DE2264374C3 - 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat - Google Patents
4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches PräparatInfo
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Description
—C — C-OR2
in der Ri die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, das gebildete Thiouracil entschwefelt
und das Pyrimidin durch anschließendes Ansäuern gewinnt.
3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch geeigneten
Träger und eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz enthält.
Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidine der allgemeinen Formell
R,
o-<O
λ"
OH
in der Ri ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen Methyl-, Methoxy- oder Carboxyrest bedeutet, und
deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Die erfindungsgemäßen Pyrimidine können als Bronchodilatoren verwendet werden.
Bronchodilatoren werden zum Beseitigen oder Vermindern allgemeiner peripherer Luftwegverstopfungen,
die bei Bronchialasthma und chronischen nichtspezifischen den Luftweg verstopfenden Erkrankungen
auftreten, verwendet. Die zur Zeit verwendeten zwei Haupttypen derartiger Arzneimittel sind sympathomimetische
Verbindungen und Adenosin-3',5'-monophosphat (zyklisches AMP)-phosphodiesterase (PDE)-Inhibitcren.
Die ersteren Verbindungen sind zwar durch extrem hohe Wirksamkeit gekennzeichnet, jedoch felJt
ihnen die Spezifität für das Pulmonalgewebe, und außerdem ergeben sie Herzgefäß-Nebenwirkungen, die
ihre Verwendung einschränken. Nach neueren Berichten kann angenommen werden, daß es "bei zu starker
Verwendung handelsüblicher sympathomimetischer Bronchodilatoren zu einer erhöhten Sterblichkeit des
ίο Patienten kommt (Speizer et aL Brit Med. J. 1, 339,
1968). Zu der zweiten Sorte, den zyklischen AMP-PDE-Inhibitoren, gehören typischerweise Thepphillin und
eine Anzahl von dessen Derivaten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von anderen sympathomimetischen Verbindungen
hauptsächlich in zwei Richtungen: (1) Sie sind eher zyklische GMP-lnhibitoren (Guanosin-3',5'-monophosphat)
als zyklische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren; (2) sie sind in bei Bewußtsein befindlichen
Meerschweinchen beträchtlich wirksamer und leistungsfähiger.
Bevorzugt werden von diesen Verbindungen 5-(p-Chlorphenoxy)-4-hydroxy-pyrimidin
und 5-(p-Fluorphenoxy)-4-hydroxy-pyrimidin.
Die erfindungsgemäßen Hydroxypyrimidine werden aus bekannten Ausgangsmaterialien in an sich bekannter
Weise hergestellt, d. h. aus Phenol oder substituier-
; ten Phenolen, wie p-Chlorphenol, und Äthylchloracetat
\ (II) Diese zwei Verbindungen werden in Gegenwart von
OH i() Natriumäthoxid zu einem Phenoxyacetat, wie p-Chlor-
phenoxyacetat, umgesetzt.
Dieses Acetat wird zusammen mit Äthyläther, Natriumkörnern oder Natriumhydrid und Methylformiat
zu dem Natriumsalz eines Äthylphenoxyhydroxyacrylats, wie dem Natriumsalz des Äthyl-«-(p-chlorphenoxy)-j8-hydroxyacrylats,
umgesetzt
Dieses Acrylat wird dann mit Äthylalkohol, Thioharnstoff und Natriummethoxid erhitzt. Das Produkt wird
angesäuert, filtriert und in einem Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Chloroform/Äthylalkohol/Essigsäure,
umkristallisiert, wobei ein Phenoxythiouracil, wie 5-(p-Chlorphenoxy)-2-thiouracil, erhalten wird.
Das Thiouracil wird dann unter Verwendung von Raney-Nickel in Gegenwart einer Base entschwefelt.
Die erwünschten 5-Phenoxy-4-hydroxypyrimidine, wie 5-(p-Chlorphenoxy)-4-hydroxypyrimidin, werden durch
anschließendes Ansäuern und Filtrieren gewonnen.
Anstelle dtj Chlorsubstituenten in der p-Stellung
kann auch ein Brom- oder Fluoratorr oder ein Methyl-, Methoxy- oder Carboxy-Rest stehen.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der (I) erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung
von Säuren, die nichttoxische Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, hergestellt
werden. Beispielsweise eignen sich die Hyurochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate,
Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleinate, Fumarate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate,
Saccharate und p-Toluolsulfonat-Salze.
Additionssalze, die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure gebildet werden, sind besonders bevorzugte Salze der erfundungsgemäßen Verbindungen. Sie sind deshalb zweckmäßig, weil sie sich in den üblichen Lösungsmitteln lösen.
