DE2260327A1 - Neue carbamidsaeureester - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen:

HOE 72/F 3?8

Datum: 2 4. November 1972 Dr. D/stl

Neue Carbamidsäureester

Gegenstand der Erfindung sind neue Carbamate der allgemeinen Formel

Ρ/

in der

1 2 R und R

■2 Il

R und R

ι Γ/ CH -O-CO-NH-Γ

jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die -CH=CH-CH=CH-Gruppe, die dn~-oder mehrfach durch niederes Alkyl, Halogenalkyl oder A-lkoxi, Halogen oder NO„ substituiert sein kann, bedeuten und

unabhängig voneinander em Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Halogenaükyl-, Alkoxi - oder Halogenalkoxigruppe, Halogen oder NO_? darstellen oder zusammen als -CH=CH-CH=CH-Gruppe mit dem Benzolring die Naphthylgruppe bilden,

einschließlich ihrerphysiologisch verträglichen Säureadditionssalze

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenscnaften und. können datier als Arzneimittel verwendet .v/erden.

Unter niederem Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxi und Halogenalkoxi wird stets ein solches mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette verstanden.

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1 ^
Bevorzugt unter den für R bis R genannten, Alkyl enthaltenden Resten sind die Methyl-, Halogenmethyl- bzw. Methoxi-Gruppen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Imidazol bzw. Benzimidazole der Formel II

R²-

N II

12
in der R und R die Bedeutung aus Formel I haben, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Substanzen in 1-Stellung hydroxiinethyliert und die erhaltenen Methylolverbindungen der Formel III

R-K N

H2-O

III

a) mit Isocyanaten der Formel IV

IV

zur Reaktion bringt oder

b) mit Carbamidsäurehalogeniden der Formel V

If W

C-NH-<

Hai

worin Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt und die hierbei anfallenden Hydrchalogenide gegebenenfalls in an sicn bekannter V/eise in die freien Basen überführt. Für die Hydroximethylierung von Verbindungen der Formel II können Formaldehyd, vorzugsweise in wäßriger Lösung als Formalin, oder vorteilhafter Formaldehyd abgebende Substanzen wie Trioxan und

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— Tj _

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insbesondere Paraformaldehyd verwandt werden, wobei es sich als. günstig erwiesen hat, das Hydroximethylierungsmittel in geringem Überschuß (bis zu etwa 10 %) anzuwenden. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln oder bevorzugt durch Verschmelzen des Imidazole der Formel II mit Paraforrcaldehyd bei Temperaturen zwischen 50° und 120⁰C erfolgen, wobei ein Zusatz katalytischer Mengen (vorzugsweise 0,1 Ms 2 Gev.fi, bezogen auf das Imidazol) an basischen Stoffen wie Alkalihydroxiden oder tertiären Aminen, insbesondere Triäthylamin, zwar nicht erforderlich ist, aber vor allem in der Benzimidazol-fteihe die Reaktion merklich fördert. Eine Isolierung der Methylolverbindungen III in an sich bekannter Veise ist möglich, aber nicht notwendig. Man verfährt vorzugsweise so, daß nan die klare Schmelze, gegebenenfalls nach Erkalten, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, aufnimmt und anschließend mit einem Isocyanat der Formel IV (Vorfahren a) oder mit einem Carbamidsäurehaloirenid der Formel V (Verfahren b) weiter umsetzt. Hierbei verdient die Umsetzung mit den Isocyanaten gemäß Verfahren (a) aus technischen und wirtschaftlichen Gründen den Vorzug. Man gibt dabei das Isocyanate IV, gegebenenfalls mit einem indifferenten ' Lösungsmittel verdünnt, zu der - vorzugsweise frisch hergestellte): Lösung der Methylolverbindung III, worauf die Reaktion unter Erwärmen einsetzt. Anschließend wird kurzzeitig (15 - 30 Minuten) auf 40° - 65⁰C erwärmt und das ausgefallene Produkt isoliert.

