DE2209020A1 - 3-Methylencephalosporine - Google Patents
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Description
'
DR. I. MAAS
DR. F. VOITHENLEITNER 8 MÜNCHEN 40
X-3435/86 559
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
3-Methylencephalosporine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephalosporinverbindungen der Formel I
und 3-Methyl-Delta -cepham-4-carbonsäureverbindungen
der Formel II und die neuen Verbindungen der Formel I;
R -
COOR,
In den Formeln bedeuten:
ein Wasserstoffatom, einen C -c.-Alkylrest, eine
Carboxylschutzgruppe oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation,
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R ein Wasserstoffatom, einen C.-Cg-Alkanoylrest,
Cg-C-Q-Cycloalkanoylrest, C^-Cg-Hydroxyalkanoylrest,
einen C-j-Cg-Alkanoylrest, der durch eine
Carboxygruppe und eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe substituiert ist, einen Benzoylrest,
einen substituierten Benzoylrest oder einen Acylrest
der Formel
a O P - <Z)n - (CH2>m - C - C -
worin
P ein alpha-Thienylrest, ß-Thienylrest,
alpha-Furylrest, ß-Furylrest, Benzothienylrest,
Benzofurylrest, Phenylrest oder substituierter Phenylrest,
Z Sauerstoff oder Schwefel,
η 0 oder 1,
m eine ganze Zahl von 0 bis 3,
a ein Wasserstoffatom oder ein niederer C1-C3-Alkylrest
und
b ein Wasserstoff atom, ein niederer C1-C3-A^yI-rest,
eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe
ist, wobei P einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest und b einen anderen Rest als eine Hydroxygruppe,
Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeutet, wenn η 1 ist.
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Nach dem Cephemnomenklatur sy stern für die Cephalosporinantibiotica
von Morin, et al. J. Am. Chem. Soc, 84, 3400 (1962) wird 7-ADCA als 3-Methyl-7-amino-Delta3-cephem-4-carbonsäure
bezeichnet, worin Delta die endocyclische Lage der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
angibt. 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure ist ein vorteilhaftes Zwischenprodukt für die Herstellung
der Desacetoxycephalosporansäureantibiotica. Beispielsweise liefert die Acylierung von 7-ADCA in einer gemischten
Anhydridreaktion mit tert.-butyloxycarbonyl(t-BOC)-geschütztem D-Phenylglycin unter Verwendung von Methylchlorformiat
nach anschließender Entfernung der (t-BOC)-Gruppe 7-(alpha-D-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,
die gewöhnlich als Cephalexin bekannt ist. Es sind weitere vorteilhafte Cephalosporinzwischenprodukte
bekannt, bei denen sich die Kohlenstoff-
2 Kohlenstoff-Doppelbindung in der 2-Stellung (Delta )
2 des Cephemrings befindet, zum Beispiel die 7-Acyl-Delta cephem-4-carbonsäureester,
die in der US-PS 3 536 705 und J. Org. Chem., 35, 2429 (1970) beschrieben sind·
Verbindungen mit der Cephamstruktur, die eine exocyclische Doppelbindung wie in der folgenden Formel angegeben
aufweisen, sind dagegen bisher nicht beschrie-,ben worden.
Der Begriff "C.-Cg-Alkanoylrest", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf Reste wie Formyl, Acetyl,
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Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Caproyl,
Heptanoyl, Isooctanoyl und dergleichen. "Cg-C^
alkanoylrest" bezieht sich auf Reste wie Cyclopentanoyl, Cyclohexanoyl, 4-Methylcyclohexanoyl, Cycloheptanoyl,
3-Methylcycloheptanoyl, 3-Äthylcyclohexanoyl, 3,4-Dimethylcyclopentanoyl
und dergleichen. "C2-Cg-Hydroxyalkanoylrest" bezieht sich auf Reste wie Glycoloyl,
alpha-Hydroxypropionyl, ß-Hydroxybutyryl, gamma-Hydroxybutyryl,
gamma-Hydroxyvaleryl und ähnliche hydroxysubstituierte
Alkanoylreste. Der Begriff "durch Carboxy- und Aminogruppen substituierter C3-Cg-Alkanoylrest" bezieht
sich auf Aminosäurereste wie 5'-Aminoadipoyl,
2'-Aminosuccinoyl, 4'-Aminoglutaroyl, 7'-Aminosuberoyl
und dergleichen. "Substituierter Benzoylrest" bezieht sich auf Benzoylreste, die an einem oder mehreren
Kohlenstoffatomen des Benzolrings Cj-C^-alkyl-, C1-C3-alkoxy-,
halogen- oder aminosubstituiert sind, zum Beispiel 4-Methylbenzoyl, 4-Isopropylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl,
4-Chlorbenzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3-Methoxy-4-äthoxybenzoyl, 3-Isopropoxybenzoyl,
2-Aminobenzoyl, 3-Amino-4-methylbenzoyl und ähnliche substituierte Benzoylreste.
Der Begriff "substituierter Phenylrest" bezieht sich auf Phenylreste, die an einem oder mehreren Ringatomen
C1~C3-alkyl-, C1-C^aIkOXy-, hydroxy-, halogen- oder
aminosubstituiert sind, zum Beispiel 3,4-Dimethylphenyl,
4-Äthylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Methoxy-3-äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl,
3-Hydroxyphenyl, 2-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl,
3,4-Dihydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Aminophenyl,
4-Acetamidophenyl und dergleichen.
"Carboxylschutzgruppe" bezieht sich auf die organischen ester- oder anhydridbildenden Reste, die gewöhnlich zum
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Schutz der Carbonsäurefunktion der Penicillin- und Cephalosporinantibiotica und allgemeiner zum Schutz
der Carbonsäurefunktion von Aminosäuren und Peptiden verwendet werden. Es werden solche Schutzgruppen verwendet,
die verhältnismäßig labil und unter sauren oder basischen Hydrolyse- oder Hydrogenolysebedingungen
spaltbar sind. Beispiele dafür sind die tert.-Butyl-,
Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-,
p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, 4-Methoxybenzhydryl-,
Phenacyl-, p-Bromphenacyl- und Tetrahydropyranylester
und die gemischten Anhydride, die mit Essigsäure und Propionsäure entstehen.
"Pharmazeutisch annehmbares Kation" bezieht sich auf die Alkalimetallkationen wie das Lithium-, Natrium-
und Kaliumkation und die Erdalkalimetallkationen wie das Calcium- und Magnesiumkation und das Zinkkation.
Der Begriff "Halogen", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Begriff "geschützte Aminogruppe", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine primäre Aminogruppe,
die durch eine der üblichen Aminoschutζgruppen
substituiert ist, zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl,
Trichloräthyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trifluoracetyl,
Chloracetyl, Pentan-l,3-dion, Phthaloyl, Pormyl und ähnliche Aminoschutzgruppen, die gewöhnlich
auf dem Gebiet der Antibiotica und Polypeptide verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom oder ein organischer Acylrest mit
einer freien Aminogruppe, zum Beispiel der 5'-Amlnoadipoylrest,
und R. ein Wasserstoffatom ist, können
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in der Zwitterionenform existieren. Wenn beispielsweise R und R. beide Wasserstoffatome sind, ergibt sich die
Verbindung 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure# oder
wenn R ein alpha-Phenylglycinrest und R. ein Wasserstoffatom
ist, ergibt sich die Verbindung 7-(D-älpha-Phenylglycylamido)-3-methylencepham-4-carbonsäure.
Beide Verbindungen können in ihren Zwitterionenformen existieren, die ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.