Additionssalze, die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure gebildet werden, sind besonders bevorzugte Salze der erfundungsgemäßen Verbindungen. Sie sind deshalb zweckmäßig, weil sie sich in den üblichen Lösungsmitteln lösen.
Zur Bestimmung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Hydroxypyrimidine als Mittel, die eine Bronchialerweiterung
hervorrufen, wurde das bekannte
muskelentspannende und Bronchien erweiternde Theophyllin als Standardmittel für Vergleichszwecke verwendet
Die beiden Mittel wurden in Wasser gelöst oder in einem geeigneten Medium suspendiert und bei
Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen durch einen Magenschlauch oral verabreicht Eine Stunde nach
Verabreichung des Mittels wurde jedes Tier einem Aerosol von Histaminhydrochlorid ausgesetzt Am
Ende einer Minute wurde der Atmungszustand ermittelt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Meerschweinchentest eine Aktivität, die der des
TheophiHins überlegen ist Es kann daher angenommen werden, daß die Mittel auch bei Menschen wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen· Verbindungen werden vorzugsweise
in der Form von Tabletten oder Kapseln unter Verwendung geeigneter Excipienten oder, sofern
gewünscht, als wäßrige Suspensionen unter Verwendung geeigneter Verdünnungs- und Emulgier- oder
Suspendiermittel oral verabreicht Ebenfalls sind andere Dosierungsformen für parenteral oder Inhalationstherapie
geeignet
Die Dosierung verändert sich natürlich mit dem Alter und dem Zustand des Patienten und wird zweckmäßig
vom Arzt festgelegt Im allgemeinen ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,20 bis 7 mg Mittel je kg
Körpergewicht, dreimal täglich gegeben, typisch, jedoch können auch höhere oder geringere Dosierungen in
einzelnen Fällen bevorzugt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Herstel- jo
lung und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Stufe A "
p-Chlorphenoxyäthylacetat wurde nach einem an sich
bekannten Verfahren durch Umsetzen von 61,0g Chloräthylacetat und 64,0 g p-Chlorphenol in Gegenwart
von Natriumäthylat hergestellt. Erhalten wurden 69,5 g weißes kristallines Produkt mit dem Smp.
49-51°C (nach T. M. Minton and M. Stephen, J. Chem. Soc, 121, 1600 (1922): Smp. 49°C); Kernresonanzspektrum
(CDCI3): 1,2 (t, 3H, CH3), 4,2 (q, 2H, CH2). 4,6 (s, 2H,
CH2), 6,8 (d, 2H1 C6H2), 7,2 (d, 2H, C6H2). 4->
Stufe B
Nach literaturbekannten Verfahren wurde ix-(p-Chlorphenoxy)-/Miydroxyäthylacrylat
aus 150 cm3 Äthyläther, 8,3 g Natriumkörnern, 69,5 g p-Chlorphen
oxyäthylacetat und 39,0 g Methylformiat hergestellt. Erhalten wurden 55,7 g leichtes weißes Pulver.
Stufe C
55
5-(p-Chlorphenoxy)-2-thiouracil wurde durch 14stündiges Erhitzen bei Rückflußtemperatur von 200 cm3
Äthanol, 55,7 g des Natriumsalzes des «-(p-Chlorphenoxy)-j9-hydroxyäthylacrylats,
23,6 g Thioharnstoff und 16,6 g Natriummethylat nach an sich bekannten Verfahren hergestellt Nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels wurde der Rückstand in 200 cm3 einer Mischung aus Eis und Wasser aufgelöst, mit konzentrierter
Salzsäure bis pH 5,0 angesäuert, 20 Minuten gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Erhalten
wurden 77,6 g Rohprodukt. Durch Umkristallisieren in einer Mischung von Chloroform/Äthanol/Essigsäure
wurden 42,0 g 5-(p-Chlorphenoxy)-2-thiouracil als weiße Mikrokristalle erhalten; Smp. 286-2870C; Kernresonanzspektrum
(DMSO): 7,1 (d, 2H, C6H2), 7,45 (d, 2H,
C6H2), 7,7 (s, 1H, H-6). 12,5 (breites s, 2H, OH, SH).
Stufe D
30,0 g Ra/Ni wurden in kleinen Mengen bei 60° C
(Ölbad) unter Stickstoff in eine Lösung aus 30 cm3 Wasser, 1,2 g Natriumhydroxid und 3,5 g 5-(p-Chlorphenoxy)-2-thiouracil
eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 1V2 Stunden bei 6O0C gerührt Dann wurde
das durch Abfiltrieren des Ra/Nl erhaltene Filtrat auf
Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure bis pH 3,0 angesäuert Nach 5minütigem Rühren wurde der
Niederschlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet Erhalten wurden 1,5 g
5-(p-Chlorphenoxy)-4-hydroxypyrimidin als weißes Pulver;
Smp. 163 —164° C; Kernresonanzspektrum (DMSO): 7,05 (d, 2H, C6H2), 7,5 (d. 2H, C6H2), 8,0 (s, 1H,
H-6), 8,2 (s, 1H, H-2), 12,6 -13,1 (breites s, 1H, OH).