Die Isocyanate der-Formel IV sind z.T. Handelsprodukte oder andernfalls durch Phosgenierung der entsprechenden Aniline nach literaturbekannten Verfahren leicht zugänglich (vgl. u.a. Houben-Weyl, Methoden d. org. Chemie, Bd. VIII, 3. 120).

Verwendet man gemäß Verfahren (b) in an sich bekannter Weise Carbamidsäurehalogenide der Formel V anstelle der Isocyanate IV,. so verfährt man vorzugsweise wie folgt:

Zunächst wird das Carbamidsäurechlorid hergestellt, indem man zu einer Lösung von Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Tetrahydrofuran, die zweifach stöchiometrische Menge¹ eines Anilins oder Naphthylamine der Formel VI

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VI

in der R³ und R⁴ die Bedeutungen aus Formel I haben, gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, bei Temperaturen zwischen -10° und +2¹J⁰C langsam hinzugibt. Das ausfallende Amin-hydrochlorid wird abgetrennt. Zu dem Filtrat fügt man die frisch hergestellte Lösung der Methylolverbindung III in stöchiometriscber Menge hinzu.₍Die exotherm verlaufende Reaktion wird durch kurzfristiges Erwärmen unter Rückfluß beendet. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält mm als Rückstand das gewünschte Produkt, in Form seiner Hydrochloride, aus dem die Base auf üblichem Wege durch Ionen in V/asser und Ausfällen mit verdünnter Natronlauge freigesetzt worden iann.

Die Herstellung physiologisch verträglicher Säureadditionssalze aus den Carbamaten der Formel I erfolgt in r,n sich bekannter Weise. Hierfür eignen sich sowohl anorganische als auch organische Säuren wie £.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Hethnnsulfon-, p-Toluolsulfon-, Essig-;, Milch-, Bernstein-, "Wein- ur:d Maleinsäure.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharinskoloßische eigenschaften aus. Meben einem bemerkenswerten Einfluß auf den Lipid-Spiegel des Blutserums zeigen insbesondere die Verbindungen der Imidazol-Reihe antiinflammatorische, analgetische, antipyrctische und anorexigene Wirkung. Einige Vertreter dieser Eubstanzklpcse sind außerdem deutlich sedativ v/irksam und verstärken und verlängern die narkotische Wirkung von Barbiturates.

Gegenstand der Erfindung sind daher weiter Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.

Hyp ο 11 ώ i d am is ehe _ b^f i. r kunj;

Die beansOruchten Carbaminsäureester der Formel I vermögen bei relativ geringer akuter Toxizität (s. LDcQ-l/erte in Tabelle I, Spalte 1). _sde-n-Serumtriglyceridspiegel normolipidämischer männ-

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licher Ratten eindrucksvoll zu senken (s. Tabelle i). Außerdem zeigen sie einen hervorragenden Hemmeffekt sowohl auf die Ausbildung der diätetisch-medikamentös auslösbaren Iiypercholesterinäraie (s. Tabelle II) als auch auf die Erzeugung der mit Kohlenhydraten induzierbaren Hypertriglyceridämie (s. Tab. III).

Bei der Prüfung in den. anschließend beschriebenen Tiermodellen erwiesen sich die Verbindungen der Formel I dem bekannten Clofibrat; das als Vergleichsubstanz diente, deutlich überlegen.

1. Standar'dterst an dor männlichen Rette jnit._ normalem Serumlipidgehalt - ■ ·

Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 100, 30, 10 bzw. 3 mg/kg. In der Regel* wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration der Triglyceride nach der Methode von iiggstein und Kreutz bestimmt. Die aus diesen Meßdaten berechneten Werte für c:'\e Senkung des Serumtriglyceridgehaltes sind in Tabelle 1 zusar;;.iongefaßt.

Darübezjhinaus wird von den Präparaten A, L und Il noch in einer Dosierung von 10 ing/kg/Tag, wo Clofibrat bereits keine Y/irkung mehr zeigt, auch der Cholesteringehalt im Serun noraiolipidlr.iisclier Ratten signifikant gesenkt (Verbindung Λ: -20 ft; L: -15 ?ö und h: -31 #).