Beispielhaft für die in Formel I mit R bezeichneten Acylreste sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl,
Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 4-Methylphenylacetyl,
4-Chlorphenylacetyl, alpha-Thienylacetyl, ß-Thienylacetyl,
ß-Phenylpropionyl, alpha-Furylacetyl, ß-Furylacetyl,
Benzoyl, Phenylmercaptoacetyl, alpha-Benzofurylacetyl,
alpha-Benzothienylacetyl, Valeryl, 3,4-Dimethylphenylacetyl,
4-Methoxyphenylacetyl, o-Tolylmercaptoacetyl,
5'-Aminoadipoyl, alpha-Amino-alpha-phenylacetyl,
5'-(Chloracetamido)adipoyl, 5'-(Formamido)adipoyl,
5'-(Phthalimido)adipoyl, alpha-Hydroxy-alpha-phenylacetyl,
alpha-Amino-alpha-(3-hydroxyphenyl)acetyl,
Cyclopentylacetyl, S-Chlorphenylmercaptoacetyl, 2-Bromphenylmercaptoacetyl,
alpha-Phenoxyisoamoyl, alpha-Phenoxyisobutanoyl,
alpha-Phenoxy-n-butanoyl und alpha-(4-methoxyphenoxy)isobutanoyl.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure,
Benzyl-3-raethylen-7-aminocepham-4-carboxylat, 3-Methylen-7-acetamidocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-phenylacetamidocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-phenoxyacetamidocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-^2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure,
209837/1234
~7~ . 220902Q
3-Methylen-7-^2'-ß-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure,
tert-Butyl-3-methylen-7-^2 '-(3-hydroxyphenyl)-2'-amino-
acetamido/cepham-4-carboxylat, 3-Methylen-7-/2'-(3-hydroxyphenyl)-2·-amihoacetamido/cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-/2'-(alpha-furyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-/2'-(ß-thienyl)-2'-aminoacetamido/-cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-(2'-phenyl-2'-aminoacetamido)-cepham-4-carbonsäure
,
3-Methylen-7-n-valeramidocepham-4-carbonsäure, 3-Methylen-7-caprylamidocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-/2'-(alpha-benzothienyl)acetamido/-cepham-4-
carbonsäure, 2,2,2-Trichloräthyl-3-methylen-7-(2'-phenoxyacetamido)-
cepham-4-carboxylat, 3-Methylen-7-(2'-phenoxy-2',2'-dimethylacetamido)cepham-
4-carbonsäure, 3-Methylen-7-(2'-phenyl-2'-hydroxyacetamido)-cepham-4-
carbonsäure, 3-Methylen-7-/2'-(4-methylphenyl)acetamidoy-cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-(5'-aminoadipamido)cepham-4-carbonsäure,
p-Nitrobenzyl-S-methylen-?-(2'-phenoxyacetamido)cepham-4-carboxylat,
3-Methylen-7-propionamidcepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-isovaleramidocepham-4-carbonsäure, 3-Methylen-7-n-butyramidocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-benzoylcepham-4-carbonsäure, 3-Methylen-7-cyclopentanamidocepham-4-carbonsäure,
Benzhydryl-3-methylen-7-cyclohexanamidocepham-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-3-methylen-7-aminocepham-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-S-methylen^-aminocepham^-carboxylat,
3-Methylen-7-/2'-(4-methoxyphenyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure,
209837/123A
3-Methylen-7-/2'-(4-chlorphenyl)acetamido/-carbonsäure,
3-Methylen-7-(2'-phenoxy-2'-athylacetamido)-cepham-4-
carbonsäure,
S-Methylen-?-^'-(3-aminophenyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure,
S-Methylen-?-^'-(3-aminophenyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure,
2,2,2-Trichloräthyl-3-methylen-7-aminocepham-4-carboxylat,
3-Methylen-7-(5'-hydroxyvaleramido)cepham-4-carbonsäure,
S-Methylen-?-^'-(alpha-benzofuryl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure,
t. -Butyl-S-methylen^-aminocepham-^-carboxylat,
Phenacyl-S-methylen^-aminocepham^-carboxylat,
3-Methylen-7-formamidocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-(5'-acetylamidoadipamido)cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-(5'-phthaloylaminoadipamido)cepham-4-carbonsäure
,
Benzyl-3-methylen-7-^_2 ' - (alpha-thienyl)acetamidoy-cepham-
Benzyl-3-methylen-7-^_2 ' - (alpha-thienyl)acetamidoy-cepham-
4-carboxylat,
3-Methylen-7-^2'-(o-tolylmercapto)acetamido/-cepham-4-
3-Methylen-7-^2'-(o-tolylmercapto)acetamido/-cepham-4-
carbonsäure,
3-Methylen-7-^2'-(m-chlorphenylmercapto)acetamido/cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-^2'-(m-chlorphenylmercapto)acetamido/cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-(phenylmercaptoacetamido)cepham-4-carbonsäure
,
t.-Butyl-3-methylen-7-/2'-(o-methoxyphenylmercapto)-
t.-Butyl-3-methylen-7-/2'-(o-methoxyphenylmercapto)-
acetamido/cepham-4-carboxylat,
S-Methylen-?-^ ' - (p-äthoxypheny!.mercapto) acetamido/-
cepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-(5'-propionylaminoadipamido)cepham-4-car-
3-Methylen-7-(5'-propionylaminoadipamido)cepham-4-car-
bonsäure,
3-Methylen-7-(5'-propionylaminoadipamido)cepham-4-car-
3-Methylen-7-(5'-propionylaminoadipamido)cepham-4-car-
bonsäure-di-p-nitrobenzylester, p-Nitrobenzyl-S-methylen-?-(alpha-aminophenylacetamido)-
cepham-4-carboxylat,
3-Methylen-7-(5'-thiobenzoylacetylaminoadipamido)cepham-4-carbonsäure.
3-Methylen-7-(5'-thiobenzoylacetylaminoadipamido)cepham-4-carbonsäure.
209837/12 3 A
Die erfindungsgemäß erhältlichen 3-Methylencepham-4-carbonsäuren sind im allgemeinen hochkristalline Verbindungen,
die in vielen Fällen eine verbesserte Wasserlöslichkeit im Vergleich zu den entsprechend substituierten
3-Methyl-Delta -cephem-4-carbonsäuren (Desacetoxycephalosporansäuren) aufweisen. Im Gegensatz zu den
3-Methyl-Delta -cephem-4-carbonsäuren zeigen die 3-Methylencephamverbindungen
im 260 nm-Gebiet des Ultraviolettspektrums keine Absorption, jedoch ähnlich wie die 3-Methyl-
3 -1
Delta -cephemverbindungen Absorption bei etwa 1790 cm im Infrarotgebiet des Spektrums, die für das ß-Lactamcarbonyl
charakteristisch ist. Die KernresonanzSpektren der 3-Methylencephamverbindungen zeigen die Anwesenheit
eines Allylwasserstoffs bei C. und zwei Vinylwasserstoffatome an einem an C- gebundenen Kohlenstoffsubstituenten,
was mit der hierin angegebenen Struktur für die 3-Methylencepham-4-carbonsäuren
übereinstimmt.
Die neuen 3-Methylencephalosporinverbindungen werden
durch Umsetzung einer 7-Amino- oder einer 7-Acylamido-Delta
-cephem-4-carbonsäure oder eines Esters, die in der 3-Stellung des Cephemgrundsystems durch eine Gruppe
der Formel -CH3-S-R2 substituiert sind, worin R3 einen
organischen Rest oder die Gruppe SO-" M mit einem Metallkation M bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen
hergestellt.
Erfindungsgemäß werden die 3-Methylencephalosporine
der Formel I aus einem 3-substituierten Methylcephalosporin der Formel III
III,
COOR
209837/1234
— ι Ω —
die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
R ein Wasserstoffatom, ein Alkali-, Erdalkali- oder
Zinkkation oder eine Carboxylschutzgruppe ist» und
einen CL-C.-Alkanoylrest, einen C^C.-Halogenalkanoylrest,
einen Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, einen niederen C.-C.-Alkylrest, einen
C -C-^-Alkoxythionocarbonylrest, eine Amidinogruppe
oder substituierte Amidinogruppe der Formel
R4
N R
R-
in der R., R5, R, und R7, die untereinander gleich
oder voneinander verschieden sind, Wasserstoffatome,
C.-Cg-Alkylreste, C_-C_-Cycloalkylreste, Arylreste,
Aralkylreste, substituierte Arylreste oder substituierte Aralkylreste sind, eine Thiocarbamoylgruppe
der Formel
S R0
Il /
-C-N
R9
in der Rg und R9, die untereinander gleich oder
voneinander verschieden sein können, für sich allein
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Wasserstoffatome, C^Cg-Alkylreste, Phenylreste oder
substituierte Phenylreste oder Rß und R9 zusammen
eine 4- oder 5-gliedrige Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenbrücke bedeuten, einen monocyclischen
Heteroarylrest oder bicyclischen Heteroarylrest, der Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff enthält,
oder eine Sulfogruppe der Formel "SO3 M bedeutet,
worin M ein Alkali- oder Erdalkalikation ist, wobei R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R3 eine Amidinogruppe
oder substituierte Amidinogruppe ist oder R1 ebenfalls M bedeutet, wenn R2 -SO3 M ist.
Beispiele für die leicht verdrängbaren nukleophilen Gruppen - S - R9 sind
NH
- S - C - NH,
- S - C - NH,
- S - aryl
| - S | - alkyl |
| - S |
ι
O = CQ |
| O Il - C - |
|
| - S | O Il - C ■ |
| ■ CN | |
| - alkyl | |
| -O- aryl |
209837/1234
- S - C - O - alkyl
S . alkyl
-S-C-N
^ alkyl
-S-C- aryl - S - SO~ Na+
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf Reste wie Phenyl, alpha-Naphthyl
oder ß-Naphthyl, "Aralkyl" auf Reste wie Benzyl, ß-Phenäthyl, 3-Phenylpropyl, alpha-Naphthylmethyl, 2-(B-NaphthyDäthyl
und dergleichen und "substituiertes Phenyl" und "substituiertes Aralkyl" auf solche Aryl- und Aralkylreste,
die an einem oder mehreren Ringatomen durch niedere C.-C>-Alkylreste, niedere C.-C.-Alkoxygruppen, Halogenatome,
Aminogruppen oder Hydroxygruppen substituiert sind.
Wenn in Formel III R- eine Thiocarbamoylgruppe der Formel
-C-N
bedeutet und darin Rß und R- zusammen eine 4- oder
5-gliedrige Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenbrücke
mit dem Stickstoff bilden, ergeben sich beispielsweise
209837/ 1 2 3 A
Reste wie Pyrrolidinothiocarbonyl, Piperidinothiocarbonyl,
Piperazinothiocarbonyl, Morpholinothiocarbonyl und dergleichen .
Wenn R2 einen "monocyclischen Heteroarylrest oder bicyclischen
Heteroarylrest" bedeutet, sind Pyridyl, 2-Pyrimidyl,
2-Imidazolyl, 2-BenzimidazoIyI, 2-Thiazolyl, 2-Benzthiazo-IyI,
2-Benzoxazolyl, 2-Tetrazolyl, l-Methyl-2-tetrazolyl,
Thiadiazolyl, 2-Methyl-5-thiadiazolyl und dergleichen Beispiele für solche Reste R2.
Die Verbindungen der Formel III werden nach gebräuchlichen Methoden auf dem Gebiet der Cephalosporinantibiotica erhalten.
