DE2213809A1 - Dibenzoxazepin-N-carbonsäurehydrazide und deren Derivate - Google Patents
Dibenzoxazepin-N-carbonsäurehydrazide und deren DerivateInfo
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Description
DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED ΗΟίΡΡΕΝ*":!*
DR. JUR. O/L-CVivM 1J-J. WOLFP
DR. JbK. H.-.M3 C-.-.:. üul
623 FRAMiCfUUT AM MAIN-HOCHST
2-1.-März. 1972
Unsere «r. 17 752
G-.jj. Dearie & Co.
ukokie, 111., V.üt.A.
ukokie, 111., V.üt.A.
uibenzpxazepin-i-.-carbonsäurenydrazide xmd deren
derivate.
vorliegende Erfindung betrifft lüerivate von !Oibenzoxazepiϊl-l·4-car'boiίsä^^renydraziQen,
insbesondere Verbindungen aer allgemeinen i'orrnel - ■" -
C-KH-NH-R
Il
209842/1209
sad
- Z —
----- y*t>t -» J 1 · L·
in der Y und Y1 v.-asserstoff, nalogen, die, l-.etnyl- oder ±'rifluormethylgruppe
und -. einen iioheren Alkanoyl-, halogensubstituierten
niedrigen Alkanoyl-, carboxysubstituierten niedrigen -Il kanoyl-, 3-Carboxyacryloyl-, einen phenoxysubstituier
ten niedrigen Alkanojri-, einen halogenpuenoxysubstituierten
niedrigen Alicanoyl-, einen niedrigen Alkyl sulfonyl- oder den CX-'üolu.olsuli'onjrlrest darstellen.
!-ie oben erwähnten, höheren Alkanoylx^este weisen 7 "ois 12
Koxilenstofi'atome auf. aIs Beispiele seien, der heptanoyl-,
Octanoyl- und jjecanoylrest und die entsprechenden verzweigten
Isomeren genannt, j-ie niedrigen Alkanoylreste weisen bis zu
6 Kohlenstoii'atome auf, als Beispiele seien der .-cetyl-,
Jtropionj?"!-, J3utyryl-, tentanoyl- und hexanoylrest und deren
verzweir/tkettige Isomere erwännt. Meörige .-s-licylreste
gemäß obiger definition weisen 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf,
als Beispiele seien der Letiiyl-, Äthyl-, tropyl- und lyutylrest
und deren verzweigte Isomere genannt. Als Halogene
korimen Chlor, .o'luoi·, brom und Jod inirage.
l>ie erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden nexv-estellt, indem
man ein nydrazid mit einem bäurederivat umsetzt. Insbesondere
vii'o. ein nydrazid der i'ormei ^'-χί~ή.-ϊ*.Ά~ nit einem ö;.ux'ederivat
der i'orrael ^-X urngesetzt, v/orin L eine iiydroxyi.-jruppe, ein
i-xalO£:enatom oder den „lest -O-(niedrig--ilkyl) oder O
u-C-Z
darstellen, worin Z (iiiedrig-Alicyl)-ü- bedeutet oder eine Ver-r
bindung su Q daz^stellt untei· Lilduni- einer cyclischen Verbindung.
Q und υ1 stellen einsitj niedrigen Älkylsulfonyl-,
(X -iioluolsulfonjrl-, halogensubstittxierten niedrigen ülkanoyl-,
CcM'boxysubstituierten niedrigen kli-zanoyl-, warbox^/acryloyl-,
pnenoxysubstituierten niedx'igen Alkanoyl-, c-lo pjienoxysuustituierten
niedrigen Alkanoyl-rest odei- einen ϊ,ϊ1-substituierten
,47oxazep;±n-1o-c---rbonylrest dar,
BAD ORIGINAL 2 0 9 8 U 27 1 2 0 9
worin Y und Y1 ö.ie obige Bedeutung haben, y und Q1 sind
so aufeinander abgestimmt, daß mindestens einer dieser
aeste, jedoch nicht mehr als einer, eine L-ibenzoxazepingruppe
aufweist, wenn Q einen Sulfonyirest besitzt, kann X
nur ilalogen sein. -.<enn ü. eine L-ibenzoxazepingi-uppe umfaßt,
kann X nur halogen oder ein -ü-(niedrig-Alkylrest) sein.