2. Diätetisch-medikementüse- Hypercholesterinäraie der männlichen Ratte

Durch diätetische Ernährung mit einem Futtermittel, das 2 # Cholesterin, 2 io Natriuracholat, 0,3 i> Methylthiouracil, 20 i* Palmin und 44 ί° Rohrzucker enthielt, wurde der ,Serumcholesterinspiegel männlicher Ratten innerhalb einer Woche bis auf etwa das Zehnfache des Ausgangswertes angehoben. Die Tiere der Präparaxegruppe (jeweils 10 Tiere) erhielten gleichzeitig mit dem Beginn der Diät täglich einmal per Schlundsonde 10 bzw. 5 mg/kg der in Tabelle II aufgeführten Verbindungen. Nach 8 Tagen wurde die mittlere Konzentration des Serum-Cholesterins bestimmt und mit jener der diätetisch ernährten Kontrollgruppe (= 100 #) bei annähernd gleichem Futterverbrauch verglichen.

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3. Kohlenhydrp tinciuzierte^ Hypertriglyceririämie der männlichen

his vurde der Einfluß' einer 3-tä£iftcn oralen Vorbehandlung: mit, den in Tabelle III aufgezählten Verbindungen auf die Ausbildung der bei männlichen Ratten durch !.''ruktosc-gr-ben induzierbarexi Hypertriglycerldämie im Vergleich mit einer Placebogruppe (=

untersucht.

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Tabelle

PräDarat (LD503-: in g/lcg)	cp Veränderung des Serumtriglycerid-Gehalts im Standardtest nach 8 oralen Applikationen von rng/kp;/Taft·	30	10	3
Λ (2,9) - O 4) C (> 4) ij (1,5) :.; (i,5) c- (4,0 :: (1,2) I (3,5) K (> 8) L (> 8) i, (> 8)- Cloiibrat	100	-18/-29 -11/ -28/ -8 -2Ο/-15 -A-! -7	/-35 -41/-24 /-33 unv.rir]isam	-8/ -6/ -36/ -25/ unwirksam
-S2/-74 -69/-61 -41/-52 »59/-39 -TU-Tl --4-3/-1Ο "S5/-43 -35/-4Ο -51/-57 -19/-44 -13/-37 -3Ο/-3Ο

ermittelt an der Maus bei orslor Applikation.

Die Vierte vor dem Schrägstrich bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung) bezogen auf den Vorvert (Ausf-;answert vor der Behandlung = 100 '/O) der Präparatgruppe; die V/erte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Bezug auf den Nachwert (= 100 £ einer mitlaufenden Placebogruppe an.

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IAL

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Tabelle II
Hemmung der diätetisch-mediKamentösen_H^2ercholesterinämie

Präparat	Dosis in mg/kg/Tag	fo Veränderung des Serum- cholesterin-Gehalts nach 8 Tagen
A	10 3	-47 -34- 7 ':" ' ' .' ■' ' ■
B	10	-13
D	10	-12
l·,1	10 3	-33 ' -31
F	10	-22
I	10	-18
Clofibrat	100 10	+2 . " +11

it, :■- ί

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Tabelle III

Präparat	io Veränderung des Serumtriglycerid-Gehalts nach 3 oralen Gaben von mg/kg/Tag	30	10
A £fe)	100	-29
B		-26	-11
C	-78	-53	-44
D	-76
JJ	-65	-44	-
H	-81
Clofibrat	-79	-8	.unwirksam
-38

m) Die. Serurncholesterin-Senkung betrug bei 30 mg/kg/Tag -40 ^c/o und bei 10 mg/kg/Tag -34 %.

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Antiphlogistische Eigenschaften

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Die antiphlogistische Wirkung der beanspruchten Verbindungen v/urde nach folgenden licthoden bestimmt, wobei Phenylbutazon als Vergleichsverbindung diente.