Im allgemeinen werden sie durch eine nukleophile Austauschreaktion einer Cephalosporansäure mit einem
nukleophilen Agens der Formel H-S-R2 hergestellt. Die Verbindungen der Formel III, worin R2 einen
C.-C12-Alkoxythionocarbonylrest bedeutet, werden beispielsweise
nach dem Verfahren der US-PS 3 446 803 erhalten. Wenn R2 eine Amidinogruppe oder substituierte
Amidinogruppe bedeutet, werden die betreffenden 7-Acylamidocephalosporinisothiuroniumsalze
oder substituierten Isothiuroniumsalze gemäß den Angaben der US-PS 3 278 531
hergestellt. Ähnlich sind die Herstellung und die Eigenschaften der übrigen Verbindungen der Formel III in den
US-PS 3 261 832, 3 239 516 und 3 243 435 beschrieben.
Beispiele für 3-substituierte Methylcephalosporine der Formel III sind:
3-Amidinomethyl-7-(2'-phenoxyacetamido-Delta -cephem-4-carbonsäure,
inneres Salz,
3-Amidinothiomethyl-7-(2'-pheaylacetamido)-Delta -cephem-4-carbonsäure,
inneres SaIa,
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-?-^'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta3-cephem-4-carbonsäure,
S-Methylthiomethyl-V-acetamido-Delta -cephem-4-carbonsäure,
S-Amidinothiomethyl-V-(D-2"-hydroxy-2'-phenylacetamido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure, inneres Salz,
S-Benzoylthiomethyl-?-(D-2'-amlno-2'-phenylacetamido)-Delta
-cephem-carbonsäure,
Benzyl-3-benzoylthiomethyl-7-caprylamido-Delta -cephem-4-carboxylat,
3-Amidinothiomethy 1-7-^/2 '- (alpha-thienyl) -2 '-aminoacetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure, inneres Salz,
t-Butyl-3-benzoylthiomethyl-?-(2'-phenoxyacetamide)-Delta
-cephem-4-carboxylat,
S-Benzoylthiomethyl-T-amino-Delta -cephem-4-carbonsäure,
p-Nitrobenzyl-S-äthoxythionocarbonylthiomethyl-?-(D-2'-amino-2'-phenylacetamido)-Delta
-cephem-4-carboxylat,
S-Isopropoxythionocarbonylthiomethyl-?-^'-(alpha-thienyl)-acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
Phenacyl-S-äthoxythionocarbonylthiomethyl-T-propionamido-Delta
-cephem-4-carboxylat,
3-(2-Pyridylthiomethyl)-7-^2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
3-(2-Benzimidazolylthiomethyl)-7-(2'-phenoxyacetamido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
3-(Methylthionocarbonylthiomethyl)-7-^2'-(ß-furyl)-acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
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S-Piperazinothionocarbonylthiomethyl-?-(2'-phenoxyacetamido)-
3
Delta -cephem-4-carbonsäure,
Delta -cephem-4-carbonsäure,
3-Benzoylthiomethyl-?-(5'-amino-5'-carboxyvaleramido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
3-Benzoylthiomethyl-7-/5 '-(2-benzoylthioacetamido)-5'-carboxyvaleramido-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
B-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-V-(5'-propionamido-5'-carboxyvaleramido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
S-p-Nitrobenzoylthiomethyl^-acetamido-Delta -cephem-4-carbonsäure,
3-/5-(l-Methyl-2-tetrazolyl)thiomethyl/-7-/2'-(alphathienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
S-Methylthionocarbonylthiomethyl-?-amino-Delta -cephem-4-carbonsäure,
Benzhydryl-7-/5'-benzoylthioacetamido)-5'-(carbodiphenylmethoxy)valeramido/-3-benzoylthiomethyl-Delta
-cephem-4-carboxylat,
S-Amidinothiomethyl-?-(5'-formamido-5'-carboxyvaleramido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure, inneres Salz,
S-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-?-(5'-amino-5'-carboxy-
3
valeramido)-Delta -cephem-4-carbonsäure,
valeramido)-Delta -cephem-4-carbonsäure,
S-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-?-^'-(alpha-thienyl)-acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure,
S-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-?-(2'-amino-2'-phenyl-
3
acetamido)-Delta -cephem-4-carbonsäure,
acetamido)-Delta -cephem-4-carbonsäure,
S-Sulfothiomethyl-?-^'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta3-cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz,
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3-Sulfothiomethyl-7-(5'-amino-5'-carboxyvaleramido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz,
S-Benzoylthiomethyl-?-(5'-phthalimido-5'-carboxyvaleramido)
-Delta -cephem-4-carbonsäure,
3-(4-Nitrobenzoylthiomethyl)-7-formamido-Delta -cephem-4-carbonsäure
,
3-Sulfothiomethyl-7-phenylacetamido-Delta -cephem-4-carbonsäure-dikaliumsalz,
S-Sulfothiomethyl-T-acetamido-Delta -cephem-4-carbonsäuredinatriumsalz,
S-Sulfothiomethyl-T-amino-Delta -cephem-4-carbonsäuredinatriumsalz,
S-Äthoxythinocarbonylthiomethyl-?-/^'-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinylamino)-2'-phenylacetamidoy-Delta
-cephem-4-carbonsäure .
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel III mit
Wasserstoff unter reduzierenden Bedingungen durch katalytische Hydrierung oder chemische Reduktion zu einem
3-Methylencephalosporin der Formel I umgesetzt. Die
reduktive Verdrängungsreaktion zeigt die folgende Reaktionsgleichung
COOR,
L*J
CH2-S-R2
COOR,
III
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worin R, R. und R2 wie vorher definiert sind. Die Reaktion
wird hierin als reduktive Verdrängungsreaktion bezeichnet, weil unter den angewandten reduzierenden Bedingungen die
Gruppe - S - R2 unter Bildung einer exocyclischen Doppelbindung
in der 3-Stellung des Cephamrings verdrängt wird. Die Gruppe SR~ kann als austretende Gruppe, die unter den
angewandten reduzierenden Bedingungen verdrängt wird, bezeichnet werden.
Die reduktive Verdrängungsreaktion wird mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators oder mit naszierendem Wasserstoff durchgeführt,
der durch ein reaktives Metallpaar, ein amalgamiertes Metall oder durch die Kombination eines Metalls und
einer Säure in Gegenwart von DMF gebildet wird. Die reduktive Verdrängungsreaktion kann auch mit den Salzen
von Chrom im Valenzzustand +2 durchgeführt werden.
Zur Durchführung der reduktiven Verdrängungsreaktion unter katalytischen Hydrierungsbedingungen wird eine 3-substituierte
Methylcephalosporansäure oder ein Ester oder kationisches Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst und die Lösung in einer Wasserstoffatmosphäre, die
2 bei einem Druck zwischen etwa 1,05 und etwa 35 kg/cm
(15 - 500 psi) gehalten wird, hydriert. Die Hydrierung kann bei einer Temperatur von etwa 5 bis 65 0C und vorzugsweise
bei etwa 25 bis 45 C vorgenommen werden. Für die Umsetzung wirksame Hydrierungskatalysatoren sind
beispielsweise die Metallkatalysatoren wie Nickel und Kobalt, vorzugsweise die aktivierten Katalysatoren des Raney-Typs,
wie Raney-Nickel und Raney-Kobalt, und die Edelmetallkatalysatoren
wie Platin, Palladium und Rhodium. Der bevorzugte Hydrierungskatalysator ist Raney-Nickel.
Die katalytische Reduktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Im allgemeinen kann jedes
wässrige oder nicht-wassrige Lösungsmittel, das mit dem
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Ausgangsstoff nicht reagiert und vorzugsweise ein solches,
das selbst nicht reduziert wird, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, entweder allein oder in Mischung mit Wasser.
Wenn das 3-substituierte Methylcephalosporin in Salzform
verwendet wird, kann Wasser allein als Lösungsmittel angewandt werden.
Die Hydrierung wird in dem bevorzugten Temperaturbereich etwa 24 Stunden durchgeführt, obwohl bei etwas höheren
Temperaturen die Umsetzung rascher verläuft.
Die reduktive Verdrängungsreaktion kann auch unter bekannten chemischen Reduktionsbedingungen durchgeführt werden,
wobei naszierender Wasserstoff erzeugt wird oder ein leicht oxydierbares Metallsalz als Reduktionsmittel dient. Chemische
Reduktionsmittel, die für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren verwendet werden können, sind beispielsweise
Zinkmetall in Gegenwart einer geeigneten Säure, amalgamierte Metalle wie Zinkamalgam und Aluminiumamalgam, Bimetallpaare
wie das Zink-Kupfer-Paar und die Salze von oxydierbaren Metallen, zum Beispiel Chromochlorid, Chromobromid,
Chromoacetat und dergleichen.
Die chemische Reduktion wird in einem wässrigen Medium durchgeführt, das Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid
(DMA) enthält. Wenn es aufgrund der Löslichkeit des betreffenden 3-substitulerten Methylcephalosporins
erforderlich ist, kann ein Cosolvens, zum Beispiel ein mit Wasser mischbarer Äther, zugesetzt werden. Geeignete
Cosolventien sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan
und dergleichen.
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_ ig _
Die Reduktion wird mit einem der oben beschriebenen chemischen Reduktionsmittel während etwa 6 bis 24 Stunden
bei einer Temperatur zwischen etwa O und 60 C durchgeführt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich
zwischen etwa 15 und 45 0C.
Wenn ein amalgamiertes Metall für die reduktive Verdrängungsreaktion
verwendet wird, wird ein Lösungsmittelsystem eingesetzt, das aus Wasser, einem alkoholischen
Lösungsmittel wie Äthanol und Dimethylformamid besteht. Wenn Zink oder ein Metallpaar verwendet werden, besteht
ein zweckmäßiges Lösungsmittelsystem aus einer Mischung von Wasser, einem mit Wasser mischbaren Cosolvens wie
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und einer Säure wie Ameisensäure.
