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DE2215545B2 - Pyridin-2-carbonsäurepiperazide - Google Patents

Pyridin-2-carbonsäurepiperazide

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Publication number
DE2215545B2
DE2215545B2 DE2215545A DE2215545A DE2215545B2 DE 2215545 B2 DE2215545 B2 DE 2215545B2 DE 2215545 A DE2215545 A DE 2215545A DE 2215545 A DE2215545 A DE 2215545A DE 2215545 B2 DE2215545 B2 DE 2215545B2
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DE
Germany
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general formula
pyridine
compounds
carboxylic acid
acid addition
Prior art date
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Granted
Application number
DE2215545A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2215545C3 (de
DE2215545A1 (de
Inventor
Ibolya Dr. Balla Geb. Kosoczky
Lujza Dr. Erdelyi Geb. Petoecz
Enikoe Kiszelly
Jenoe Dr. Koroesi
Aranka Lay Geb. Konya
Gabriella Szabo Geb. Czibula
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Original Assignee
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST filed Critical EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Publication of DE2215545A1 publication Critical patent/DE2215545A1/de
Publication of DE2215545B2 publication Critical patent/DE2215545B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2215545C3 publication Critical patent/DE2215545C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"N'
(H)
worin R2 für Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine geradketlige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III /_^
H-N N-R1 (III)
35
worin R1 wie im Anspruch 1 festgelegt ist, oder einem Säureadditionssalz desselben umsetzt, worauf man, falls die erhaltene Verbindung eine solche der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 für Wasserstoff steht, ist, diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 ein Alkalimetallatom bedeutet, überführt und die letztere in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 einen Methyl-, /<-Hydroxyäthyl- oder Benzylrest bedeutet, überführt, sowie gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer starken Base in die freie Base oder durch Umsetzen mit einer anderen Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
(D
worin R, für Wasserstoff, einen Methylrest, einen f<-Hydroxyathylrest oder einen Benzylresi steht, sowie ihre Säureadditionssalze sowie Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren der obigen Verbindungen als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen und üblicher Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle therapeutische Eigenschaften, da sie wirksame Antidepressiva bzw. Anregungsmittel sind.
Piperazinderivate der Nicotinsäure und der Isonicotinsäure sind im Schrifttum in Farmacia (Üueuresti), 10 [1962], S. 35 bis 40 und 81 bis 86 (C A . 58 [1963], Spalten 522 und 11359), besehrieben. D;·. bekannten Verbindungen wurden durch Umsetzung von N-Methylpiperazin und Nicotinsäurechlond bzw. Isonicotinsäurechlorid hergestellt, und es wurde die kardiovaskuläre Wirkung der hergestellten Verbindungen untersucht. Auf Grund der Untersuchungen der Anmelderin ist festzustellen, daß die bekannten Verbindungen keine auswertbare antidepressive Wirkung haben. Ferner ist in Internationale Zeitschrift für Vitaminforschung, 19 [1947], S. 193 bis 199 (CA., 42 [1948]. Spalte 6002) unter anderen Nicotinsäureamidderivaten N-Nicotinoylpipera/in als Antihistaminmittel erwähnt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auf Grund pharmakologischer Untersuchungen eine starke Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkende Wirkung. Die Wirkungen und Toxizitätsangaben der Dihydrochloride von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Zum Vergleich sind auch die entsprechenden Angaben. die mit dem bekannten Antidepressivum 5-(--Dimelhylaminopropyliden) - dibenzo[a,d] - 1,4 - cycloheptadien (Amitryptilin) erhalten wurden, gebracht. Die Untersuchungen wurden an Mäusen durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden peroral verabreicht.
Tabelle 1
Gegenstand der Erfindung sind Pyridin-2-carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel I
Verbindung LDMI-Wert Tclrabena/in Reserpin ent
gemäß Beispiel entgegen gegenwirkende
wirkende VVirkuni! ;ils
Wirkung als
ED„,-Wert
(mg kg) (mg kg) (mg kgI
1 3000 22.5 200
2 860 25 39
3 3000 15 >400
4 3000 11 200
5-(;- Di
methyl-
amino-
propyliden)-
di-
benzofa.d]-
1,4-cyelo-
heptadien 185 13 65
Die erfindungsgcmäüen Verbindungen haben in mindestens einer Hinsicht einen vorteilhafteren ihera-
peulisclien Index ( pW^) als die Vergleichsverbindung.
und zwar vielfach um Größenordnungen. Ferner zeigen die crnnduniisgcmäßcn Verbindungen auch
eine den Starrkrampf bzw. die Katalepsie hemmende, lokalanasthetische und oder sedative Wirkung.
Die erfindungsgcmaßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in fester Form, beispielsweise »ls Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Zäpfchen, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen, Hmulsionen bzw. injizierbare Präparate, vorliegen.
Die Präparate können beispielsweise peroral, parenteral bzw. rektal verabreicht werden. Sie können außer dem Wirkstoff geeignete inerte feste oder flüssige Träger, wie Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Wasser, Polyalkylenglykole bzw. Magnesiumcarbonat, enthalten. ,5
Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls Meitere Hilfsstoffe, wie Emulgiermitiel, Netzmittel bzw. Stabilisatoren enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können ma Hilfe von an sich bekannten Verfahren der pharma/eutischen Industrie in der Weise hergestellt werden, daß der Wirkstoff mit einem inerten festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Träger vermischt wird.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II
(II)
30
35
worin R, für Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine geradketlige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III