1. Pfotenödera-Test an der v/eißon Rptto

Einem Kollektiv von 5-6 Sprague-Dav/ley-Ratten wurde ara I-Jachmittag vor dem Versuchstag das Futter entzogen. 30 Minuten nach oraler Applikation der Prüfsubstanz injizierte man den" Tieren in Aethernarkose Aerosil als Reizmittel subplantar in die Fußsohle. Die Messung des Fußumfanges erfolgte nach der von Lenc*e beschriebenen Methode (Arch. int. Pharmacodyn· 136, (I962)) umittelbar nach der Applikation des Reizmittels und weiter nach 3, 6, 8 und gegebenenfalls auch nach 24 Stunden. Aus den ermittelten werten für die absolute Schv/ellungszunaane

wurde die ED₁-Q berechnet, d.h. jene Dos der Placebogruppe auf 50 ^c/o vermindert.

die das Oedemvoluincn

Tabelle IV

ED(-_n-V*erte im Pfotoiiüdeüi-Test an der Ratte

Präparat	^0(rriß/kg, p.o.)	Präparat	ED50(mg/kg, p.o.)
A	130	F	' 100
B	150	G	150
C	160	H	160
D E	150	. I Phenyl butazon	160 30 - 80

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SAD ORIGINAL

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2. ΐ/'attegranulon-Test an der Ratte . ' . · Der Test wurde im wesentlichen mit der von MEIER et al. in Experienta 6, 469 (1950) beschriebenen Versuchsanprdnung durchgeführt. Die IO Tiere der Präparatgruppe erhielten nach Implantation eines Wattekügelchens in den Steiß einmal täglich 7 Tage lang per Schlundsonde 10, 30 bzw. 100 mg/kg der Verbindung S in Stärkeschleim als Vehikel. Am 8. Tage wurden die .Tiere getötet und die Granulome herauspräpariert, bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und die Trockengewichte mit jenen der Placebogruppe und des mit dem Standardpräparat behandelten Kollektivs

verglichen: Präparat	ED50 in rag/kg, p.o.
Pi le-rjy lbuta zon	100 110
3. Grnrmloi- Pouot	i-Vcrsuch en de- R.-tf-e

In Anlehnung· an die Methode von A. EOIcIS et al., Arch. int. Pliarmakodyn. 152, ²°5 (1965), vmrde der Einfluß des Präparats C. auf die Exsudatmenge des, durch Carrageenan bei Sprague-Dawley-Ratten induzierten Granuloms untersucht. Die Applikation erfolgte einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen per os in · Dosen von 16, 40 und 100 mg/kg (8 Tiere pro Dosis). Danach wurden die Tier"e getötet, die mittlere Sxsudatmenge ermittelt und mit jener der Placebogruppe verglichen;

Präparat	ED^0 in mg/kg, p.o.
C Phenylbutaζ on	100 80

Anaigetisehe Wirkung

Zum Nachweis der analgetischen Wirkung diente der von ßiegmund et al., Proc. Soc. exp. Biol. Hed. £5, 729 (1957), und Hendershot -et al., J. Pharmacol, exp. Ther. 125, 237 (1959), beschriebene Phenylchinon-Strecktest an der I-iaus.

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Die Verbindungen wurden in Stärkeschleim per os in Dosen zwischen 40 - 200 mg/kg appliziert. Als Versuchskriterium gait die Anzahl der typischen Streckbewegungen (writhing), innerhalb der ersten 15 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung des Reizmittels, wobei nur jene Tiere als geschützt angesehen wurden, die 50 ^c/o oder weniger Streckungen in Bezug auf den Mittelwert der Placebogruppe ausführten (II. Blumberg et al., Proc. Soc. exp. Biol. Med. 118, 763 (1965)). Hieraus ließ sich der Prozentsatz an geschützter Tieren im Präparatekollekt.i.v bestimmen und nach Lichtfield und V.'llcoxon die 32D_cn berechnen.

Prvlur-rat

Phc-:.<acocin

ED₅₀ in mg/kg, p.ο.

25 - 50 80 80

AntipvT01 1 B

ivitat

Die Prüfung auf fiebersenkende Wirkung erfolgte an Ratten (5 Tiere pro Dosis), deren Körpertemperatur durch subcutane Injektion einer 15 ji-igen Bierhefe-Suspension 6 Stunden vor der oralen Applikation der Testnubstonzen in Stärkoschleim erhöht wurde-(s. Tabelle V).