.uas bevorzugte Ausgangsmaterial zur rierstellung dei' erfindunt;sgemäßen
Verbindungen ist ein hydrazid der" i'ormel
worin 1 und i% axe obige Bedeutung besitzen, ".dieses wird
mit einem, bäurehalogenid der Formel (^-Halogen umgesetzt,
v/orin das na.logen vorzugsweise aus Chlor besteht, während
Q die obige !Bedeutung besitzt. Die Reaktion v/ird Vorzugsweise
in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumblcarbonat,
oder in G-egenwart eines tertiären Amins, i^ine ähnliehe umsetzung
findet statt bei Verwendung des bäurederivats der Pormel O .
Q-U-C-S, d.h. eines Anhydrids. Z ist vorzugsweise
ein niedriger Aikyloxyrest, so daß in obiger Verbindung ein
gemischtes Amiydrid vorliegt, dieses v/ird zweeicmäßig in
situ durch umsetzung einer üäure tJOH mit einem Chlorameisen-
—ester
säure, s._o. Oiiloraraeisensäureäthylester, gebildet. Z kann '
säure, s._o. Oiiloraraeisensäureäthylester, gebildet. Z kann '
209842/1209
IAL
auch direkt an Q gebunden sein, wobei man eine cyclische
Verbindung, d.h. ein cyclisches Anhydrid erhält.. Beispiele solcher Anhydride sind Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid
und Glutarsäureanhydrid.
Das oben erwähnte bevorzugte Ausgangsmaterial kann auch mit einer Verbindung der Formel Q-U-(niedrig-Alkyl) umgesetzt
werden, d.h. mit einem Ester, der als niedrige Alkylreste bevorzugt Methyl- oder Äthylgruppen aufweist. Die Ausgangsmaterialien
werden in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, wobei man das gewünschte Hydrazin erhält. Während vorstehend
nur die niedrigen Alkylester erwähnt wex'den, können tatsächlich auch andere aktive iüster eingesetzt werden.
Schließlich kann das bevorzugte Ausgangsmaterial auch mit einem Säurederivat der Formel Q-üH umgesetzt v/erden. Die
Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines das Reaktionswasser bindenden Mttels wie Mcyclohexylcarbodiimid
oder 1-Cyclohexyl-?-(2-morpholinoäthyl)-carbo· diimid. Auch kann man das Hydrazid mit der Carbonsäure umsetzen
unter Bildung des Hydrazoniumsalzes, das später beim Erhitzen Wasser abgibt und das gewünschte disubstituierte
Hydrazin liefert.
Ferner kann ein Säurederivat der Formel
209842/1209
. ' - 5 - -. - . " ■.■■-■ ■■■■
mit einem Hydrazin der i'orrael Q-KH-HHg i entsprechend den
oben geschilderten Eeaktionenumgesetzt werden.
Schließlich istesmöglich, eine Verbindung derFormel
mit einem Ί,Y'-substituierten 1o/11-Dihydrodiberi!5/-b,i>^1 ,^J-oxazepin
zu den gev/ünschten irodukteji umzusetzen *
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer pharmakologischen
Bigenschaften interessant ■,: Insbesondere stellen
sie Antagonisten des Prostaglandins, 5-Hydröxytreptamins
und Acetylchoiins dar, Sie sind außerdem nützlich als topische
lint Zündungshemmer, Mittel, gegen Durchfall und Mittel zur
Verminderung der Salgsekretiön. Die Verbindungen besitzen
minimale unerwünschte Hebenwirkungen auf das Zentralnervensystem.
