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DE1793769B1 - Verfahren zur herstellung von bis-(thiosemicarbazonen) - Google Patents

Verfahren zur herstellung von bis-(thiosemicarbazonen)

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DE1793769B1
DE1793769B1 DE19641793769 DE1793769A DE1793769B1 DE 1793769 B1 DE1793769 B1 DE 1793769B1 DE 19641793769 DE19641793769 DE 19641793769 DE 1793769 A DE1793769 A DE 1793769A DE 1793769 B1 DE1793769 B1 DE 1793769B1
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Germany
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nhx
bis
methyl
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DE19641793769
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Barrett Paul Anthony
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Wellcome Foundation Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
    • H01R13/00—Details of coupling devices of the kinds covered by groups H01R12/70 or H01R24/00 - H01R33/00
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    • H01R13/655—Protective earth or shield arrangements on coupling devices, e.g. anti-static shielding   with earth brace
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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Description

R2OCH(R1JCOCHO
vorzugsweise in einem sauren Medium, wobei R1. R2 und X die angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion kann unter Erhitzen in einem Lösungsmittel beispielsweise Äthanol oder wäßrigem Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart einer Spur Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure als Katalysator, bewirkt werden. Die «-Dithiosemicarhazone sind im allgemeinen spärlich lösliche Substanzen, welche sich aus dem heißen Reaktionsgemisch abtrennen. Nach filtrieren und Waschen, beispielsweise mit Äthanol und Wasser, und, wo dies möglich ist, nach Umkristallisieren, werden sie in reinem Zustand erhalten.
Anaplasmosis ist eine ernsthafte Systemkrankheit des Viehs, welche in weiten Räumen der Kontinente Asien. Afrika, Australasien und Amerika, und in bestimmten südlichen Zonen Europas, weiche Mittelmeerklima aufweisen, vorherrschend ist. Der infizierende anaplasmische Organismus greift die roten Blutkörperchen des Viehs an, wobei er charak'teristischerweise Anämie, allgemeine Schwäche und Fieber des Tieres verursacht, was sich, oft als verhängnisvoll erwiesen hat. Der infizierende anaplasmische Organismus ist noch nicht vollständig gekennzeichnet worden; er kann ein Protozoon sein, doch nimmt man an, daß er wahrscheinlicher den Rickettsiae verwandt ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die natürliche Inkubationsperiode für Anaplasmosis beträgt etwa 50 bis 100 Tage, und es wird angenommen, daß die Krankheit nur für das Vieh von Wichtigkeit ist. So würde das kleinste Tier, welches wahrscheinlich zu behandeln ist, ein 7 Wochen altes Kalb sein, welches nicht weniger als etwa 40 bis 50 kg wiegt. Die Behandlung eines solchen Tieres mit einer Dosis von etwa 5 mg/kg würde 200 mg erfordern, doch die meisten Tiere würden eine viel größere Dosis benötigen. Die kleineren Dosen sind für parenterale Verabreichungen geeignet, doch eine zweckmäßige orale Dosis liegt in der Größenordnung von 50 mg/kg, welche einmal oder mehrmals täglich gegeben wird.
Die erfindungsgemäß hergestellten Dithiosemicarbazone der allgemeinen Formel I sind gegen bestimmte Tumoren und andere Carzinomformen bei Versuchstieren wirksam. Beispielsweise wurden die Verbindungen gegen Walker-Carzinom bei Ratten getestet, und zwar sowohl durch oralen Weg als auch durch intraperitoneale Injektion; die Verbindungen wurden als wirksam betrachtet, wenn sie das Leben der behandelten, tumortragenden Ratten im Vergleich zu unbehandelten, tumortragenden Kontrollratten verlängerten. Alle getesteten und in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigten eine Wirksamkeit gegen das Walker-Carzinom. Gewisse Verbindungen wurden auch bei Mäusen gegen die resistenteren Tumoren Sarcoma ί SO und Bagg Mammary Carcinoma getestet. Die gegen diese Tumoren aktivsten Verbindungen waren nicht not-
wendigerweise die aktivsten gegen das Walker-Carzinom. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der größten Wirksamkeit gegen jeden Tumor sind nachstehend aufgeführt.