Sedat ive .V(irjgg

Psychopharinakologische Untersuchungen zeigten, daß die in Tabelle VI zußaM?nengeffißten Verbindungen bei oraler Applikation an-Haunc vom Sta!:y;i KIiR.1 die motorische Aktivität nach Behandlung mit l-Phenyl-^-methylamino-propan-hydrochlorid deutlich herabsetzen und zum Teil eine beachtliche Fttenzierung der Hexobarbitalnarkose bewirken.

Zur Bestimmung des Weckamin-Antagonismus (L. Ther, Dtsche. Apotheker-Zeitung 1953, 292) wurde den Tieren 15 Minuten nach Präparatgabe 0,5 mg/kg l-Phenyl-2-methylamino-propan-hydrochlorid sub-

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cutan appliziert und nach abermals 15 Minuten mit der Registrierung begonnen, indem man 1 Stunde lang in Zeitintervallen von 1 Minute die Anzahl der sich gerade in diesem Augenblick bewegenden Tiere notierte. Die Auswertung erfolgte durch Addition dieser Heßwerte und Vergleich des ermittelten Summenwertes mit dem einer Placebogruppe (= 100 ^).

Der Einfluß auf die Schlafdauer nach einer subcutanen Hexobarbitalgabe von I40 mg/kg wurde an Mäusen getestet, die 30 Minuten zuvor 20 mg/kg der jeweiligen Prüfsubstanz per os erhalten hatten. Durch Vergleich der beobachteten mittleren Narkosedauer mit jener einer Placebogruppe (= 100 %) ließ sich die prozentuelle Verlängerung berechnen (s". Tabelle Vl).

Die Carbamidsäureester der Formel I können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Eine orale Anwendungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise Kagnesiumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tic-rische und pflanzliche OeIe genannt. Von den möglichen Applikationsformen konriinen u.a. Tabletten, Steckkaps-.eln, Pulver und Suspensionen in Betracht. Als Einzeldosis kommen etwa 3 bis 200 mg/kg/Tag in Präge, '■ '

Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel I liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allein: Herz- und Kreislaufmittel, Antidiabetika., andere Lipidsenker, Psychopharmaka, und Vitamine.

Die nachfolgenden Iierstellungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen ergab sich aus der Elementaranalyse und den IR- und NMR-spektroskopischen Daten.

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Tabelle V

Präparat	Dosis in mg/kg p.o.	Ausgangswert in 0C	Temperaturänderung in 0C nach	BÖ1	1201^	240'
A	IO 30 100	38,3 38,3	30Ji	-0,5 -0,7 -1,1	-0,6 -0,9 -1,6	-0,4 -0,3 -1,3
Phenyl- butazon	30		-0,3 -0,5 -0,6	-0,6	-1,1	-1,2
B	80 160		-0,2	-0,6 -1,1	-0,7 -1,3
J. 1J -	20 80 160	38,5 38,4		-0,3 -0,6 -.0,7	-0,4 -0,9 -1,4	-0,3 -1,1 -2,0
O-Acetyl-: i^r§yl" !	80	38,4	0 -0,3 -0,2	-0,9	-1,4	-1,4
Kontrolle	—	38,3	. -0,2	0	0	0
0

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Tabelle VI

Sedative Eigenschaften

Präparat	^-Veränderung der Motilität von	Verlängerung der Hexo-
	mit l-Phenyl-2-methylaHiino-	barbitalnarkose (in %)
	propan-hydrochlorid behandel	nach Applikation von
	ten Mäusen nach Gabe.von	20 mg/kg, p.o.
	150 mg/kg, p.o.
A	- 28 +)
B	- 25
C	- 14
D	-50 bis -60	236
E	-40 bis -60
F	-30 bis -60 I	182
K	I -30 bis -40