Das bevorzugte chemische Reduktionsmittel für das erfindungsgemäße
Verfahren ist Zink in Gegenwart einer Säure. Zu Säuren, die in Kombination mit Zink verwendet werden
können, gehören verdünnte wässrige Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure mit einer Konzentration von
etwa 0,5 bis 5 % oder Carbonsäuren mit einem pKa-Wert von weniger als 4,0, zum Beispiel Ameisensäure oder die
chlorierten Essigsäuren wie Mono-, Di- und Trichloressigsäure. Eine bevorzugte Säure ist Ameisensäure.
Wie bereits erwähnt, wird die chemische Reduktion in Gegenwart von Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt.
Die verwendete Menge an DMF oder DMA ist nicht kritisch, sofern es in einer katalytischen Menge vorliegt,
die wenigstens etwa 1 Gewichtsprozent der verwendeten Reduktionsmittelmenge entspricht. In manchen Fällen
ist es jedoch vorzuziehen, eine größere Menge an DMF oder DMA zu verwenden, um die Löslichkeit des Ausgangsstoffs
zu erhöhen.
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Das chemische Reduktionsmittel wird vorzugsweise im Überschuß angewandt. Das bevorzugte Reduktionsmittel
Zink wird beispielsweise in einer Menge eingesetzt, die etwa 2 bis 10 Grammatomen Zink pro Gramm-Mol 3-substituiertes
Methylcephalosporin entspricht.
Ebenso wird die in Verbindung mit dem Reduktionsmittel verwendete Säure vorzugsweise im Überschuß angewandt.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird ein 3-substituiertes Methylcephalosporin der Formel III/ z.B. 300 mg 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-7-phenoxyacetamido-Delta
-cephem-4-carbonsäure (0,6 mMol), in einer Lösungsmittelmischung
aus 5,5 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser, 1,5 ml Ameisensäure
und 1,5 ml DMF gelöst und mit 700 mg Zinkstaub versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt, wodurch 3-Methylen-7-phenoxyacetamidocepham-4-carbonsäure
als überwiegendes Produkt erhalten wird.
Die reduktive Verdrängungsreaktion kann an einem 3-substituierten Methylcephalosporin in Form der freien Säure oder
als Salz oder Ester davon durchgeführt werden. Wenn jedoch die Carboxylschutzgruppe eine säurelabile ester-
oder anhydridbildende Gruppe ist und das bevorzugte chemische Reduktionsmittel, Zink in Gegenwart von Ameisensäure,
verwendet wird, kann eine weitgehende Spaltung des labilen Esters zu der 3-Methylencephamverbindung der
Formel I in Form der freien Säure erfolgen.
Wenn R. in Formel III eine Carboxylschutzgruppe wie den Benzyl-, Benzhydryl- oder p-Methoxybenzylrest bedeutet
und die Hydrierung mit Raney-Nickel durchgeführt wird, bleibt die Estergruppe während der reduktiven Verdrängungsreaktion
praktisch unversehrt. Ein ähnliches
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2209Q20
Ergebnis wird erzielt, wenn Zink in Gegenwart von Ameisensäure
verwendet wird. Wenn dagegen Palladium oder Palladium auf einem Träger als Hydrierungskatalysator in Verbindung
mit einem Benzyl-, substituierten Benzyl- oder Benzhydrylester verwendet wird, kann eine beträchtliche
Hydrogenolyse der Estergruppe stattfinden, besonders wenn die reduktive Verdrängungsreaktion bei höheren Temperaturen
durchgeführt wird.
Wenn daher ein 3-Methylencepham-4-carboxylat der Formel I hergestellt werden soll, worin R. eine Carboxylschutzgruppe
bedeutet, die unter den Bedingungen der reduktiven Verdrängungsreaktion gegen Spaltung empfindlich ist, kann
zuerst die ungeschützte 3-Methylencepham-4-carbonsäure
hergestellt werden. Nach der reduktiven Verdrängungsreaktion kann die als Reduktionsprodukt erhaltene 3-Methylencepham-4-carbonsäure
isoliert werden und dann mit der gewünschten Estergruppe durch Veresterung geschützt werden,
oder es kann das gemischte Anhydrid davon mit Essigsäure oder Propionsäure nach bekannten Methoden erzeugt werden.
Beispielsweise wird S-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-?-
amino-Delta -cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzung von
7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit Äthylxanthat erhalten wird, in Gegenwart von Raney-Nickel zu 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure
hydriert. Die Cephamsäure wird dann nach bekannten Methoden zu dem gewünschten Ester der Formel I acyliert und verestert.
Wenn R2 in Formel III die Gruppe
- SO3" M+
bedeutet, liefern die betreffenden Verbindungen bei der reduktiven Verdrängungsreaktion unter katalytischen Hydrierungsbedingungen,
vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator, die 3-Methylencephamverbindung der
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Formel I in befriedigenden Ausbeuten. Wenn dagegen die reduktive Verdrängungsreaktion unter sauren chemischen
Reduktionsbedingungen durchgeführt wird, zum Beispiel mit Zink in Gegenwart von Ameisensäure und DMF, werden
nur kleine Mengen der 3-Methylencepham-4-carbonsäure oder des Esters gebildet.
Die Bildung der S-Methylen-T-acylamidocepham^-carbonsäuren,
-ester und -salze der Formel I nach der oben beschriebenen reduktiven Verdrängungsreaktion wird
im allgemeinen von der Bildung der entsprechenden isomeren 3-Methyl-7-acylamido-Delta -cephem-4-carbonsäuren,
-ester oder -salze begleitet, und in manchen Fällen wurden
die entsprechenden 3-Methyl-Delta -cephemisortieren beobachtet
.
Die Reduktionsproduktmischung aus den 3-Methylen-cepham-
3 2
und den 3-Methyl-Delta - und -Delta -cephemsäuren, -estern
oder -salzen kann durch Chromatographieren an einem geeigneten Adsorbens in die einzelnen isomeren Reduktionsprodukte
aufgetrennt werden. Zur Durchführung der Trennung können chromatographische Adsorbentien wie Kieselgel,
Aluminiumoxid und dergleichen verwendet werden. Alternativ kann die Reduktionsproduktmischung durch fraktioniertes
Umkristallisieren oder durch präparative Dünnschichtchromatographie nach bekannten Methoden in die
betreffenden Isomeren aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäßen 3-Methylencephalosporine selbst
weisen verhältnismäßig niedrige antimikrobielle Aktivität auf. Sie sind jedoch wertvolle Zwischenprodukte
für die Synthese von Desacetoxycephalosporinantibiotica mit hoher Aktivität.
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Beispielsweise wird 3-iithoxythionocarbonylthiomethyl-7-(2'
-amino-2' -phenylacetamido) -Delta -cephein-4-carbonsäure
in Gegenwart von Raney-Nickel zu 3-Methylen-7-(2'-amino-2'-phenylacetamido)cepham-4-carbonsäure
als Produkt der reduktiven Verdrängung hydriert. Das 3-Exomethylencepham-Reduktionsprodukt
wird dann nach der unten beschriebenen Methode zu dem Desacetoxycephalosporinantibioticum
3-Methyl-7-(2·-amino-2'-phenylacetamido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure (Cephalexin) isomerisiert.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft
daher ferner die Umwandlung der hierin beschriebenen 3-Methylencephalosporine durch ein Isomerisierungsverfahren
in 3-Methyl-7-acylamido-Delta -cephem-4-carbonsäuren.
Wie das folgende vereinfachte Reaktionsschema zeigt, beruht die Umwandlung durch Isomerisierung
auf der Verschiebung der Exo-Doppelbindung in die Endo-Stellung,
wodurch die Delta -Cephemverbindung aus der 3-Methylencephamverbindung entsteht.
COOR,
COOR,
sind darin wie oben definiert.
Zur Durchführung der Isomerisierung wird eine durch reduktive Verdrängung aus einer 3-substituierten Methylcephalosporinsäure
oder einem Ester davon erhaltene 3-Methylencephamsäure oder ein Ester davon mit einem
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aprotischen Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante und einem stark basischen tertiären organischen
Amin vermischt. Für das Isomerisierungsverfahren verwendbare aprotische Lösungsmittel sind solche mit einer hohen
Dielektrizitätskonstante, zum Beispiel Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und
dergleichen. Das bevorzugte Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Isomerisierung ist Dimethylacetamid (DMA).
Tertiäre organische Amine, die in dem Isomerisierungsverfahren in Kombination mit einem aprotischen Lösungsmittel
verwendet werden können, umfassen Amine mit einem pKa-Wert von etwa 9,5 oder darüber, zum Beispiel
die tertiären Alkylamine mit C.-C.Q-Alkylgruppen. Beispielhaft
für solche Amine sind Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Methyldiäthylamin, Tri-n-butylamin,
Tri-n-octylamin, Tri-n-decylamin und dergleichen. Das bevorzugte Amin für die erfindungsgemäßen Zwecke
ist Triäthylamin.
Das Amin wird vorzugsweise im Überschuß über die Menge an 3-Methylencephamverbindung angewandt, obwohl auch
geringere Aminmengen eine erhebliche Isomerisierung ergeben. In vielen Fällen verläuft die Isomerisierung
schon dann befriedigend, wenn eine katalytische Menge des Amins in Form weniger Tropfen angewandt wird.
Das Isomerisierungsverfahren wird zweckmäßig bei Umgebungstemperatur
durchgeführt und findet offenbar bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 35 0C mit hoher
Geschwindigkeit statt. Die Isomerisierungsmischung wird jedoch im allgemeinen etwa 12 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt, um eine vollständige Isomerisierung und Verschiebung der Exo-Doppelbindung in die Endo-Stellung
zu gewährleisten.