H- N N-R1
(III)
45
worin R, wie oben festgelegt ist, oder einem Säureadditionssalz desselben umgesetzt wird, worauf, falls die erhaltene Verbindung eine solche der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 für Wasserstoff steht, ist. diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 ein Alkalimetallatom bedeutet, überführt wird und die letztere in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkylicrungs- oder Benzylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, bei welcher R1 einen Methyl-, /i-Hydroxyäthyl- oder Benzylrest bedeutet, überführt wird sowie gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base der allgemeinen Formel 1 in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren in ein Säureadditionssalz bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer starken Base in die freie Base oder durch Umsetzen mit einer anderen Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt wird.
Die freien Basen der allgemeinen Formel 1 können vor der Salzbildung vorzugsweise durch Umkristallisieren oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden, es können aber auch die rohen Basen zur Salzbildung verwendet werden.
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen R2 für eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, als Ausgangsstoffe wird die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III vorzugsweise bei 140 bis 250' C durchgeführt. Die Umsetzung kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mit höherem Siedepunkt, vorzugsweise von ÄthylenglykoL, Formamid, Dimethylformimid, Benzylalkohol oder einem Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd, wie Diphyl (Gemisch aus 27% Diphenyl und 73% Diphenyloxyd), durchgeführt werden.
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei weichen R2 für Halogen steht, als Ausgangsstoffe wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100' C ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt (USA.-Patenlschrift 24 15 785; J. C hem. Soc, 1927, S. 47; J. (hem. Soc, 1959, S. 3634; CA.. 45 [1951]. Spalte 5954; CA., 47 [1953], Spalle617).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von N-Picolinoylpiperazin
Fs wurde ein Gemisch von 27,4 g (0,2 Mol) Picolinsäuremelhylester (oder 30,2 g [0,2 Mol] Picolinsäureäthylester oder 35,8 g [0,2 Mol] Picolinsäuren-butylester) und 51,6 g (0,6 Mol) wasserfreiem Piperazin 25 Stunden lang auf 135 bis 145 C gehalten, worauf der Piperazinüberschuß auf einem ölbad mit einer Temperatur von 240 C abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 0,1 mm Hg fraktioniert destilliert. So wurden 21 bis 23 g (55 bis 60"u der Theorie) N-Picolinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 152 bis 155 C 0,1 mm Hg erhalten. Das Produkt kristallisierte während des Stehens. Schmelzpunkt. 72 bis 73 C.
Analyse (Molekulargewicht = 191.24):
Berechnet ... N 21,97%;
gefunden .... N 21,65%.
Das weiße kristalline N-Picolinoylpiperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 210 C (unter Zersetzung).
Analyse (Molekulargewicht = 264.17):
Berechnet ... N 15,91. Cl 26,84%;
gefunden .... N 15,95, Cl 26,36%.
Beispiel 2
Herstellung von N-Picolinoyl-N'-bcn/.ylpiperazin
a) Hs wurde ein Gemisch von 15,95 g (0.1 Mol) Picolinsäurehydrochlorid und 17.6 t! (0,1 Mol)N-Bcnzylpiperazin in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis 170 C erhitzt. Das erhaltene N-Picolinoyl-N'-benzylpipcrazinmonohydrochlorid wurde in
200 cm3 heißem absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde bei 50 bis 70''C mit mit Chlorwasserstoflgas gesättigtem absolutem Äthanol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der pH-Wert wurde mit Indikatorpapier kontrolliert. Das Gemisch wurde einige Stunden lang im Kühlscirank gehalten, worauf die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit 2mal 20 cm3 absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet wurden. So wurden 20,3 g (5S".. der Theorie> N - Picolinoyl- N'-benzylpipcrazindihydrochlorid mil einem Schmelzpunkt von 214 bis 215 C (unter Zersetzung) erhalten. Nach einem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhöhte sich der Zcrsetzungspunktauf 216 bis 217 C.
Analyse (Molekulargewicht = 354,29):
Berechnet ... N 11,86, Cl 20,01%:
gefunden .... N 11,91. Π 19,70%.
b) l;s wurden einer heilven Losung um in der im Beispiel I beschriebenen Weise hergestelltem 19.1 g (0.1 Moll N-Picolinoylpipera/in in 150cm' ab>olutcm Dinxan unter Rühren während einer Stunde 2J t! Nalriummclallpul\i-r portionsweise /ugesetzt. worauf das (ieniisch 24 Stunden la nt; bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde Dem erhaltenen N-Pieolinoylpipera/innatrium wurde unter v.w außen erfolgender Wasserkühlung 0.1 Mol Ben/v khlorid
ίο wahrend einer Stunde /ugetrojifl. worauf das CJemiseh /um Sieden erhil/l wurde. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wurde abfillriert. das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wurden 1X,2 g (65% der I heorie) N-Picolinoyl-N-ben/ylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 2IX bis 220 ("0.1 mm Hg erhalten. Das Produkt war mit der unter a) hergestellten Verbindung identisch.
Das N - Picolinoyl - N' - benzyfpipcrazinmafeinat 20 Beispiel e 3 und 4
(C17H19N3O-QH4O4) schmolz bei 169 bis 170 C, Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Ver-
und das N- Picolinoyl -N'- benzylpiperazinfumarat bindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den
(C17Hi9N3O · C4H4O4) schmolz bei 165 C. vorhergehenden Beispielen hergestellt.
Tabelle 2 Beispiel Nr. —R1
3 -CH3
4 — C —"C —OH
H2 H2
Z = Unter Zersetzung.
(a) = Aus 96%igem Äthanol umkristallisicrl.
(b) = Aus absolutem Äthanol umkristalisierl.
Ausbeule Base Ό,Ι Dihydrochlorid U mk ristall i-
siitionsmiltcl
(%) Siedepunk I
( C mm HgI 		0,4 Schmelzpunkt
( Cl 		Ib)
45 bis 50
66		 130 bis 133. 202 bis 204 Z (a)
50 bis 55
61		 209 bis 212 210 bis 213 Z