Die entzündungshemmende "irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde wie folgt bestimmt: Mn phlogistischer Träger
wird aus 4 Seilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser,
2 Teilen Jjiäthyläther und 1o Teilen 2$iger GrotonÖl-lösung
in iither hergestellt. Die Testverbindung wird in diesem
Träger mit einer Konzentration von 4oo /Ug/ml gelöst.
Analog wird Hydrocortison als Standard in dem Träger mit einer Konzentration von 8oo/Ug/ml gelöst. Die Lösungen werden topisch auf das rechte Ohr von jeweils to Ratten appliziert
(unreife bprague-Dawley-Katten, Körpergewicht etwa
45-55 g), das unbehandelte linke Ohr dient zum Vergleich. Mit einer Spritze wird o,1 ml auf das rechte Uhr verteilt,
und zwar die Hälfte dieser Menge auf die Rückseite, die andere Hälfte auf die Innenseite des Cnrs. Anschließend
wird mit der Spitze der Spritze 5x auf der Oberfläche des
2098 42/120 9
Ohrs hin mad hergerieben. 6 Stunden nach der Behandlung
werden die Ohren abgetrennt und einzeln gewogen, um das Ausmaß der Inhibierung einer plibgistischen Wirkung zu be- '
stimmen. Durch das so getestete 1-üctanoyl-2-(8-ehlor-1o,11-dihydrodibenz/~*b,f7/~*1,47oxazepin-to~carbonyl)--hydrazin
wurde eine Entzündung verhindert, diese Verbindung ist somit
brauchbar als topischer EntZündungshemmer.
Die Wirkung deij erfindungsgemäßen Verbindungen auf die
Inhibierung der Talgsekretion wurae wie folgt demonstriert: Zu einer sterilen, o,9/iigen Kochsalzlösung wurde "Polyisorbate
8o" zugegeben zwecks Herstellung eines Trägers, der 1Js
Polysorbate 8o und o,9p Natriumchlorid enthielt. Zu 65 ml
dieses Trägers wurden 2,6 'feile 1-0etanoyl-2-(8"-chlor-io, 11-dihydrodibenz£*"b,
f_7£~1,47oxazepin-1 ö^arbonyl)-hydrazi»
zugesetzt, d.h., daß o,2 ml der lösung 8 mg des wirkstoffs
enthielten. Diese Lösung wurde kurz mit einem Ultraschallmischer behandelt. Es wurde mit zwei Gruppen von jeweils
12 männlichen intakten Charles River-Katten gearbeitet. Der
ersten Gruppe wurde täglich die "irkstofflösung intraperitoneal
in einer Dosis von 2o mg 'festverbindung pro kg Körpergewicht injiziert, während die zweite Gruppe nur den Träger,
jedoch ohne Testverbindung, in der dem Körpergewicht entsprechenden Menge/erhielt. Am Tag 15 nach der Verabreichung
wurden beide Gruppen mit Wasser und Natriumlaurylsulfat
abgeseift, mit einem Eöiuigetrocknet und wieder in die Käfige
gesetzt. Am Tag 16 wurden die hatten beider Gruppen nochmals
mit Wasser und Natriumlaurylsulfat shampooniert und
getrocknet. Mit hilfe einer Haarschneidemaschine v/urde etwa
1 g Haar von der linken Planke jeder statte nach diesem zweiten Shampoonieren entfernt, dann wurden die riaarproben
in tarierte Behälter eingefüllt. Am Tag 24, nach, der 'lötung
der Tiere, wurde ein zweiter iiaarschwaden von der rechten Planke abgeschnitten, diese Proben wurden ebenfalls in
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tarierte .oecher gegeben. Das Gewicht jeder Haarprobe wurde .