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Das erfindungsgemäße Isomerisierungsverfahren wird an folgendem Beispiel erläutert: 100 mg 3-Methylen-7-^/2
'- (alpha-thienyl) acetamido/-cepham-4-carbonsäure
werden in 5 ml Dimethylacetamid gelöst, das etwa 15 Tropfen Triäthylamin enthält, und die Reaktionsmischung
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Wasser
und Äthylacetat gegossen und mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,
mit einer Säure gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, wodurch 3-Methyl-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure in 70 % Ausbeute erhalten wird.
Durch die Erfindung wird also ein Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporansäuren oder -estern
aus Cephalosporansäuren oder -estern geschaffen. Wie erwähnt liefert die Reduktion eines 3-substituierten
Methylcephalosporins der Formel III in vielen Fällen eine Isomerenmischung, die sowohl eine 3-Methylencephamverbindung
als auch die isomere Delta -cephemverbindung enthält. Bei der praktischen Durchführung
der Erfindung kann die Isomerenmischung durch bekannte Chromatographie- oder Kristallisiationsmethoden in die
einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Das 3-Methylencephamisomer kann dann den oben beschriebenen Isomerisierungsbedingungen
unterworfen und dadurch in das gewü
den.
den.
gewünschte Delta -Cephemantibioticum übergeführt wer-
Alternativ kann die Reduktionsproduktmischung, welche die 3-Exo- und 3-Endo-Isomeren enthält, den Isomerisierungsreaktionsbedingungen
unterworfen werden, wodurch im wesentlichen das gewünschte Delta -Cephemantibioticum
erhalten wird, das im allgemeinen durch fraktionierte Kristallisation abtrennbar ist.
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Die zweite Ausführungsform ist der ersten vorzuziehen,
da sie die zeitraubenden Methoden der Chromatographie und fraktionierten Kristallisation in einer Zwischenstufe
vermeidet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Gruppe von neuen Verbindungen der Formel IV
worin R.Q ein Wasserstoffatom, einen C.-C.-Alkylrest,
einen 4-Nitrobenzylrest, einen 4-Methoxybenzylrest,
einen Benzylrest, einen Benzhydrylrest, einen 2,2,2-Trichloräthylrest,
einen Trimethylsilylrest oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet.
Der Begriff "C.-C.-Alkylrest" bezeichnet Reste wie
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl,
iso-Butyl und tert.-Butyl. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Kation" hat die gleiche Bedeutung
wie oben angegeben.
Beispielhafte Verbindungen der Formel IV sind
3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure,
3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure-natriumsalz,
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3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure-kaliumsalz,
S-Methylen^-aminocepham^-carbonsäuremethylester,
3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure-t.-butylester,
3-Methylen~7-aminocepham-4-carbonsäure-4-nitrobenzylester,
S-Methylen-^-aminocepham^-carbonsäure-trimethylsilylester
und
S-Methylen^-aminocepham^-carbonsäure^-methoxybenzylester.
Die Verbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinantibiotica,
zum Beispiel von Cephalexin. Sie werden erfindungsgemäß nach der oben beschriebenen reduktiven
Verdrängungsmethode hergestellt und wie oben beschrieben zu 3-Methyl-7-amino-Delta ·
Estern davon isomerisiert.
Estern davon isomerisiert.
zu 3-Methyl-7-amino-Delta -cephem-4-carbonsäure und
Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen IsomerisierungsVerfahrens
wird eine 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure oder ein Ester davon mit einem
aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylacetamid in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise Triäthylamin,
vermischt, um die Exo-Doppelbindung durch Isomerisierung in die Endo-Stellung zu verschieben und
die 3-Methyl-7-amino-Delta -cephem-4-carbonsäure (7-ADCA-Grundverbindung) oder den betreffenden Ester
zu erhalten.
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Eine besonders vorteilhafte Verbindung der Formel IV zur Herstellung der Grundverbindung 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
ist der Trimethylsilylester von 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure (R1Q = Trimethylsilyl)
. Dazu wird eine Suspension von 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure
in Acetonitril mit einem Trimethylsilylierungsmittel wie W-(Trimethylsilyl)acetamid oder
Bis-trimethylsilylacetamid zur Ereugung des Trimethylsilylesters
versetzt. Wenn der Ester entsteht, bildet sich eine Lösung. Dann wird ein tertiäres organisches
Amin, zum Beispiel Triäthylamin, zugesetzt, um die Exo-Doppelbindung durch Isomerisierung in die Endo-Stellung
zu verschieben und eine Lösung des Trimethylsilylesters von 7-ADCA zu erzeugen. Die Lösung wird mit
Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird auf etwa 3,5 eingestellt, um den Trimethylsilylester von 7-ADCA unter
Bildung eines kristallinen Niederschlags aus 7-ADCA zu hydrolysieren.
Die 7-ADCA wird abfiltriert und kann dann mit der gewünschten Acylgruppe acyliert werden, zum Beispiel mit
dem Acylrest von an der Aminogruppe geschütztem Phenylglycin zu dem Antibioticum Cephalexin.
Alternativ kann die Acylierungsstufe mit dem in situ
hergestellten Trimethylsilylester von 7-ADCA durchgeführt werden. Der Trimethylsilylester von Cephalexin wird gewonnen.
Die Hydrolyse des Cephalexinesters mit Wasser ergibt dann Cephalexin. Die Acylierung von 7-ADCA mit
einem an der Aminogruppe geschützten Phenylglycin, zum Beispiel N-(t.-Butyloxycarbonyl)-phenylglycin, kann
nach allgemein bekannten Acylierungsmethoden durchgeführt werden. Ebenso wird die Hydrolyse der Trimethylsilylester
von 7-ADCA und Cephalexin nach bekannten Methoden vorgenommen.
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Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1 g 3-Amidinothiomethyl-7-(2'-phenoxyacetamido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure (inneres Salz) in 100 ml 50-prozentigem (Volumen) wässrigem Äthanol
wird bei Raumtemperatur 18 Stunden in einer Atmosphäre
2 aus Wasserstoffgas mit einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator
hydriert. Die Hydrierung wird in einem Niederdruckhydrierapparat nach Parr durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert,
und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels Äthanol im Vakuum eingedampft. Das wässrige
Konzentrat wird mit Äthylacetat versetzt und dann auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen
eingedampft. Beim Abkühlen scheidet sich aus dem Äthylacetatkonzentrat 3-Methylen-7-(2-phenoxyacetamide)-cepham-4-carbonsäure
als weiße kristalline Verbindung aus.
Elementaranalyse ber. für ci gHi6ii2O5S:
theor.: C 55,17; H 4,63; N 8,04 gef.: C 55,38; H 4,86; N 8,09
Das Kernresonanzspektrum in Dg-Dimethylsulfoxid zeigt
folgende Signale bei den angegebenen tau-Werten:
6,50 (s, 2H, C2-H2), 5,40 (s, 2H, Seitenkette-CH2),
4,90 (s, IH, C4-H), 4,72-4,42 (m, 4H, C3-CH2 und
Cg-H und C7-H), 3,20-2,60 (m, 5H, Aromaten-H) und
0,92 (d, IH, Amid-NH).
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Eine Lösung von 1 g 3-Amidinothiomethyl-7-(2-phenylacetamido)-Delta
-cephem-4-carbonsäure in 100 ml 50-prozentigem (Volumen) wässrigem Äthanol wird 12 Stunden bei
Raumtemperatur in einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas
2
mit einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Äthanols im Vakuum eingedampft. Das wässrige Konzentrat wird mit Äthylacetat aufgeschlämmt und mit In Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatschicht wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, wodurch weiße Kristalle von 3-Methylen-7-(phenylacetamido)cepham-4-carbonsäure erhalten werden.
mit einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Äthanols im Vakuum eingedampft. Das wässrige Konzentrat wird mit Äthylacetat aufgeschlämmt und mit In Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatschicht wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, wodurch weiße Kristalle von 3-Methylen-7-(phenylacetamido)cepham-4-carbonsäure erhalten werden.
Elementaranalyse ber. für C16H16N2O4S:
theor.: C 57,82; H 4,85; N 8,43 gef.: C 57,84; N 5,04; N 8,31
Eine Lösung von 1 g S-Amidinothiomethyl-?-^'-(alphathienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure in 100 ml 50-prozentigem (Volumen) wässrigem Äthanol wird
12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffat-
2
mosphäre mit 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriet und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Katalysatorwaschlösung werden vereinigt und
mosphäre mit 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriet und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Katalysatorwaschlösung werden vereinigt und
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im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und mit 50 ml Äthylacetat versetzt.
Die Mischung wird mit In Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des amorphen Rückstands
aus Methylendichlorid wird 3-Methylen-7-/2'-(alphathienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure
als weiße kristalline Verbindung erhalten.
Das KernresonanzSpektrum in Dg-Dimethylsulfoxid zeigt
folgende Signale bei den angegebenen tau-Werten:
6,49 (2d, 2H, C2-H2), 6,24 (s, 2H, Seitenkette-CH3),
4,90 (s, IH, C4-H), 4,72 (s, 2H, C3-CH2), 4,80-4,46
(m, 2H, Cg-H und C_-H, Überlappung C3-CH2),
3,11-2,60 (m, 3H, Aromaten-H) und 0,98 (d, IH, Amid-NH).
1 g a-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-T-^'-ialphathienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäurenatriumsalz wird in 100 ml 50-prozentigem (Volumen) wässrigem Äthanol gelöst, und die Lösung wird bei
Raumtemperatur über Nacht in einer Atmosphäre aus
2 Wasserstoff mit einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, und das Piltrat wird im Vakuum durch Verdampfen von Äthanol eingeengt. Das
wässrige Konzentrat wird mit Äthylacetat versetzt, und die Mischung wird mit In Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch
Umkristallisieren des Rückstands aus Methylenchlorid wird 3-Methylen-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamidoZ-cepham-4-carbonsäure
als weiße kristalline Verbindung erhalten,
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Beispiel 5
1 g 3-Benzoylthiomethyl-7-^2'-(alpha-thienyl)-acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz wird
in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird bei Raumtemperatur
12 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem
2
Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch eine Mischung aus Ausgangsstoff und dem Reduktionsprodukt 3-Methylen-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure als Natriumsalz erhalten wird, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird.
Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch eine Mischung aus Ausgangsstoff und dem Reduktionsprodukt 3-Methylen-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure als Natriumsalz erhalten wird, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird.
Eine Lösung von 770 mg S-Methylmercaptomethyl-?-
£2 '-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird 13 Stunden bei Raumtemperatur
in einer Wasserstoffatmosphäre mit
2
einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 2,3 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wodurch eine Mischung mit je etwa 50 % des Ausgangsstoffs und des Reduktionsprodukts 3-Methylen-7-/2·-(alpha-thienyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure-natriumsalz erhalten wird, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird.
einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 2,3 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wodurch eine Mischung mit je etwa 50 % des Ausgangsstoffs und des Reduktionsprodukts 3-Methylen-7-/2·-(alpha-thienyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure-natriumsalz erhalten wird, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird.
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Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g S-Sulfothiomethyl-?-^1-(alphathienyl)
acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz
in 50-prozentigem Äthanol wird in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre
mit 3,2 kg/cm (45 psi) hydriert. Die Hydrierung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ein Dünnschichtchromatogramm
des festen Hydrierungsprodukts, das als Rückstand erhalten wird, zeigt, daß es aus
3-Methylen-7-^2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure
besteht, die eine Spur 3-Methyl-7-^2'-(alpha-t
enthält.
enthält.
(alpha-thienyl)acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure
Der feste Rückstand wird in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wird
abgetrennt, mit 5-prozentiger Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann
im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das gereinigte Produkt 3-Methylen-7-^2'-(alpha-thienyl)-acetamido/cepham-4-carbonsäure
kristallisiert bei Raumtemperatur aus und schmilzt bei einer Temperatur von etwa 178 0C.
Eine Lösung von 1,1 g Benzyl-3-äthoxythionocarbonylthiomethyl-7-^2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
cephem-4-carboxylat in 100 ml 50-prozentigem wässrigem Äthanol wird mit 10 g Raney-Nickel versetzt und in einem
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Niederdruck-Hydrierapparat nach Parr bei Raumtemperatur mit Wasserstoff mit einem Druck von 3,2 kg/cm (45 psi)
18 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zu einem wässrigen Rückstand
eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem kleinen Volumen Äthylacetat zu
einem weißen kristallinen Produkt umkristallisiert, das 80 % Benzyl-3-methylen-7-£2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carboxylat
enthält, wie das NMR-Spektrum des Reduktionsprodukts zeigt.
Eine Suspension von 1,8 g 7-(D-alpha-Hydroxy-alphaphenylacetamido)cephalosporansäure
in 7 ml Wasser wird bis zu einem pH-Wert von 7 mit 2n Natriumhydroxidlösung versetzt. Der erhaltenen neutralen Lösung werden 600 mg
Thioharnstoff zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 18 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt, das bei einer
Temperatur von 55 0C gehalten wird.
Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator
getrocknet, wodurch 950 mg trockenes kristallines Isothiuroniumsalz 3-Amidinothiomethyl-7-(D-alpha-hydroxyalpha-phenyl)-Delta
-cephem-4-carbonsäure (inneres Salz) erhalten werden.
Elementaranalyse ber. für C.-H-QN4OcS2.Η~0
theor.: C 46,35; H 4,57; N 12,72 gef.: C 46,54; H 4,82; N 12,67
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- 35 - . 220902Q
Beispiel 10
Eine Lösung von 900 mg 3-Amidinothiomethyl-7-(D-alpha-
3 hydroxy-alpha-phenylacetamido)-Delta -cephem-4-carbonsäure
(inneres Salz) in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird 12 Stunden bei Raumtemperatur
in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von
2
3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf pH 2,5 angesäuert. Das angesäuerte Filtrat wird zur Entfernung von Äthanol eingedampft und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wodurch sich das Reduktionsprodukt 3-Methylen-7-(D-alpha-hydroxy-alpha-phenylacetamido)cepham-4-carbonsäure als weiße kristalline Verbindung abscheidet .
3,2 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf pH 2,5 angesäuert. Das angesäuerte Filtrat wird zur Entfernung von Äthanol eingedampft und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wodurch sich das Reduktionsprodukt 3-Methylen-7-(D-alpha-hydroxy-alpha-phenylacetamido)cepham-4-carbonsäure als weiße kristalline Verbindung abscheidet .
Elementaranalyse ber. für ci6Hi6N2°5S:
theor.: C 55,16; H 4,63? N 8,04 gef.: C 55,29; H 4,91; N 7,75
Die Dünnschichtchromatographie einer Probe des kristallinen Reduktionsprodukts zeigt die Gegenwart von zwei
kleineren Verunreinigungen.
2 g 3-/5-(1-Methyltetrazolyl)thiomethyl/-7-/2·-(alphathienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz werden in 100 ml 50-prozentigem wässrigem Äthanol
gelöst, und die Lösung wird mit 10 g Raney~Nickel versetzt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden
2 mit einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (40 psi)
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reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Fdltrat wird zur Entfernung des Äthanols eingedampft.
Der wässrige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des getrockneten Extrakts wird eine Mischung
aus 3-Methylen-7-/2-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure und 3-Methyl-7-/2-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure erhalten, wie durch einen dünnschichtchromatographischen Vergleich mit
authentischen Proben der beiden Verbindungen festgestellt wird.
Die Produktmischung wird aus Methylenchlorid fraktioniert umkristallisiert, wodurch 500 mg des 3-Methylenprodukts
als weiße kristalline Verbindung erhalten werden.
2 g 3-/5- (l-Methyltetrazolyl)-thiomethy 1/-7-/21 -(alphathienyl)
acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
werden in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran und jeweils 5 ml Wasser, Dimethylformamid und Ameisensäure
gelöst, und die Lösung wird mit 2,8 g Zinkstaub versetzt. Die Reduktionsmischung wird 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft,
und der wässrige saure Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-prozentiger wässriger
Salzsäure und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Eindampfen des trocknen Extrakts auf ein kleines
Volumen und Verdünnung mit Äther scheidet sich ein kristallines Gemisch der Reduktionsprodukte 3-Methylen-7-/2-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure
und 3-Methyl-7-/2'-(a
4-carbonsäure ab.
4-carbonsäure ab.
-?-^'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta -cephem-
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Die kristalline Mischung wird aus Methylenchlorid fraktioniert umkristallisiert, wodurch 700 mg 3-Methylen-7-/2-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure
als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.
Eine Lösung von 300 mg 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-
7-phenoxyacetamido-Delta -cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
in 5,5 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser, 1,5 ml Ameisensäure und 1,5 ml DMF wird mit 700 mg Zinkstaub
versetzt. Die Reduktionsmischung wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wird abfiltriert,
und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser
aufgenommen und auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, nacheinander mit 5-prozentiger
Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das NMR-Spektrum des Rückstands
zeigt, daß dieser hauptsächlich aus 3-Methylen-7-phenoxyacetamidocepham-4-carbonsäure
und etwas nicht-umgesetztem Ausgangsstoff besteht.
Eine Lösung von 500 mg 3-Benzoylthiomethy 1-7-^/2 '-(alphathienyl)
acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure-natriumsalz in einer
Mischung aus 5,5 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser, 1,5 ml Ameisensäure und 1,5 ml Dimethylformamid wird
mit 5 g Zinkstaub versetzt und unter Rühren 6 Stunden auf 50 0C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf
Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Entfernung des Tetrahydrofurans
eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung
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aus Äthylacetat und Wasser gelöst und auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit
5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Nach Verdünnung
mit 3 Volumenteilen Äther scheidet sich das Reduktionsprodukt 3-Methylen-7-[2 '-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure
als weiße kristalline Festsubstanz ab.
Eine Lösung von 8,2 g S-Amidinothiomethyl-?-^1-(alphathienyl)
acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure (inneres Salz) in einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran, 20 ml
DMF, 20 ml Ameisensäure und 25 ml Wasser wird mit 13 g Zinkstaub versetzt, und die Mischung wird über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wird aus der Reaktionsmischung abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Das Fitrat und die Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum zur Entfernung des niedrig-siedenden
Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Äthylacetat gelöst. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit 5-prozentiger Salzsäure und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen
der getrockneten Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen werden 4 g 3-Methylen-7-^2'-(alpha-thienyl)-acetamido/cepham-4-carbonsäure
erhalten.
5 g S-Benzoylthiomethyl-?-^1-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz werden in einer Mischung aus 55 ml Tetrahydrofuran, 15 ml DMF, 15 ml
Ameisensäure und 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird
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mit 7 g Zinkstaub versetzt, und die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird
filtriert, und das Zink wird auf dem Filter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden
vereinigt und im Vakuum zur Entfernung der leichterflüchtigen Lösungsmittel eingeengt. Das Konzentrat wird
in Äthylacetat-Wasser-Mischung aufgenommen, und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Die Äthylacetatlösung
wird mit 5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Es scheiden sich 1,2 g des Reaktionsprodukts 3-Methylen-7-^2'-(alphathienyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure
ab, das bei etwa 178 0C schmilzt. Die folgenden physikalischen
Daten, die für dieses Produkt erhalten wurden, stehen in Übereinstimmung mit der ihm zugeschriebenen Struktur.
