DE2201588A1

DE2201588A1 - Disubstituierte Amide

Info

Publication number: DE2201588A1
Application number: DE19722201588
Authority: DE
Inventors: Smythies John Raymond
Original assignee: Allergan Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1971-01-13
Filing date: 1972-01-13
Publication date: 1972-07-27
Also published as: AU3758572A; BE778004A; FR2121797A1; AR196869A1

Description

PATENTANWÄLTE

PATENTANWÄLTE LICHT, HANSMANN, HERRMANN • MDNCHEN 2 · TH ERES I ENSTRASSE 33

Dipl.-lng. MARTIN LICHT Dr. REINHOLD SCHMIDT Dipl.-Wirtsch.-Ing. AXEL HANSMANN Dipl.-Phys. SEBASTIAN HERRMANN

München, den

Ihr Zeichen

\3. Jar.. 1972

Unser Zeichen

10 745 Dr.La/vLe

Allergan Pharmaceuticals, Santa Ana, California, V. St. A. 1000 South Grand Avenue

"Disubstituierte Amide"

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die die Wirkungen von halluzinogenen Mitteln blockieren, und insbesondere N-substituierte Amide.

Ν,Ν-Diäthyl-D-lysergamid oder LSD ist allgemein als ein psychotomimetisches Mittel (Phantastikum) bekannt, das bei den Untersu-

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ve. Martin Lid»», Dipl.-Wirtsch.-Ing. Axel Hansmann, Dipl.-Phy». Sebastian Herrmann

Pi £Lu«?lL^H5"^{68IENSTIASSE M} · T.Wo„:M1202 . T.l^ra_mm.Adr..„:Lipom/MOnch.n Verei«baiU> Mndm, Zwmft. Oikar-vM^illwRln», Kto.-Nr. H249S · Po.ltch.ck-Konto: München Nr. 1*3397

p.no., Nro. PATENTANWALT D«. »EINHOID SCHMIDT

chungen und bei der Behandlung von Geistesstörungen verwendet wird und auch legal als eine halluzinogene Droge verkauft wird. Das LSD besitzt folgende Struktur:

^CH3

LSD

Ν,Ν-Dimethyltryptamin oder DMT ist ebenfalls eine halluzinogene Verbindung, die folgende Formel besitzt:

DMT

Da sowohl DMT als auch LSD halluzinogene Verbindungen sind, zeigt ein Vergleich ihrer Strukturen, daß der linke Teil des LSD der allgemeinen physikalischen Form des DMT sehr ähnlich ist. Aufgrund dieser Beobachtung wurde die Hypothese aufgestellt, daß eine Verbindung, die die halluzinogenen Wirkungen von DMT und LSD blockiert, einen allgemeinen Blocker für halluzinogene Mittel darstellt.

Es ist bekannt, daß 3-(2-Aminoäthyl)-5-indolol oder Serotonin eine Verbindung ist, die wichtige Funktionen im Gehirn und bei Geistes-

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krankheiten besitzt. Das Serotonin hat die folgende Formel:

H CH NH
2 2 2

Serotonin

Es wird angenommen, daß die halluzinogenen Mittel wirken, indem sie sich mit einem Serotoninrezeptor im Gehirn verbinden. Um eine Bindung der halluzinogenen Mittel an den Serotoninrezeptor zu vei— hindern, wurde eine Serie von Verbindungen entwickelt, die die Wirkungen der halluzinogenen Mittel blockieren, indem sie sich mit dem Serotoninrezeptor in der Weise verbinden, daß sie die Ansprechempfindlichkeit der halluzinogenen Mittel selbst nicht auslösen, jedoch nichtsdestoweniger in physikalischer Weise verhindern, daß sich das halluzinogene Mittel mit dem Serotoninrezeptor ν ^bindet bzw. mit dem Serotoninrezeptorsitz und nachteilige Geistesfunktionen bewirken (mental disfunctions).

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, das ein Amid enthält, das die folgende allgemeine Formel besitzt:

RCON

1 2

Darin sind R und R Alkylgruppen und R ist eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische Gruppe.

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Die Alkylgruppe R enthält vorzugsweise nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome. Dies bed eutet, daß R vorzugsweise eireMethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe ist.

2
Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome besitzt und vorzugsweise eine Äthylgruppe ist.

Wenn R eine acyclische Gruppe ist, dann kann sie ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise Sticksbff in der Kohlenstoffkette enthalten. Wenn die Gruppe R eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische Gruppe ist, dann kann sie ebenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxylgruppe (z.B. eine Methoxylgruppe oder eine Äthoxylgruppe), eine Alkylgruppe (z.B. eine C -C_ Alkylgruppe) und ein Car-

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bonylsauerstoff.