Die bevorzugten Verbindungen für die Wirksamkeit gegen das Walker-Carzinom sind (397 C 61) «-Acetoxymethyl-, (840C61) a-Propionoxaäthyl-, (60C63) a-n-Butyloxyäthyl- und (645 C 62) «-Isobutyroxyäthylglyoxal-bis-(thiosemicarbazon) und (841C 61) «-Propionoxymethylglyoxal - bis - (4 - methylthiosemicarbazon). Diese Verbindungen waren sämtlich wirksam bei der Lebensverlängerung tumortragender Ratten, wenn die Arznei oral mit einer Konzentration von 4 mg oder weniger je Tag pro 100 g Körpergewicht verabreicht wurde.
Die bevorzugten Verbindungen für die Wirksamkeit gegen den Tumor Sarcoma 180 sind (840C61) a-Propionoxyäthyl-, (60 C 63) a-n-Butyroxyäthyl- und (645C 62) a-Isobutyroxyäthyl-glyoxal-bis-(thiosemicarbazon), (398 C 61) «-Acetoxyäthyl- und (841C 61) α - Propionoxyäthyl - glyoxal - bis - (4 - methylthiosemicarbazon). Das Kriterium der Wirksamkeit gegen Sarcom 180 besteht darin, daß die Größe der Tumoren bei Mäusen, welche mit diesen Verbindungen mit einer täglichen Dosis von 8 mg/kg oder weniger in der Kost behandelt werden, 25% oder weniger der Größe der Tumoren unbehandelter Kontrolltiere sein sollte. Es wurde auch gefunden, daß einige der Verbindungen wirksam sind, wenn sie durch intraperitoneale Injektion verabreicht werden.
Unter Berücksichtigung der gemeinsamen Wirksamkeit gegen das Walker-Carzinom und den Tumor Sarcoma 180 sind die bevorzugten Verbindungen: (840C61) a-Propionoxyäthyl-, (6OC63) a-n-Butyroxyäthyl- und (645 C 62) a-Isobutyroxyäthyl-glyoxal-bis-(thiosemicarbazon), (398 C 61) a-Acetoxyäthyl- und (841 C 61) a-Propionoxyäthylglyoxal-bis-(4-methylthiosemicarbazon). Die Verbindung (647 C 62) zeigt Wirksamkeit gegen das Bagg Mammary Carzinom und ist auch gegen das Walker-Carzinom wirksam.
Gegründet auf pharmakologische Versuche liegt die Dosis im Bereich von 1,5 mg je 100 g des Körpergewichtes, bis zu der Dosierung, wo Betrachtungen über die Toxizität wichtig werden.
Der Verbindungen der obigen Formel I können in einer pharmazeutischen Zubereitung für orale oder parenterale Verabreichung dargeboten werden. Beispielsweise können die oralen Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Granulen, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen sein, welche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel, Überzugsstoffe, Geschmacksmittel, Färbemittel, Lösungsmittel, Dickungsmittel, Suspendiermittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten können, und diese Zubereitungen können in Form einer Einheitsdosis oder in mehrfacher Dosis oder als Zusatz zum Futter dargeboten werden. Die injizierbare Form kann eine wäßrige oder nichtwäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch sein, welches bakteriostatische Mittel, Antioxydantien, Puffer, gelöste Stoffe zur isotonischen Einstellung der Lösung mit dem Blut, Dickungsmittel, Suspendiermittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten kann. Solche Zubereitungen werden verabreicht in Form von Einheitsdosen, wie Ampullen oder verfügbaren Injektionsvorrichtungen, oder in Mehrfachdosenform, wie einer Flasche, aus welcher die passenden Dosen abgezogen werden können. Alle derartigen Zubereitungen sollten vorzugsweise sterilisiert sein.
Zur Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I dem Vieh zur Behandlung der Anaplasmosis, ist eine besonders bevorzugte orale Zubereitung ein Trank, welcher eine Suspension dispergierbaren Pulvers enthält. Man kann auch die Zubereitung zum parenteralen Gebrauch darbieten. Wie oben festgestellt, sollte die Dosis mindestens 200 mg sein. Es werden also insbesondere pharmazeutische Zubereitungen geschaffen, welche mindestens 200 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, und welche zur Verabreichung für das Vieh, entweder oral oder parenteral, geeignet sind.
Zur Behandlung von Tumoren, insbesondere beim Menschen, ist jede pharmazeutische Standardzubereitung für oralen oder parenteralen Gebrauch annehmbar. Die pharmazeutischen Zubereitungen können nach jeder Standardmethode der Pharmazie bereitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 2,5 g ß-Methoxy-a-ketopropionaldehyd in 20 ml Äthanol, wird zu einer heißen Lösung von 4,55 g Thiosemicarbazid mit einem Gemisch aus 10 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt. Man läßt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß sieden und dann abkühlen. Das Methoxymethylglyoxal-bis-(thiosemicarbazon) (234C61) wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol besitzt es einen Schmelzpunkt von 220° C zers. Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt.
R1
R2—O—CH-C=N-NH-CS-NHX
H-C=N-NH-CS-NHX
Verbindungs-Code R2 CH3 R1 X Schmelzpunkt
(0C)		 ■ Lösungsmittel bei
Umkristallisation
271C61 CH3 CH3 H 209—210 wäßriges Äthanol
272C61 11-C3H7 CH3 CH3 218—219 Äthanol
653 C 62 n-CaH7 CH3 H 211,5—212 wäßriges Äthanol
644 C 62 1-C3H1 CH3 CH3 142—144 Äthanol
647 C 62 CH3 H 206—207 wäßriges Äthanol
Fortsetzung
Verbindungs-Code R2 R1 X Schmelzpunkt
(Ci 		Lösungsmittel bei
Umkristallisation
648 C 62 i-C3H7 CH3 CH3 148—150.5 wäßriges Äthanol
776C61 CH3OCH2CH2 CH3 H 218
397 C 61 CH3CO CH3 H 216 wäßriges Äthanol
398C61 CH3CO CH3 CH3 186 Äthanol
840C61 C2H5CO CH3 H 202 wäßriges Äthanol
841C61 C2H5CO CH3 CH3 179 Äthanol
645 C 62 1-C3H7CO CH3 H 205,5—206,5 wäßriges Äthanol
646 C 62 1-C3H7CO CH3 CH3 168—170 wäßriges Äthanol
60 C 63 n-C3H7CO CH3 H 191 Äthanol
61C63 n-C3H7CO CH3 CH3 158 wäßriges Äthanol
797C61 C6H5CH2 CH3 H 207 wäßriges Äthanol
Die folgende Tabelle zeigt die anaplasmotische (Verbindungs-Code 397 C 61) dem Wert 1,0 gleich-
Aktivität der in den Rahmen der Erfindung fallenden 25 gesetzt wurde. Diejenigen Verbindungen, die einen
Verbindungen. Der R. A. V.-Wert (reziproke anaplas- niedrigeren R. A. V.-Wert als 1,0 haben, sind aktiver,
motische Verhältnis) der letzten Spalte wurde auf und diejenigen, die einen höheren R. A. V.-Wert als
einer Basis berechnet, bei der die Aktivität von 1,0 haben, weisen eine geringere Aktivität auf.