Analyse: (C1Ol-SCIN2O2)
Berechnet: C 54,37, H 3,17, N 12,59, Cl 15,92;
gefunden: C 54,21, H 3,39, N 12,57, Cl 15,46.
gefunden: C 54,21, H 3,39, N 12,57, Cl 15,46.
Die Bronchodilatorwirkung wurde an bei Bewußtsein befindlichen weiblichen »Reed-WilletÄ-Meerschweinchen
mit einem Gewicht von 200-26Og ermittelt, die mit Histamin gereizt wurden. Nach einem vorbestimmten
Zeitraum im Anschluß an das orale Verabreichen der zu prüfenden Verbindung oder der Kontroll-Salzlösung
wurde eine 0,2%ige wäßrige Lösung von Histamindihydrochlorid in ein handelsübliches Vernebelungsgerät
gefüllt und eine Minute unter einem Luftdruck von 0,42 kg/cm2 in einen geschlossenen
Kunststoffbehälter (20 χ 20.x 30 cm) gesprüht. Unmittelbar danach wurde ein Meerschweinchen in den
Behälter gesetzt und sein Atmungszustand nach dem folgenden System bewertet:
0 = normales Atmen;
1 = etwas tieferes Atmen;
2 = angestrengtes Atmen;
3 = sehr angestrengtes Atmen;
4 = bewußtlos.
Die Summe der Bewertungen für die behandelte Gruppe wurde mit der Kontrollsumme verglichen und
ein »%-Schutz« errechnet. In jeder Gruppe wurden acht Tiere verwendet und alle Versuche dreifach ausgeführt.
Die relative Toxizität wird durch Dividieren des LDso-Wertes von Theophyllin (Vergleichsverbindung)
durch den LDw-Wert der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung erhalten. Der LDw-Wert von
Theophyllin beträgt > 200 < 250 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen. Die Werte für die
relative Wirksamkeit, wie sie in der Tabelle angegeben sind, werden durch Dividieren des prozentualen
Schutzes der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung durch den prozentualen Schutz von Theophyllin
und die Werte für das therapeutische Verhältnis durch Dividieren der relativen Wirksamkeit durch die relative
Toxizität erhalten. Bei dieser Art der Beurteilung der untersuchten Verbindungen bedeuten therapeutische
Verhältnisse für die untersuchten Verbindungen von größer als 1, daß die untersuchten Verbindungen
wirksamer als Theophyllin, d. h. der Vergleichsverbindung, überlegen sind. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist,
ist das therapeutische Verhältnis der untersuchten Verbindungen 1 bis 6 größer als 1 und sind damit diese
Verbindungen der Vergleichsverbindung überlegen. Das Beispiel 6 betrifft die Verbindung der allgemeinen
Formel 1, worin Rj ein Bromatom bedeutet.
Als Stütze für die vorliegend vorgenommene Art der Beurteilung wird »The Pharmacological Basis of
Therapeutics«, Goodman and Gilman (McMillan, New York), 1965, Seite 22, genannt
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Bei&piel 1 angegebenen Verfahren hergestellt und ihre
bronchodilatorische Wirkung bestimmt.
| Verbindungen | Ri | Smp. QC | Relative | %-Schutz | Relative | Therapeu |
| Toxizität | Meer | Wirksamkeit | tisches Ver | |||
| schweinchen | hältnis | |||||
| -60 mg/kg | ||||||
| Theophyllin | 30 | |||||
| 1 | Cl | 1C6-167° | 1.8 | 92 | 3,06 | 1.7 |
| 2 | OCH3 | 172-174° | 0.6 | 26 | 0,87 | 1,45 |
| 3 | F | 146-147° | 1,95 | 80 | 2,67 | 1,36 |
| 4 | CH3 | 122-124° | 1,3 | 47 | 1.56 | 1,2 |
| 5 | CO2H | 279,5-281,5° | 0,26 | 10 | 033 | 1,26 |
| 6 | Br | 185-186,5° | 0,9 | 47 | 1,57 | 1.74 |
Claims (2)
1. 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidine der allgemeinen Formel I
(D
in der Ri ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen
Methyl-, Methoxy- oder Carboxyrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Hydroxypyrimidinen und deren pharmazeutisch geeigneten Salzen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthanol, Thioharnstoff und Natriummethoxid mit
dem Natriumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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