+ )' nach 100 mg/kg

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HERSTFiLLUNGSBEISPIELE

Beispiel

68,1 g (1 MoI) Imidazol und 33,0 g (1,1 MoI) Parafornialdehyd werden gut vermischt und nach Zugabe von 0,5 ml Triethylamin unter Rühren langsam bis auf ca. 8O⁰C erwärmt, wobei unter Reaktion eine klare Schmelze entsteht, die man nach dem Abkühlen in 500 ml Chloroform löst und unter Rühren tropfenweise mit 119»! g (1 Hol) Phenylisocyanat in 200 ml Chloroform versetzt. Unter Erwärmung bis auf ca. 55°C beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Nach Zugabe des Isocyanats, die nach 10 bis 15 Minuten beendet sein sollte, erhitzt man noch für 30 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und saugt ab. Umlösen des Produktps aus Essigester verbessert den Schmelzpunkt nicht.

181 g (83 Ά d. Th.), Fp. 165° - 166°C (Zers. )

CFL -0-CO-MH

C₁₁H₁₁N₃O₂ HG 217,2

ber.: C 60,8 $; H 5,1 ^; N 19,34 # gef. : C 60,8 #; H 5,0 jS; N 19,6 $

nach Verfahren_£b):

19,8 g (0,2 Hol) Phosgen v/erden in 100 ml Benzol gelöst und bei 5° - 10⁰C tropfenweise mit 37,2 g (0,4 Mol) Anilin versetzt. Man läßt 30 Minuten nachrühren und dabei auf Raumtemperatur kommen. Danach wird das ausgefallene Anilin-hydrochlorid abgesaugt und zum Filtrat unter Rühren eine Lösung von 0,2 Mol 1-Hydroximethyl-imidazol (hergestellt aus 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol, 6,6 g (o,22 Mol) Parafornialdehyd und 0,1 ml Triäthyl-

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amin) in 100 ml Chloroform hinzugetropft, wobei die Temperatur bis auf ca. 40⁰C ansteigt. Man erhitzt anschließend 1/2 Stunde unter Rückfluß, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand unter Zusatz von verdünnter Salzsäure in V/asser auf und fällt das Carbamat unter Rühren und Kühlen mit verdünnter Natronlauge aus.

Ausbeute:	14,8	g,	Fp.	165	°c	(Zers.	*
Analyse:							*
ber.: C	60,8 <fo]	; · η	5,1	*;	N	19,34
gef. : C	60,6 <fo\	; H	5,2		N	19,5

Nach obigem Beispiel (Verfahren a) wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt, wobei sich die Rohprodukte von B und C aus Tetrahydrofuran, von K aus JJssig-'ester, von D bis H aus Essigester/Petroläther und von I aus · Dioxan Umkristallisieren ließen.

I .

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Beispiel

Verbindung

Tabelle

Strukturfο rme1 Summehformel MG-

Pp. ⁰C
(Zers.)

Ausbeute

Analyse ber. gef.

N-(4-Chlorphenyl)-

C£rbamidsäure-/iinida zolyl- (I)-methvl7-ester

CH₂-C-CO-ITH-/ ^-Cl

^/ 251,7

176

84

CH₂

C₁₁H₁₀ClN₃C₂

52,5

4,0

14,1

16,7

H
0Ί

52,4

4,2

14,3

16,7

N-(3,4-Dichlorphenyl) carbaraidsäure-/imidazolyl-(l)-methyl7-ester

Ψ'

CK₂ -0-CO-ITH

L81-182

83

C₁₁H₉Cl₂H₃O₂ 286,1

46,2

3,2

24,8

14,7

Cl
N

46,0

3,2

24,6

15,0

ζ ο

cn

00

cn

N-/3-(l,l,2.2-Tetrafluoräthoxy)-phenyl7-carbamidsäure- ~" /Tmidazolyl-(l)-methyl7-ester

CH₂ -0-C0-W

C₁₃H₁₁P₄N₃O₃ 3?3,3

, 0-CFp-CHP₅

135

68 ??