cz- Acetoxymethyläthylglyoxal - bis - (thiosemicarbazon)
Tabelle I
Aktivität der Bis-(thiosemicarbazone) gegen Anapiasmose bei oraler Verabreichung
Verbindungs-
Code		 R2 CH3 R1 X Behandelte
Kälber		 Dosis
(mg kg)		 Zahl der
Behand
lungen		 Gestorben R.A.V.*)
272C61 1-C3H7 CH3 CH3 3 10 1 0,14
647 C 62 CH3 CH3 H 2 50 3 — 0,24
271C61 C2H5- CO CH3 H 3 50 2 — 0,27
840 C 61 1-C3H7 CH3 H 3 50 1 — 0,32
648 C 62 CH3-CO CH3 CH3 2 50 3 — 0,34
398C61 C6H5-CH2 CH3 CH3 3 100 2 — 0,51
797 C 61 n-CjH,- CO CH3 H 2 100 3 — 0,54
60 C 63 U-C3H7 CH3 H 3 100 3 — 0,67
653 C 62 H-C3H7 CH3 H 3 100 3 — 0,80
644 C 62 CH3OCH2CH2 CH3 CH3 3 100 3 — 0,69
776C61 CH3- CO CH3 H 3 100 3 — 1,9
397 C 61 CH3 H 3 50 3 1,0
Standard
*) Reziprokes anaplasmotisches Verhältnis.
In der folgenden Tabelle II wird die Antitumoraktivität von verschiedenen erfindungsgemäßen Dithiosemicarbazonen angegeben.
Tabelle II
Antitumoraktivität von verschiedenen Bis-(thiosemicarbazonen)
Verbindungs-
Code		 R2 R1 X Walker Sarcoma Bagg.
(mg/100 g)
271C61 CH3 CH3 H 1,5 + +
272C61 CH3 CH3 CH3 5 - -
653 C 62 n-C3H7 CH3 H 2 ± ±
644 C 62 n-C3H7 CH3 CH3 10 ± —
647 C 62 i-C3H7 CH3 H 1 ± +
648 C 62 i-C3H7 CH3 CH3 >6 7 7
776 C 61 CH3OCH2CH2 CH3 H 1,5 + + 7
397C61 CH3CO CH3 H 3 ± 7
398C61 CH3CO CH3 CH3 5 + 7
840C 61 C2H5CO CH3 H 3 + + -
841C61 C2H5CO CH3 CH3 4 + —
645 C 62 i-C3H7CO CH3 H 3 + 7
646 C 62 1-C3H7CO CH3 CH3 5 ± 7
60 C 63 n-C3H7CO CH3 H 3 . + ?
61C 63 n-C3H,CO CH3 CH3 8 7 —

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Bis-(thiosemicarbazonen) der allgemeinen Formel
    R1
    R2—O—CH-C=N-NH-CS-NHX
    (I) ro H-C=N-NH-CS-NHX
    in der R1 einen Methylrest, R2 einen Methyl-, Propyl-, Benzyl-, /i-Methoxyäthyl- oder Acylrest und X einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Glyoxal der allgemeinen Formel
    R2OCH(R1JCOCHO
    in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel
    H2N-NH-CS-NHX
    in der X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    30
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(thiosemicarbazonen) der allgemeinen Formel I
    R1
    R2—O—CH-C=N-NH-CS-NHX
    i
    H-C=N-NH-CS-NHX
    40
    (Il
    in der R1 einen Methylrest, R2 einen Methyl-, Propyl-, Benzyl-, /3-Methoxyäthyl- oder Acylrest und X einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Glyoxal der allgemeinen Formel
    R2OCH(R1)COCHO
    in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel
    H,N — NH — CS — NHX
    60
    in der X die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Wirksamkeit gegen Anaplasmosis sowie eine zytostatische Wirksamkeit, d. h. eine Wirksamkeit gegen bestimmte Formen von Tumoren.
    Die Herstellung der Bis-(thiosemicarbazone) der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung von zwei molaren Anteilen eines Thiosemicarbazids der Formel
    NH2NH — CS — NHX
    mit einem Glyoxal der Formel
DE1793769A 1963-08-10 1964-08-10 Verfahren zur Herstellung von Bis-(thiosemicarbazonen). Ausscheidung aus: 151205 Expired DE1793769C2 (de)

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