DE2217965B2 - 2alpha-Methyl-17 beta-cyclopentyloxy -5 alpha-androstan-3-on, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltendes Mittel - Google Patents
2alpha-Methyl-17 beta-cyclopentyloxy -5 alpha-androstan-3-on, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltendes MittelInfo
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Description
30
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Steroidverbindung mit unerwarteter biologischer
Wirksamkeit, nämlich auf 2a-Methyl-17/9-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on,
und auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die erfindungsgemäße Za-Methyl-n/S-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on-steroidverbindung
kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
45
SO
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine hohe orale anabolische und androgene Wirksamkeit und
eignet sich somit für Verwendungszwecke, wo eine solche Wirksamkeit indiziert ist, wie z. B. bei der ,55
Behandlung zur Gewichtserhöhung und bei der Be- ' handlung debitierter Patienten, insbesondere von
Rekonvaleszenten in postoperativer Fürsorge. Sie kann auch bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden
beim Mann und Dismenorrhoe bei der fo Frau verwendet werden. Diese Verbindung ist in
derselben Weise verwendbar wie Steroidverbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit, wie z. B. Oxymetholon,
Noräthandrolon, Dromostanolon, Testosteronpropionat usw. und bietet die Vorteile und Vorzüge der
oralen Verabreichung auf Grund ihrer hohen oralen Wirksamkeit.
Aus der Literatur sind bestimmte Steroidcyclopentyläther,
einschließlich n^-Cyclopentyloxy-Sa-androstan-3-on
bekannt. Auch 2a-Methyl-5u-androstanl7/?-ol-3-on
(2a-Methyldihydrotestosteron) ist eine bekannte Verbindung.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung 2a-Methyl-l 7/?-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on
eine unerwartete und nicht offensichtliche anabolische und androgene Wirksamkeit hat, die
derjenigen der nächsten bekannten Verbindungen überlegen ist. So wurden Standard-Tests auf anabolisch/androgene
Wirksamkeit durchgeführt, die Modifikationen der in Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83, 175
(1953), und Methods in Hormone Research, Academy Press, New York (1962), S. 305, Bd. II, sind und Tests
zum Messen einer prolongierten Wirkung umfassen. Diese Tests zeigten, daß zwar keine biologisch bedeutenden
Unterschiede der anabolisch/androgenen Wirksamkeit zwischen 5a-Androstan-17j?-ol-3-on und
2a-Methyl-5a-androstan-17/S-ol-3-on bestehen, daß
jedoch das erfindungsgemäße 2a-MethyI-17/J-cydopentyloxy-5a-androstan-3-on
eine etwa 4- bis 5fache anabolische Wirksamkeit und eine etwa 1· bis l,5fache
androgene Wirksamkeit wie 17/J-Cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on
hat. Dies ist besonders wichtig, wenn eine Behandlung mit hoher anabolischer und
niedriger androgener Wirksamkeit indiziert ist. Die Tests zeigten weiterhin, daß 17/J-Cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on
zwar eine etwa 3- bis 4fache androgene Wirksamkeit und eine etwa 5fache anabolische
Wirksamkeit wie 5e-Androstan-17#-ol-3-on hat,
das erfindungsgemäße 2a-Methyl-17/?-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on
mehr als die 15fache anabolische Wirksamkeit und etwa die SOfache oder noch höhere
androgene Wirksamkeit wie 2<i-Methyl-5a-androstan-17/?-ol-3-on
hat. Dies ist besonders wichtig, wenn eine Behandlung indiziert ist, die eine anabolische und/oder
androgene Wirksamkeit erfordert.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat sich somit in unerwarteter Weise biologisch den bekannten Verbindungen
überlegen erwiesen, da (ie eine weit höhere androgene und/oder anabolische Wirksamkeit besitzt,
als dies vorhersagbar gewesen wäre.
Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine unerwartete
orale Antifruchtbarkeits- und antiöstrogene Wirksamkeit besitzt. Sie eignet sich daher zur Kontrolle
und Regulierung der Fruchtbarkeit.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt werden, indem man 5a-Androstan-17/?-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat im organischen flüssigen Reaktionsmedien, wie Benzol, etwa bei Rückflußtemperatur zur
Bildung des entsprechenden 17/?-Cyclopentyloxy-5a-androstan-3-ons
behandelt. Diese Verbindung wird dann mit Athylformiat in Anwesenheit einer Base,
wie Natriummethoxid oder Natriumhydrid, zur Herstellung der entsprechenden 2-Hydroxymethylenverbindung
behandelt, die dann mit einem Palladiumauf-Tierkohle-Katalysator zur Bildung des 2«-Methyln^-cyclopentyloxy-Sa-androstan-B-on-produktes
hydriert wird.
Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren besteht in der Behandlung von 2a-Methyl-5«-androstan-17/?-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat in flüssigen Reaktionsmedien in oben beschriebener Weise zur Herstellung
des entsprechenden 2a- Methyl-17/?-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on-produktes.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Eine Lösung aus einem chemischen Äquivalent 5a-Androstan-17/i-ol-3-on in 30 ecm Benzol wurde
zum Rückfluß erhitzt, und zur Eliminierung von Feuchtigkeit wurden etwa 2 ecm abdestilliert. Die
Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, ι ο dann wurden zwei chemische Äquivalente Natriumhydrid und anschließend tropfenweise zwei chemische
Äquivalente Cydopentylbromid in 10 ecm Benzol innerhalb von 20 Minuten zugefügt. Die Mischung
wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf der is
Niederschlag aus Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und eingedampft wurde;
so erhielt man l7/}-Cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on,
das durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wurde.
Eine Mischung aus 5 g 170-Cyclopentyloxy-Sa-androstan-3-on in 40 ecm wasserfreiem, thiophenfreiem Benzol, 2 ecm Äthylformiat und 1,5 g Natriumhydrid wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt.
Per gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und dann mit Hexan gewaschen und unter Vakuum
getrocknet. Dieses Material wurde dann vorsichtig absatzweise zu überschüssiger, eiskalter, verdünnter
Salzsäure unter Rühren zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luft-
getrocknet. 1 g des Produktes in 15 ecm Methanol wurde mit 0,4 g vorhydriertem, 10%igem Palladiumauf-Tierkohle-Katalysator bei 25° C und atmosphärischem Druck hydriert; bis zwei Äquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Dann wurde die Mischung
filtriert, der Katalysator wurde mit heißem Methanol gewaschen und die kombinierten Lösungen zur
Trockne eingedampft; so erhielt man 2a-Methyl-1 T/J-cyclopentyloxy-Sot-androstan-S-on.
Eine Lösung aus einem chemischen Äquivalent 2a-Methyl-5a-androstan-t70-ol-3-on in 30 ecm Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt; zur Eliminierung
von Feuchtigkeit wurden etwa 2 ecm abdestilliert. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es wurden zwei chemische Äquivalente
Natriumhydrid und anschließend tropfenweise zwei chemische Äquivalente Cydopentylbromid in 10 ecm
Benzol innerhalb von 20 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
dann wurde der Niederschlag aus Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und
eingedampft. So erhielt man 2a-Methyl-17/J-cyclopentyloxy-Sa-androstan-S-on, das mit dem im Beispiel 1
erhaltenen Produkt identisch war.
Eine Mischung aus 8 g 2a-Methyl-5a-androstan-Πβ-οΙ-3-οη und 18 g Silbercarbonat in 300 ecm Benzol und 30 ecm Cyclopentylbromid wurde unter Abdestillation des Lösungsmittels 20 Minuten zum
Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das
Konzentrat wurde auf gewaschener Tonerde unter Verwendung von 95:5-Hexan zu Methylenchlorid
Chromatographien und ergab 2a-Methyl-170-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on mit einem F. von 128
bis 129°C; [a]0 +29°, das mit dem im Beispiel 1
und 2 erhaltenen Produkt identisch war.
Claims (3)
1. 2a-Methyl- 17/S-cyclopentyloxy-5α-androstan-3-on.
2. Verfahren zur Herstellung von 2o-Methyl-1 Iß - cyclopenty loxy -5 a- androstan - 3 - on, dadurch
gekennzeichnet, daß man a) 5a-Androstan-17/J-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat in organischen flüssigen Reak- ι ο
tionsmedien zur Bildung des entsprechenden 1 Iß - Cyclopentyloxy - 5a - androstan - 3 - ons behandelt,
letzteres mit Athylformiat in Anwesenheit einer Base zur Bildung der entsprechenden 2-Hydroxymethylenverbindung
behandelt und diese zum 2a - Methyl - Π β · cyclopentyloxy - 5α - androstan-3-on
hydriert oder b) 2a-Methyl-5<i-androstan-17^-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat in organischen
flüssigen Reaktionsmedien zur Bildung von 2a - Methyl -Πβ· cyclopentyloxy - 5a - androstan-3-on
bebandelt.
3. Heilmittel, enthaltend 2a-Methyl-17/3-cyclopentyloxy-5a-androstan-3-on
neben üblichen inerten Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |