, R, Wasserstoff, R„ Wasserstoff

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oder Methyl in der 4-Stellung und Ro Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und worin die Gruppe -CIl(R₃)COOIl die 6-Stellung einnimmt, Methylester dieser Säuren und ihre Salze mit Basen.

36. oc-Methyl^-phenyl-o-chinolinessigsäure-methyl- ester, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

37. cc-Methyl-2- (p~ chlorphenyl)-6~chinolinessigsäuremethylester gemäss einem der Ansprüche 32-35.

38. a-Methyl-2-(p-fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure- niethylester gemäss einem der Ansprüche 32-35.

39. cr-Methyl-2- (2- thienyl) -6-chinolinessigsäure-me- thylester, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

AO. 2-Phenyl-6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

41. 2-(p-Chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

42. 2-(p-Fluorphenyl)-6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

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43. 2-(2-Thienyl)-6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

44. cr-Methyl^-phenyl-o-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

45. ct-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

46. ct-Methyl-2- (p-fluorphenyl) -6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

47. cr-Methyl-2- (2- thienyl) -6-chinolinessigsäure, gemäss einem der Ansprüche 32-35.

48. 4,a-Dimethyl-2-(2-thienyl)-6-chinolinessigsäure gemäss einem der Ansprüche 32-35.

49. Salze von Verbindungen der Ansprüche 36-48.

50. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 36-48.

51. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 32-50 gezeigten Verbindungen. /

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