auf o,1 ug genau bestimmt, dann wurden die Proben.(Kalorimetrisch
auf ihren Sebumgehalt analysiert. Die bei den behandelten
Tieren beobachtete Sebummenge vmräe dann mit der bei den
unbehandelten Tieren resultierenden Menge verglichen, um'
festzustellen, ob die Sebum-Sekretion inhibiert worden war. · Beim oben beschriebenen Test wurde festgestellt, daß
i-Octanoyl-Z-CS-chlor-io, 11-dihydrodibenz/~b,f7/~1,4_7°xazepin-1o-carbonyl)-hydrazin
eine merkliche Verminderung der Sebumsskretion
verursachte. ν
In den folgenden Beispielen wurde mit Gewichtsteilen gearbeitet,
falls keine anderen Angaben gemacht werden. Die kernmagnetischen xtesonanzSpektren wurden mit einem 60 Mega-Hertz-Instrument
aufgenommen unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard, die Vierte, sind in Hertz (Perioden
pro Sekunde) angegeben. Die Ultraviolett-Absorptionsmaxima sind in !Millimicron (m u), die Infrarot-Absorptionsmaxima
in Iiicron (/u) wiedergegeben, ,
Zu einer Lösung von o,5 Teilen e-Ghlor-lOjH-dihydrodibenz-/~b,f7/~1
,^oxazepin-io-carbonsäurehydi'azid und 19,6 Teilen
Acetonitril werden 0,30 Teile Natriumbicarbonat und dann 0,56 Teile Üctanoylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 48 Std.
bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei
vermindertem Druck entfernt, und das resultierende Ul wird
durch Verx'eiben mit Cyclohexan kristallisiert. Beim Umkristallisieren
des Peststoffs aus Cyclohexan erhält man das 1-üctanoyl-2-(8-chlor-1o,
11-dihydrodibenz/~"b,f_7/"~1,47°xazepin-iocarbonyl)-hydrazin
vom Schmelzpunkt 127-129°C.
209842/1209
Nach der obigen Vorschrift wurden unter Ersatz des üctanoyl-
/durch
Chlorids das entsprechende Säurechlorid und gegebenenfalls des Natriumcarbonats durch Kaliumcarbonat folgende Verbindungen hergestellt:
Chlorids das entsprechende Säurechlorid und gegebenenfalls des Natriumcarbonats durch Kaliumcarbonat folgende Verbindungen hergestellt:
1 -Heptanoyl-2- (8-chlor-1 ο, 11 -dihydrodibenz/~~b, f7/*~1 ,£7oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
F. ca. 131-1320C.
1-Deeanoyl-2-(8-chlor-1o, 11-dihydrodibenz/~"b,f7/~1 ,£7oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
F. ca. 112-114 C.
1-(5-Chlorpentanoyl)-2-(8-chlor-1o,11-dihydrodibenz/"b,f7/""i,i7-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
F, ca. 148-149°C
1-(4-Chlorbutanoyl)-2-(8-chlor-1O,11-dihydrodibenz^b, f7/~1,£/-oxazepin-lo-carbonyl)-hydrazin,
F. ca, 154-1560C.
1-(6-Chlorhexanoyl)-2-(8-chlor-1o,11-üihydrodibenz/"b,f7/~1,i7-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
NFiH-Peaks in verdünnter
Lösung in Deuterochloroform und deuteriertem V/asser bei ca. 8o, 13o (breites Triplett), 17o (breites !Triplett), 3oo und
45o Hertz. Me kombinierte Integration der Peaks bei 8o,
13o und 17o Hertz ist die für 1o Protonen erwartete.
1-(5-Brompentanoyl)-2-(8-chlor-1o,11-dihydrodibenz/""b,f7/"i ,£7-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
F. ca. 157-159°C·
Unter wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1, jedoch mit Ersatz des Natriumbicarbonate durch Triäthylamin und des
Üctanoylchlorids durch das entsprechende Säurechlorid wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2098A2/1209
1-Phenoxyaeetyl-2-(8-chlor-1o, 11-dihydrodibenz/^b,f7/"~1 »4,7-oxazepin-1o-earbonyl)-hydrazin,