NMR-Spektrum: (in CDCl3-DMSO-D6) in tau-Werten:
6,52 (2d, 2H, C2-H2), 6,20 (s, 2H, Seitenketten-CH2),
4,98 (s, IH, C4-H), 4,77 (s, 2H, C3-CH2), 4,70-4,32
(m, 2H, Cg-H und C7-H), 3,10-2,8 (m, 3H, Aromaten-H)
und 1,72 (d, IH, Amid-NH).
Infrarot-Absorptionsspektrumϊ (in Nujol) in Mikron:
2,95 (Amid-NH), 5,7 (ß-Lactamcarbonyl), 5,75 (Carboxylcarbonyl), 6,1 und 6,6 (Amidcarbonyl).
Die elektrometrische Titration in 66-prozentigem
wässrigem DMF zeigt die Anwesenheit einer titrierbaren Gruppe mit einem pKa-Wert von 4,4.
Das aufgrund dieser Titrationswerte bestimmte Molekulargewicht beträgt 335 (berechnet 338).
Elementaranalyse ber. für ci4Hi4N2°4S:
theor.: C 49,71; H 4,17; N 8,28 gef.: C 49,58; H 4,36; N 8,25
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Durch NMR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie wird nachgewiesen, daß das nach Abfiltrieren des Reaktionsprodukts
aus dem Äthylacetat-Konzentrat erhaltene Filtrat weitere Mengen 3-Methylen-7-^/2 ' - (alpha-thienyl) acetamido/cepham-4-carbonsäure
und der isomeren 3-Methyl-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure enthält.
Eine Lösung von 500 mg 3-Benzoylthiomethyl-7-/2'-(alpha-
thienyl)acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
in einer Mischung aus 5,5 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser, 1,5 ml Ameisensäure und 2 Tropfen DMF wird mit
1 g Zinkstaub versetzt, und die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird
filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Das Reduktionsprodukt wird als amorpher Rückstand erhalten und in Methylenchlorid aufgeschlämmt,
wodurch 222 mg S-Methylen-?-^'-(alpha-thienyl)acetamido/-cepham-4-carbonsäure
als kristallines Produkt erhalten werden.
Beispiel 18
1 g S-Amidinothiomethyl-?-^'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure wird in einer Lösungsmittelmischung aus 5,5 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser,
1,5 ml DMF und 1,5 ml Ameisensäure gelöst. Die Reaktionslösung wird auf eine Temperatur von O bis 5 0C gekühlt
und zusammen mit 1,4 g Zinkstaub 24 Stunden lang gerührt,
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Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat
im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser versetzt, und dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird mit 5-prozentiger Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch eine Mischung
aus 3-Methylen-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/-cephem-4-carbonsäure
und 3-Methyl-7-^2'-(alpha-thienyl)-acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure in einem Verhältnis von etwa 4 : 1 erhalten wird.
Eine Lösung von 11 g (31 mMol) 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-7-amino-Delta
-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz in 260 ml einer 5-prozentigen Natriumbicarbonatlösung
und 40 ml Äthanol wird 12 Stunden unter einem
Wasserstoffdruck von 3,2 kg/cm (45 psi) bei Raumtemperatur
in Gegenwart von 6,6 g Raney-Nickel-Katalysator
hydriert. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird in einem
Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert. Ein Niederschlag aus nicht-umgesetztem Ausgangsstoff (ca. 2,2 g) wird abfiltriert, und
das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt scheidet sich
aus dem Konzentrat ab und wird abfiltriert. Umkristallisieren des rohen Reaktionsprodukts aus Wasser liefert
4,5 g (85 % Ausbeute) reine S-Methylen-T-amino-cepham-4-carbonsäure.
Das Kernresonanzspektrum des Produkts in Dg-DMSO zeigt
folgende Signale bei den angegebenen tau-Werten: 6,49 (g, 2H, C2-H2), 5,46 (d, IH, Cg-H), 5,07 (s, IH,
C4-H), 4,80 (breit s, 3H, C3-CH3 und C7-H) und 4,13
(breit s, durch OJO ausgewaschen).
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Das Massenspektrum zeigt einen Peak bei 214 m/e, entsprechend
der Zusammensetzung CgH10N3O-S mit dem berechneten
Molekulargewicht von 214 ,2.
Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 5,65 (ß-Lactam) und 6,1 (Carboxylat) Mikron.
Elementaranalyse ber. für CgH10N2O3S:
theor. C 44,85; H 4,70; N 13,08 gef.: C 45,12; H 4,73; N 13,11.
Beispiel 20
5 g 3-Benzoylthiomethyl-7-(alpha-thienyl)acetamido-Delta
-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz werden fast vollständig in 50 ml Dimethylacetamid gelöst, und die
Lösung wird unter Rühren mit 2,9 g Benzylbromid versetzt Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann in einem großen Volumen Wasser-Äthylacetat-Mischung aufgenommen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,
mit 5-prozentiger Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein geringes
Volumen eingedampft. Beim Abkühlen kristallisieren 4,5 g Benzyl-S-benzoylthiomethyl-?-^1-(alpha-thienyl)-acetamido/-Delta
-cephem-4-carboxylat aus; Schmelzpunkt 150 bis 151 0C.
Elementaranalyse ber. für C28H24N2°5S3
theor.: C 59,56; H 4,28; N 4,96 gef.: C 59,53; H 4,57; N 5,12
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Eine Lösung von 1 g Benzyl-3-benzoylthiomethyl-7-^2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carboxylat in einer Mischung aus 6 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml
DMF, 1,5 ml Wasser und 1,5 ml Ameisensäure wird mit 1,4 g Zinkstaub versetzt, und die Reduktionsmischung
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch Verdampfen
im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in Wasser-Äthylacetat -Mischung aufgenommen. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, mit 5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Äther zu 800 mg eines kristallinen Produkts
umkristallisiert, das aus einer 3;2-Mischung von
3 Benzyl-3-methyl-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta cephem-4-carboxylat
und Ben2yl-3-methyl3n-7-/2'-(alphathienyl)
acetamido/-cepharft-4-carboxylat bestellt s ??ie
das NMR-Spektrum der Produktraisehunej s
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigt Signale bei folgenden
tau-Werten:
7,86 (s, C3-Methyl)
6,68 (2d, 2H, ^-Wasserstoff) 6,15 (s, 2H, Seitenketten-Methylen)
5,03 (d, IH, ^-Wasserstoff)
ο
ο
4,82-4,57 (m, ^-Wasserstoff, C3~Methylen und Ester-CK2)
4,21 (g, IH, C7-Wasserstoff)
3,15-2,56 (m, Aromaten-Wasserstoff)
3,15-2,56 (m, Aromaten-Wasserstoff)
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Beispiel 22
Eine Lösung von 570 mg 3-Benzoylthiomethyl-7-/2'-(alphathienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz in IO ml Tetrahydrofuran, 10 ml Wasser und 10 ml
DMF wird mit Chromochlorid (aus 5 g Chromichlorid in
einer Atmosphäre aus Kohlendioxid hergestellt) versetzt, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden
gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, und
der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Das Äthylacetat wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft,
wodurch eine Reaktionsproduktmischung erhalten wird, die hauptsächlich aus 3-Methylen-7-^2-(alphathienyl)acetamido/cepham-4-carbonsäure
besteht. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit von Ausgangsstoff sowie eine kleinere Menge 3-Methyl-7-/2-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure .
Beispiel 23
Eine Lösung von 2 g 3-Amidinothiomethyl-7-/2'-(alphathienyl)
acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure in 8 ml DMF und 3 ml Äthanol wird mit 1 g feingeschnittener
Aluminiumfolie und 60 mg Mercurichlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Wasserbad, das bei
einer Temperatur von 50 0C gehalten wird, 1,5 Stunden lang gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
in eine Wasser-Äthylacetat-Mischung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander
mit 5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 100 mg
einer kristallinen Mischung erhalten werden, die hauptsächlich aus 3-Methy.1811-7-/2- (alpha-thienyl) acetamido/-cepham-4-carbonsäure
besteht, wie das NMR-Spektrum zeigt
209837/1234
Beispiel 24
Eine Lösung von 700 mg 3-Methylen-7-^2'-(alpha-thienyl)-acetamido/cepham-4-carbonsäure-natriumsalz
in 7 ml Dimethylacetamid wird mit 600 mg Anisylbromid versetzt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat zu p-Methoxybenzyl-S-methylen-?-^'-(alphathienyl)
acetamido/cepham-4-carboxylat umkristallisiert/ das bei etwa 114 0C schmilzt.
Elementaranalyse ber. für C22H22N3O5S2:
theor.: C 57,64; H 4,84; N 6,11
gef.: C 57,76; H 4,94; N 6,02
Das NMR-Spektrum (in CDCl3) zeigt Signale bei folgenden
tau-Werten:
6.65 (2d, 2H, C2-H)
4,20 (s, 5H, Ester-OCH3 und Seitenketten-CH2)
4,90-4,8 (m, 5H, C4-H, C3~Methylen und Ester-CH2)
4.66 (d, IH, C.--H)
4,27 (g, IH, C7-H) und
3,3-2,66 (m, 8-H, Amid-I7-H und Aromaten-Wasserstoff)
Beispiel 25
Eine Suspension von 677 mg 3-Methylen-7-^2'-(alphathienyl)
acetamido/cepham-4-carbonsäure in 30 ml Wasser wird durch Einstellen des pH-Werts der Suspension mit
In Hatriumhydroxidlösung auf 5,5 in das IJatriumsalz
übergeführt. Die Salzlösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, um das trockne feste
Natriumsalz zu gewinnen.
209837/1234
Das Natriumsalz wird in 20 ml DMA gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 475 mg p-Nitrobenzylbromid versetzt.