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Pyridin-^-carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel I
Il /-^
C-N N-R1 (D
j-ί \ /
IO
worin R1 für Wasserstoff, einen Methylrest, einen /i-Hydroxyäthylrest oder einen Benzylrest steht, sowie ibre Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und übliehen Hilfe- und Trägerstoffen.
3. Vtafahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eLa Pyridinderivat der allgemeinen Formel 11
20
DE19722215545 1971-03-31 1972-03-30 Pyridin-2-carbonsäurepiperazide Expired DE2215545C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

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HUEE001907 1971-03-31
HUEE1907A HU162396B (de) 1971-03-31 1971-03-31

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Publication Number Publication Date
DE2215545A1 DE2215545A1 (de) 1972-10-12
DE2215545B2 true DE2215545B2 (de) 1975-07-31
DE2215545C3 DE2215545C3 (de) 1976-03-11

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NL7204296A (de) 1972-10-03
AT316549B (de) 1974-07-10
PL94559B1 (pl) 1977-08-31
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DK143500C (da) 1982-01-18
CA1024147A (en) 1978-01-10
DE2215545A1 (de) 1972-10-12
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FI54709B (fi) 1978-10-31
NL164853B (nl) 1980-09-15
FR2132136A1 (de) 1972-11-17
IL39058A (en) 1975-07-28
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AU4051572A (en) 1974-03-07
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