F. ca. 157-158 G (Zers.). .
1 -(3-Phenoxypropionyl)-2-(8-ehlor-1ο, 1 1-dihydrodibenz/~~b, f7-/~"1
,47°xazepin-1o-carbonyl)-hydrazin, "NMH-Peaks in verdünnter
Lösung in Deuterochloroform und deuteriertem Wasser bei ca." 15o, 24o,: Joo und 45o Hertz. Die Integrierung der
Kurve bei etwa 45o Hertz entspricht der Erwartung für 12
Protonen. ■
1-(4-öhlorphenoxyacetyl)-2-(8-ChIOr-Io, 11-dihydrodibenZj/fb, f7-,4_7oxazepin-1o-earbonyl)-hydrazin,
F. ca. 138-159°C.
1-/"3-(4-Chlorphenoxy)-propionyl7-2-(8-chlor-1 ο,11-dihydrodibenz/~b,f72f"i
,^oxazepin-io-carbonyl)-hydrazin, ip-öl-Peaks
in verdünnter Lösung in Deuterochloroform und deuteriertem
Wasser bei ca. 15o, 24o, 3oo und 45o Hertz.· Die Integrierung der Kurve bei etwa 45o Hertz entspricht der Erwartung für
Protonen.
Das Verfahren von Beispiel wird wiederholt, wobei man Natriumcarbonat
als Base verwendet und das üctanoylchlorid durch das jeweilige Sulfurylchlorid ersetzt. Dabei wurden folgende
Verbindungen erhalten:
1-(n-Sutylsulfonyl)-2-(8-chlor-1o,11-dihydrodibenz/~b,f7/'"i,47-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
¥. ca. 148-15o°0.
1 -Hethylsulf onyl-2-(8-chlor-1 ο, 11 -dihydrodibenz/"" b, £J£~\ ,47-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
NMi-Peal:s in verdünnter Lösung in Deuterochloroform und deuteriertem-Wasser bei ca.
19o, 3oo und 45ο Hertz.
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- 1ο -
1 - (ο<
-Toluol sulfonyl) -2- (8-chlor-1 ο, 11 -dihydrodibenz/~b, fJ-
£~Λ ,^oxazepin-io-carbonylj-hydrazin, F. ca. 218-22o°C.
Las Verfahren von Beispiel 1 wurde v/iederholt, wobei jedoch
das 8-chlorsubstituierte Ausgangsmaterial durch das entsprechende JJibenzoxazepin-io-carbonsäurehydrazid ersetzt
wurde. .uabei wurden folgende Produkte erhalten:
1-üctanoyl-2-(8-trifluormethyl-1 o, 11-dihydrodibenz/"""bf f7/ 1 »4_7-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
F. ca. 97-1oo°C.
1 -üctanoyl-2- (1 ο, 11 -dihydrodibenz/""l), f7/~"i, 47°xa-zepin-1 ocarbonyl)-hydrazin,
HKR-Peaks in Deutero-dimethylsulfoxid
"bei ca. 5o (breites Triplett), 8o, 15o (Triplett), 3oo
und 45o Hertz.Die Integration der 45o Hertz-Legion weist
auf die Anwesenheit von 8 Protonen hin.
1-0ctanoyl-2-(8-brom-1o, 11-dihydrodibenz^"~b,f72T"i ,4_7°xazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
IR-Absorptionsmaxima in KBr bei etwa 3»o, 5,9, 6,1 und 18,ο Micron.
1-0ctanoyl-2-(8-m"ethyl-1o, 11-dihydrodibenz/~b,f7/~1,47oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
HhR-Peaks in verdünnter Lösung in Ueuterochlorof orm und deuteriertem V/asser bei" ca. 5o
(breites Triplett), 8o, 12o (Triplett), 14o, 3oo und 45o Hertz.
1-0ctanoyl-2-(2-raethyl-1o, 11-dihydrodibenz£~"b,f7/"~1,4_7oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
M-iü-Peaks in !Deuterochloroformlösung
und deuteriertem v/asser bei ca. 5o (breites Triplett),
So, 13o (Triplett), 14o, 3oo und 45o Hertz. Die itegion bei
14o Hertz ^ibt Hinweis auf ein 3-Protonen-Singulett, die
Breite bei halber Höhe (V/. /p) beträgt etwa 2,5 Hertz.