Die Reaktionsmischung wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in iithylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird nacheinander mit 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert
aus und liefert 300 mg p-Nitrobenzyl-3-methylen-7-/2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carboxylat,
das bei etwa 157 °C schmilzt.
Das Kernresonanzspektrum des Produkts zeigt folgende
Signale bei den angegebenen tau-Werten:
6,46 (2d, 2H, C2-H3)
6,21 (s, 2H, Seitenketten-CH2)
4,71 (s, IH, C4-H)
4,63 (s, 2H, C3-CH2)
4,55 (s, 2H, Ester-CH2)
4,7-4,39 (m, 2H, Cg-H und C7-H) 3,1-1,6 (m, 7H, Aromaten-H)
0,82 (d, IH, Amid-NH)
6,21 (s, 2H, Seitenketten-CH2)
4,71 (s, IH, C4-H)
4,63 (s, 2H, C3-CH2)
4,55 (s, 2H, Ester-CH2)
4,7-4,39 (m, 2H, Cg-H und C7-H) 3,1-1,6 (m, 7H, Aromaten-H)
0,82 (d, IH, Amid-NH)
Das Infrarotspektrum (in Nujol) zeigt folgende Absorptionsmaxima
bei den angegebenen Wellenlängen in Mikron:
5,70 (ß-Lactamcarbonyl)
5,75 (Estercarbonyl)
6,0 und 6,5 (Amidcarbonyl)
209837/1234
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol) zeigt Absorptionsbanden bei 237 nm (€= 10 700) und 264 nm
(€ = 9000).
theor.: C 53,28; H 4,05; N 8,88 gef.: C 53,09; H 4,32; N 8,61
5 ml Dimethylacetamid, das 4 Tropfen Triätliylarain enthält, werden mit 100 mg p-Nitrobenzyl-3-niethylen-7-[2'-(alpha-thienyl)acetamido/cepham-4-carboxylat ver
setzt, und die erhaltene Lösung wird über Macht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dana wirä die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wasss^ ~mä Allylacetat
gegossen. Die Xthylaser.-at-sshiclrfc mrd abgetsrsnnt 3
mit 5-prozentiger Salzsäure ώκΊ Tfeaa-s" ^ja^/asahei^,
über Magnesiumsulfat getrookns-b 'Xiia Ils 7-":]jiiü>u ss
Trockne eingedampft, wodurch p-Kitrobs-igyl-S^aiethBfl=
7-^2'- (alpha-thienyl) acetamido/-Dal-ta*-1-cepheHi=>4 =
carboxylat als weiße kristalline FestsuJastans erhalten wird.
Beispiel 27
In 5 ml Dimethylacetamid, das 15 Tropfen Triäthylamin
enthält, werden 100 mg 3-MethyIen-7-£2'-(alpha-thienyl)- acetamido/cepham-4-carbonsäure
gegeben, und die erhal tene Lösung wird über wacht bei Raumtemperatur aufbe
wahrt . Dann wird die FieaktionsBiiseliiing in eine Wasser-
Äthyl ace tat -Mischung i';;O3?3S und sofort mit 5-prozentiger
Salzsäure auf pH 2 ?M*^z-2?\\a^t, Die ivihjiacetatschicbi
2 Π ft Q ν- '7 I '"; **' *ί ■/■
wird abgetrennt, mit 5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand enthält aufgrund seines NMR-Spektrums und Dünnschichtchromatogramms
an Kieselgel 70 % des isomerisierten Produkts 3-Methyl-7-/2 ■-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta
-cephem-4-carbonsäure.
Eine Suspension von 1 g 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure in 20 ml Acetonitril wird unter gutem
Rühren mit 3 g N-(Trimethylsilyl)acetamid versetzt. Der erhaltenen Lösung werden 3 Tropfen Triäthylamin
zugesetzt, und die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung
mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Aus der angesäuerten Reaktionslösung scheidet
sich das Reaktionsprodukt 3-Methyl-7-amino-Delta cephem-4-carbonsäure
(7-ADCA) als kristalliner Niederschlag ab.
209837/1234
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen derFormelR -COOR,dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-substituierte Methyl-Delta -cephemverbindung der FormelR -J? NCOOR1in einem inerten Lösungsmittel (1) in Gegenwart von Wasserstoff und eines metallischen Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur zwischen 25 und 45 0C oder (2) in Gegenwart wenigstens einer katalytischen Menge Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 0C mit einem chemischen Reduktionsmittel reduziert, das aus209837/1234BR,AU,CH,DDR - 50 -a) Aluminiumamalgam,b) Zink in Gegenwart einer Säure,c) Zinkamalgam in Gegenwart einer Säure;d) Zink-Kupfer in Gegenwart einer Säure odere) Chrom-II-Kationen in Gegenwart einer Säurebesteht, wobei die Säure eine Carbonsäure mit einem pKa-Wert von wenigstens 4,0 oder eine verdünnte Mineralsäure in einer Konzentration von 0,5 bis 5 % ist, wobei in den vorstehenden Formeln bedeuten:R, ein Wasserstoffatom, einen C.-C.-Alkylrest, eine Carboxylschutzgruppe oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation,R ein Wasserstoffatom, einen C.-Cg-Alkanoylrest, einen Cg-C. -Cycloalkanoyirest, einen C^-Cg-Hydroxyalkanoylrest, einen C^-Cg-Alkanoylrest, der durch eine Carboxygruppe und eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe substituiert ist, einen Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest oder einen Acylrest der Formela OI IlP - (Z)n - (CH2)m - C - C - ,209837/1234worinP ein alpha-Thienylrest, ß-Thienylrest, alpha-Furylrest, ß-Furylrest,Benzothienylrest, Benzofurylrest, Phenylrest oder substituierter Phenylrest,Z Sauerstoff oder Schwefel,η 0 oder 1,m eine ganze Zahl von 0 bis 3,a ein Wasserstoffatom oder ein Cj-C^-Alkylrest undb ein Wasserstoffatom, ein C.-CU-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppeist, mit der Maßgabe, daß P einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest und b ein Wasserstoffatom oder einen C1-C_-Alkylrest bedeutet, wenn η 1 ist,einen C^-C.-Alkanoylrest, einen C^-C.-Halogenalkanoylrest, einen Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, einen C.-C.-Alkylrest, einen Cj-C.^-Alkoxythionocarbonylrest, eine Amidinogruppe der FormelR4
N- R5-c ,X N+- R6
R7209837/1234worin R., Rc, R,- und R-, die untereinander gleich4 D D /oder voneinander verschieden sind, Wasserstoffatome, C-Cg-Alkylreste, C3-C_-Cycloalkylreste, Arylreste, Aralkylreste, substituierte Arylreste oder substituierte Aralkylreste sind,eine Thiocarbamoylgruppe der FormelS R8Il /R9worin die einzelnen Reste R8 und Rg, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, C3-C6-Alkylreste, Phenylreste oder substituierte Phenylreste sind oder Rg und Rg zusammen eine 4- oder 5-gliedrige Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenbrücke bilden, einen monocyclischen Heteroarylrest, einen bicyclischen Heteroarylrest oder eine Gruppe der Formel- SO3" M+ ,worin M ein Alkali- oder Erdalkalikation ist, wobei R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R2 eine Amidino- oder substituierte Amidinogruppe ist, oder R1 M ist, wenn R2 die Gruppe -SO3" M bedeutet.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als metallischen Hydrierungskatalysator Raney-Nickel verwendet.20983 7/1234BR - 53 -3. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion gemäß (2) durchführt und als chemisches Reduktionsmittel Zink in Gegenwart von Ameisensäure verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als chemisches Reduktionsmittel Zink in Gegenwart von Salzsäure mit einer Konzentration von 0,5 bis 5 % verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amidinothiomethyl-7-(2l-phenoxyacetamido)-Delta -cephem-4-carbonsäure (inneres Salz), 3-Methylmercaptomethyl-7-^2'-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure-natriumsalz oder 3-Benzoylthiomethyl-7-(2'-amino-2'-phenylacetamido)-Delta -cephem-4-carbonsäure reduziert.6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-?- [2 '-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta -cephem-4-carbonsäure, S-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-T-amino-Delta -cephem-4-carbonsäure, 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-7-(5'-proplonamido-5'-carboxyvaleramido)-Delta -cephem-4-carbonsäure , 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-7-(5'-acetamido-5'-carboxyvaleramido)-Delta -cephem-4-carbonsäure, 3-Äthoxythionocarbonylthiomethyl-7-/2'-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinylamino)-2'-phenylacetamido/-Delta cephem-4-carbonsäure oder Dinatrium-3-sulfothiomethyl-3 l-[2 '-(alpha-thienyl)acetamido/-Delta -cephem-4-carboxy-lat reduziert.209837/12347. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Methylencephamverbindung der FormelCOOR,in eine Delta -Cephemverbindung der FormelR -COOR,überführt, indem man die 3-Methylencephamverbindung mit einem aprotischen Lösungsmittel mit einer hohen Dielektrizitätskonstante und einem tertiären Amiη mit einem pKa-Wert von wenigstens 9,5 vermischt, wobei in den vorhergehenden Formeln R wie in Anspruch 1 definiert ist und R. ein Wasserstoffatom, eine Carboxylschutzgruppe oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet.209837/12348. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als-aprotisches Lösungsmittel Dimethylacetamid und als tertiäres Amin Triäthylamin verwendet.Verbindungen, gekennzeichnet durch die FormelCOOR10worin R10 ein Wasserstoffatom, ein C.-C^-Alkylrest, ein 4-Nitrobenzylrest, ein 4-Methoxybenzylrest, ein 2,2,2-Trichloräthylrest, ein Trxmethylsilylrest oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist.10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich 3-Methylen-7-aminocepham-4-carbonsäure.209837/1234
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