Die Gruppe R ist vorzugsweise eine aliphatische Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Gruppe, die 3-7 Kohlenstoffatome im Ring enthält und die gesättigt oder ungesättigt sein kann und die ein oder mehrere Substituenten tragen kann, und Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppen, die gesättigt oder ungesättigt sein können und die einen oder mehrere Substituenten tragen können. R besteht vorzugsweise aus den folgenden Gruppen:

CH₃-, ^CH3^CH ₂-' ^CH3^CH2^ChV"

CH₂=CHCH₂-, (CH₃)₂C=CH-

CH CO-CH -, CH₀CH(OH)CH -,

Oc 3 2

>^CH2->

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CH.

CH. CH.

α σ.

Ho und CH,

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In den Formeln bedeutet η 2,3 oder 4.

Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung kann herkömmliche pharmazeutische und geeignete Verdünnungsmittel wie beispielsweise Sucrose enthalten.

Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung eignet sich zum Blokkieren der Wirkungen der halluzinogenen Mittel und ist dadurch besonders nützlicn^Ser medizinischen Therapie und in der biologischen und medizinischen Forschung. Das Mittel nach der Erfindung eignet sich auch zur Behandlung von natürlichen Psychosen wie beispielsweise Schizophrenie aufgrund der verschiedenen Zusammenhänge zwischen den halluzinogenen Drogen, den Blockern für diese Drogen und den natürlichen Psychosen.

Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung kann für ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen wie beispielsweise Schizophrenie verwendet werden oder zur Behandlung von Menschen oder Tieren, bevor diese ein halluzinogenes Mittel eingenommen haben oder anschliessend. Dazu wird dem Menschen oder dem Tier das N-substituierte Amide nach der Erfindung enthaltende Mittel verabreicht. Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung kann in der verschiedensten Weise verabreicht werden, so beispielsweise per oral in Kapsel— oder Tabl ettenfbrm.

Der Dosisbereich liegt bei 5-50 mg und vorzugsweise bei 15-40 mg der N-substituierten Amide nach der Erfindung je kg Körpergewicht. Das pahrmazeutische Mittel bzw. die pharmazeutische Mischung nach der Erfindung kann in einer einheitlichen Dosisform verabreicht werden und beispielsweise als eine Kapsel oder eine Tablette, für eine einzelne Dosis der erfindungsgemäßen N-substituierten Amide enthält.

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Die meisten der erfindungsgemäßen Ν—substituierten Amide sind neue Verbindungen. Somit betrifft die Erfindung neue Amidverbindungen der allgemeinen Formel

RCON

R²

1 2

in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Aus-

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nähme, daß diejenigen Amide, in denen R und R jeweils eine Äthylgruppe darstellen und R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl—, Acetonyl-, Allyl- oder Isobutenylgruppen sind F(CH ) C=CH-"] , d.h. die Diathylamide der Essigsäure, Propionsäure, n-Butylsäure, Acetoessigsäure, Vinylessigsäure und 3,3-Dimethylacrylessigsäure keine neuen Verbindungen sind.

Die Amide können in einfacher Weise hergestellt werden, indem ein geeignetes sekundäres Amid mit einem geeigneten Säurechlorid in Ätherlösung oder in einem anderen inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Als sekundäre Amide werden beispielsweise Diethylamin oder Äthylpropylamin verwendet und als Säurechloride beispielsweise Cyclopropancarboxylchlorid oder S-C^Piperidonyl^carboxylchlorid.

In den folgenden Beispielen ist das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach der Erfindung im einzelnen erläutert.

BEISPIEL 1 N, N-Diäthylbutyramid

Zu einer gerührten Lösung aus 37,3 Gewichtsteilen n-Butyrylchlorid in 200 ml trockenem Benzol wurden allmählich 51,2 Gewichtsteile Di-

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äthylamin zugegeben. Für die Zugabe waren 35 Minuten erforderlich und die Temperatur stieg auf 45 C an. Die dicke Suspension wurde in 100 Volumenteilen Benzol verdünnt und von demDiäthylaminhydrochloridniederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer vom Benzol befreit und der Rückstand wurde unter reduziei— tem Druck destilliert. Man erhielt das Ν,Ν-Diäthylbutyramid als eine Fraktion, die bei 94-95 C/15 mm £
(77 % der theoretischen Ausbeute).

Fraktion, die bei 94-95 C/15 mm siedete. Die Ausbeute betrug 50,1 g

BEISPIEL II N, N-Diäthylvinylacetamid

Zu 56 Gewichtsteilen Vinylessigsäure wurden allmählich 83 Gewichtsteile Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht forgesetzt. Die strohfarbene Reaktionsmischung wurde mit 200 Volumenteilen trockenen Äther verdünnt und zu dieser Mischung wurden allmählich 116 Gewichtsteile Diäthylamin über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Dann wurden zusätzliche 200 Volumenteile Äther zu der dicken Mischung gegeben und anschließend wurde das ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um den Äther zu entfernen und der Rückstand wurde destilliert. Man erhielt 71,9 g (68 % der theoretischen Ausbeute) an N,N-Diäthylvinylacetamid mit einem Siedepunkt von 93-94 C/12 mm.

BEISPIEL III

N, N-Diäthylcyclopropancarboxamid

Zu einer gerührten Lösung aus 25 Gewichtsteilen Cyclopropancarboxylchlorid in 250 Volumenteilen trockenem Äther wurden allmählich 58 Gewichtsteile Diäthylamin zugesetzt. Während dieser Zeit wurde in einem

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Eisbad gekühlt. Nachdem zusätzliche 15 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und das ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid abgetrennt. Der Äther wurde von dem Filtrat durch Verdampfung abgetrennt und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert. Man erhielt das N, N-Diäthylcyclopropancarboxamid in der Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 33,8 g (88 % der theoretischen Ausbeute). Der Siedepunkt der Verbindung lag bei 114-

o
115 C bei 28 mm Quecksilberdruck.

Analyse:
Berechn<
Gefunden: C, 67,99; H, 10,84.

Berechnet für C_H NO : C, 68,02j H, 10,65.

8 15

BEISPIEL IV N, N-Diäthylcyclobutancarboxamid

Nach dem im Beispiel III beschriebenen Verfahren wurde N, N-Diäthylcyclobutan aus Cydobutancarboxylchlorid in einer 81 %-igen Ausbeute als ein farbloses öl erhalten, dessen Siedepunkt bei 123-124 C/ 24 mm liegt.

Analyse:

Berechnet für CH NO : C, 69,62; H, 10,97.

y χι

Gefunden: C, 69,78; H, 11,25.

BEISPIEL V N, N-Däthylcyclopentancarboxamid

Nachdem im Beispiel III beschriebenen Verfahren wurde N, N-DiäthyW cyclopentancarboxamid aus Cyclopentancarboxylchlorid in einer 82 %-

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igen Ausbeute als ein farbloses öl erhalten, dessen Siedepunkt bei 134-135°C/24 mm liegt.

Analyse: Berechn« Gefunden: C, 71,09; H, 11,33.

Berechnet für C H NO : C, 71,00; H, 11,25.

ι υ ι y

BEISPIEL VI N₁ N-Diäthyl-3— cyclohexancarboxamid

Nach dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren wurde N, N-Diäthyl-3— cyclohexencarboxamid aus 3-Cydohexancarbonsäure in einer 90 %-igen Ausbeute als ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 155-158 C/ 30 mm erhalten.

Analyse: Berechne

Gefunden: C, 73,2; H, 10,77.

Berechnet für ^Ch^Hiq^{N0 :} C, 72,9; H, 10,49.

11 ι y

BEISPIEL VII

trans-N j N-Diäthyl-3-methyl--2-hexencarboxamid

Nach dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren wurde trans-N, N-Diäthyl-3-methyl-2-hexencarboxamid aus 3-Methylhex-2-en-Girbonsäure (CHCHCH C(CH )=CH-COOH) in einer 53 %^igen Ausbeute ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 142-145 C/24 mm erhalten.

Berechnet für ^C11^H21^N° ^: C, 72,20; H, 11,47.

Analyse: Berechn Gefunden: C, 71,92; H, 11,40

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BEISPIEL VIII

N, N-Dtäthyl-3,3-dimethylacrylamid

Nach dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren wurde N, N-Diäthyl-3,3-dimethylacrylamid aus 3,3-Diäthylacrylsäure in einer 83 %-igen Ausbeute als ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 113-115 C/ 20 mm hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum Blocken der Wirkungen von halluzinogenen Mitteln oder zur Behandlung von Psychosen bei Menschen oder Tieren, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß ein Amid mit der allgemeinen Formel RCONR R hergestellt wird, indem in der R -Stellung eine Alkylgruppe mit 1-8

Kohlenstoffatomen substituiert wird, in der R -Stellung eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert wird und in der R-Stellung eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische Gruppe substituiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel oral verabreicht werden kann.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die halluzinogenen Mittel N, N-Diäthyl-D-lysergamid und N, N-Dimethyltryptamin sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R aus einer aliphatischen Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einer cycloaliphatischen Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen im Ring und Stickstoff enthaltenden hydrocyclischen Gruppen besteht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet·, daß das Mittel N, N-Diathylacetamid enthält.

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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylpropionamid enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylbutyramid enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylacetoacetamid enthält.

10. Verfahren nach An_spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylvinylacetamid enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthyl-SjS-dirnethylacrylannid enthält.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylcyclopropancarboxamid enthält.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylcyclobutancarboxamid enthält.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthylcyclopentancarboxamid enthält.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel N, N-Diäthyl-S-cyclohexancarboxamid enthält.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel trans-N, N-Diäthyl-3-methyl-2-hexencarboxamid enthält.

17. N, N-Diäthylcycloalkancarboxamid, irldem der Alkylteil 3-6 Kohlenstoffatome besitzt.

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Trans-N, N-Diäthyl-S-methyl-ii-hexencarboxamid.

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