209842/1209
■ ·■" H " ■ ' :
r > 2213aO3
•Auf analoge Weise wurde das 1-(5-0hlorpentanoyl)-2-(8-trifluorräethyl-iG,11-dihydroaibenz/~b,fJ7^~"i
,4_7oxazepin-1 o-carbonyl .)-hydrazin,
F. ca. 121,5-123,5°C erhalten
Zu 1 Teil 8-Ghlor-1o,11-dihydrodibenz/"b,f7iZ"1»i7oxazepin-1ocarbonsäurehydrazid,
in 5o Volumenteilen eines 1:1-Benzol-Methylenchlorid-Gemischs
gelöst, wurden auf einmal o,34 Seile kaleinsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei iiaumtemperatur
24 Stirnden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedunstet, wobei ein Ol zurüclcblieb. Dieses vmrde zunächst
aus Benzol/Äthylacetat und dann aus einem Gemisch aus Äthylacetat,
Cyclohexan und Äthanol kristallisiert, wobei.man das 1 - ( 3-Carboxyacryloyl) -2- (8-chlor-1 ο, 11 -dihydrodibenz/~b, f_7-
£~ 1,47oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin vom Schmelzpunkt etwa
171-1720C. erhielt.
Bei Viiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von
Glutarsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid anstelle des
Maleinsäureanhydrid wurden folgende Verbindungen erhalten:
1 - ( 4-Carboxybutyryl) -2- (8-chlor-i ο, 11 -dihydrodibenz/~"b, f7/~1 il7-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
F* ca. 173-1760G (Zers*) und
•l-.(3-Carboxypropionyl)-2-(8-chlor-1o, 11-dihydrodibenz/""b,f7-Z"1,47oxazepin-1o-cai'bonyl)-hydrazinf
F. ca. 177-179°C -(-Zers.).
o,3 Teile üctansäurehydrazid vmrden in Dirnethylsulfoxyd ge-
209842/1209
löst, welches ο, 2 Teile l^atriumbicarbonat enthielt. Jjann
wurde das 8-ühlor-1ο, 11 -dihydrodibenz/"~b, f7/~~1,47oxazepin-1o-carbonyl)-chlorid
dem Gemisch augetropft. Me Losung wurde
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel
bei vermindertem Lruck entfernt, üas zurückbleibende
ül wurde mit Uyclohexan ve.erieben, wobei man einen ii'eststoff
erhielt, der sodann aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, liabei v/urde das 1-üctanoyl-2-(8-chlor-1o, 11-dihydrodibenz/~b,f7/""i
,^oxaaepin-io-carbonyl)-hydrazin gewonnen,
welches mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch war.
Ersetzt man das ücto.nsäurehydrazid durch Heptansäurehydrazid,
Decansäurehyarazid, i3-Ghlorpentansäurehydrak;id und 4-0hlorbutansäurehydrazid,
so werden auf obige «eise die entsprechenden disubstituierten Hydrazine gebildet. Die auf uiesem
Weg erhaltenen Produkte waren mit den nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen identisch.
Zu einer Lösung von o,55 Teilen Ö-Uhlor-Io,11-dihydroaibenz-
J^"i>t£j£ 1 ,^/oxazepin-io-carbonsäureinethylester wurden unter
nühren o,5 'l'eile üctansäurehydrazid zugegeben, bis das iiydraijid gelöst war. .uas xteaktionsgeraisch v/urde dann bis nur
beendeten Umsetzung am'iiückfluii gekocht. Anscnliekend v/urde
das Lösungsmittel bei verrnindex-tem Iiruck entfernt und das
resultierende ul wurde durch Verreiben mit Uyclohexan kristallisiert.
Beim Umkristallisieren aus CJyclonoxan erhielt man das 1-Octanoyl-2-(8-chlor-1o, 11-aiiiydi*oaibenz^"~b,f7/"~1 ,4,7- ·
oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin, welcnes mit dem. Produkt gemäß
-Beispiel 1 identisch war.
BAD ORIGINAL 2098A27 12 0 9
■ - 13 - ·
Ersetzt man in obigem Verfahren den Metnylester durch den
entsprechenden iithylester und das Hydrazid durch Heptansäurehydrazid,
so erhält man das 1-Heptanoyl-2-(8-Chlor-1o,11-dihydroaibenz/~b,f7/~1,47°xazepin-1
o-carbonyl)-hydrazin. .Dieses Produkt war mit der im zweiten Absatz von Beispiel-.1 beschriebenen
Verbindung identisch. ~
o,26 Seile üctansäure wurden »ί% in l'etrahydrofuran gelöst,
der resultierenden Lösung wurden unter Kühlen o,2 l'eile
i'riäthylamin zugegeben, dann erfolgte Zusatz von o, 19 Seilen
Ohlorameisensäui'eäthylester. Me Lösung wiirde 1 stunde gerührt,
dann wurden o,i?5 !'eile' o-Urilor—1"o-, 11 -dihydrodibenz/~b,f_7/f"i ,47-oxazepin-io-carbonsäurehydraKid
in 'ietrahydrofuran zugesetzt,
während man das ueaktionsgemisch sich auf itaumtemperatur
einstellen ließ. Nach beendeter Umsetzung wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Kücks.tand wurde durch Verreiben
mit OyclOfiexan kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus
Cyclohexan erhielt ma.n das 1-0ctanoyl-2-(8-chlor-1o, 11-dihydroaibonz/"b,f_7/~1,4_7oxazepin-1
o-carbonyl)-hyara2in, welches mit dem rrodukt gemäß Beispiel 1 identisch war. .
ο,26 'l'eile üctansäure und o,42 'i'eile .uicycloliexylcarbodiiiiiid
vmrden in i'etcahy el ro furan gelöst und bei itaumtemperatur" gerührt, .uann wurden o,55 'l'eile b-ünlor-'-'o, 11-uihydrodibenz-1
/~"b, f7/~l, 4_7oxü-2epin-1 o-car bonsäurenyura^id zugetropft, wobei
209 8 42/1209
gerührt wurde, bis die Umsetzung beendet war. Das substituierte Harnstoff-Nebenprodukt wurde abfiltriert und das Lösungsmittel
wurde durch Destillation aus dem i'iltrat entfernt. Der Uückstand.
wurde aus Cyclohexan kristallisiert, dabei erhielt man
das 1-Octanoyl-2-(8-chlor-1o,11-ciihydrodibenz2l""b,f7/.~1,47-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
welches mit dem irodukt gemäß Beispiel 1 identisch war.
Zu einer Lösung von ο,ί>5 'l'eilen b-Ühlor-1o,11-aihyax'odibenz^ b,f_7-
£~\ ,^oxazepin-io-carbonsäurehydrazid in Dimetnylforriiamid
wurden o,5 'i'eile ^taryloctanoat züge tropft, die Lösung wurde
unter führen erv/ärmt, bis die Umsetzung beendet war. Dann wurde das dimethylformamid bei vermindertem x>i'uck abdestiiliert
und der xiückstand wurde aurch Verreiben mit Oyclohexan kristallisiert,
beim Umkristallisieren aus üyclbhexan erhielt man das 1-(jctanoyl-2:-(o-chlor-1o, 11-dihyärodibenz£~"b,f7/"""i ,4,7-oxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin,
i^elches mit dem Produkt gemäß beispiel 1 identisch war.
Beispiel 11
Zu o,55 Teilen b-Ohlor-1o,11-dihydrodibenz/_ b,f_7/ 1 ,Aj
pin-io-carbont'.äurehydrazid vmrden unter l».uhren o,26 'L'eile
uctansäure züge eben, dann v/urde die Lösung gerührt, bis die
Umsetzung beendet war. Das iiydrazoniumcax'boxylet, welches
kristallisierte, wurde aus der Lösung abfiltriert und in einen Kolben überfühx't, der mit einem Glasrohr entspi-eenend ausgestattet
war, so daß das System mit stickstoff durchspült werden
BAD ORIGiNAL 209842/1209
konnte, uas jiyurazoniurncarboxylat wurde dann unter Stickstoff
auf 1oo bis 25o G eiiiitzt, bis die iteaktion. beendet war.
Der Kückötanä wurde aus Gyclohexan kristallisiert, wobei man
das T-uctanoyl-ü-Cb-chlor-lo, 1 1-dihydrodibenz/~b,f7/~"i ,4_7-Qxazepin-1o-carbonyl)-hydrazin
erhielt, welches mit dem "i-rodukt gemäß -beispiel 1 identisch war. '
o,3 Teile üetansäurehydrazid wurden in hethylenchlorid gelöst,
die Lüsung v/ui-de auf 0 G abgeküalt und dann mit 0,4
teilen lriathylamin vei'setzt. Dann-wurden o,1ö Teile 'Hiosgen
in i· ethylenchlorid zu^etropft, bis kein v/eiterer balznieder-r
, erfol;-;te. Sodann wurden auf eininal unter xaihren o,44 ·
b-Cnlor-1o, 11-diiiydrodibenz/~b,f7/~1,47-°xazepin zugegeben, dann liefe uan die Lösung sich auf Raumtemperatur
emvärmen. 3is zur beendeten Keaktion wurde noch gerührt,
üodann wui'den die balze abfiltriert, das x'iltrat wurde bei
verminderten Druck ein uengt und das Produkt wurde durch
Verreiben mit Gycloaexan kristallisiert. Beim Umkristallisieren
aus Uycloiioxan erhielt man das 1-Octanoyl-2-(&-chlor-1o, 11-dihydruüibeiiz/~b,f7Z~1,47oxazepin-1
o-carbonyl)-hydrazin, welches mit dem !--.-oaukt ge^äß Beispiel 1 identisch war.
. 2098427 1209
Claims (5)
- P a t e si t a η s ρ r ü e h e1 »I ¥®Thlm.üwig®n der allgemeinen ü'orinelin deir Ϊ und Y4 u-asserstoff, Halogen, 1-ietlijl oder i'rifluormethyl und ^t einen iiöheren Alkanoyl-, lialogensubstituierten niedrigen Alkanoyl-, -carboxysubstltuierten niedrigen Alkanoyl-, 3-yai-boxyacrylOyl-, piienoxysubstituierten niedrigen Alkanoyl-, clilorplienoxysubBtitüierten niedrigen Alkanoyl-, niedrigen /ilkylsuli'onyl- odex"1 Oi-'J-'oliAolsuliOnylrest darstellen.
- 2. 1-Octanoyl~2-(b-cj)lor~1o, 11-Qihyaroüibenz£~b,i7iT~1 »1.7-oxazepin-1o-carbonyl)-nydrazin.
- 3. 1-iicptano;vl-k-(fe-chlor-1o,11-diiiydroaibenz£""b,f7/""i.,j;7 oxazeiün-1 o-carbonyl) -hyax-aain,
- 4. 1-(i?-^iilor-pentanoyl)-2-(8-chlor-io!t 11-dinydrodibenz-Z b,f7/~1,_47oxaaepin-1o-carbonyl)-hydrazin.
- 5. 1--jecanoyl-2-(b-cnlor-1o, 11-aiuyaiOdibenz/" b,i pin—1 o-carbonyl )-iiydrasin.. 1-(4-Cnlorbutanoyl)-2-(ö-cnlor-1o, 11-aih'ür: tr.L', oearle cc üo» okokie, 111., Y.St,A.Dr.H.J.^/olff (.■ (ichtsanvalt)209842/1209
Applications Claiming Priority (1)
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