46,9

3,3

22,8

12,6

P
N

47,0

3,3

23,1

13,0

K-(3-Tri fluorine thylphenyl)-carbamidsäure 2iaidazolyl-(l)-methylj-ester

CH₂ -0-CO-

C₁₂Hj₀P₃N₃O₂

158

^.

285,2

50,5

3,5

20,0

14,7

H
P

50,2

3,5

19,8

14,4

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409825/1085

SAD OPUGiNAL

- 20 - HOE 72/F 378

Beispiel L:

Man verreibt 35,4 g (0,3 Mol) Benzimidazol mit 9,9 £ (0,33 MoI) Paraformaldehyd, setzt 0,5 bis 1,0 ml Triäthylamin hinzu und erwärmt langsam unter Rühren. Zwischen 100° und 120⁰C entsteht eine klare Schmelze, zu der man nach dem Abkühlen 150 ml Ch]oro.foriT! gibt und dann 35,7 g (0,3 Mol) Phenyl j soeyanat, verdünnt mit 45 ral Chloroform, zutropft. Anschließend wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und über Nacht stehen gelassen. Das abgesaugte Produkt läRt sich aus Essigester Umkristallisieren.

Ausbeute: 72 <£ d. Th., Fp. 193° - 194°C (Zers.)

_n_nn_Tm_// \

C₁₅H₁₃IJ₃O₂ MG 267,3

ber. : C 67,4 'X; H 4,9 ?; N 15,7 % gef. ; C 67,-4^; H 5,Of; N 15,7 1=

Mit 3-Trifluormetb.yl-phenylisocyanat erhält man unter denselben Bedingungen

Beispiel Γ·^τ: ·

methvl7-ester,

der ebenfalls aus Fssigester umgelöst wird.

Ausbeute; 76 f d. Th., Fp. 189° - 190⁰C (Zers.)

CH₂ -0-CO-IIH-

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IAD ORIGINAL

- 21 - HOE 72/F 378

C₁₆H₁₂P₃N₃O₂ MG 335,3

ber.: C 57,3 *; H 3,6 <; . P 17,0 *; N. 12,5 $ gef.: C 57,1 ^; H 3,3*; F 16,9^; N 12,6 #

^409825/1085

Claims (15)

1. Patentansprüche ~ ²² " HOE 72/F378

   j Verbindungen der Formel

   CH₂-O-CO-NH-T '

   in der

   1 2
   R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die

   -CH=CH-CH=CH-Gruppe, die ein- oder mehrfach durch niederes Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxi, Halogen oder N0„ substituiert sein kann, bedeuten und

   R und R unabhängig voneinander ein V/asserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxi- oder Halogenalkoxigruppe, Halogen oder II0„ darstellen oder zusammen als-CH = CH-CIi = CH-Gruppe mit dem benzolring die llaphthylgruppe bilden,

   und ihre physiologiscn verträglichen Säureadditionssalze.
2. 2. !T-Phenyl -carbpriiia,süure-/Tmidazolyl-( 1 )-metb.yl_7-ester
3. 3. H- (4-^hÄort)henyl) -carbaraid säure-VTuvirlazo] y] - (1) ~met-hy_l7-est ?,τ
4. 4. lT-(3,^-BJch3.orphepyl)-carbarcidsö.iire-/TjTiidazolyl-(l)-FiethyJl7~ ester
5. 5. N-/5-0 ,1, ?, ?-Tetrafluoräthoxi )-pheny3.7-carbamidsäure-/Tmiäazolyl-(l)-methyT.7-ester
6. 6. N-(3-Tr.i fluormetbyl -phenyl)-carbaraidsäure-/Tmidazo]yl-(l )-
7. 7. N-(p-Toly] )-carbamidsäure-_J/Tmidazoly]-(lj-raethy^-ester
8. 8. N-(4-Methoxi-pher)yl)-carbarnidsäure-/Tmidazolyl-(l)-methy]_i7 eeter

   A09825/108S

   '" ^:O ' BAD
9. 9. 17-/5 j 5-BiB-(trif luorme thyl)-pheny 1.7-car bar7iidsäure-/imidaz;olyl-(1)-methyls-ester
10. IC. II- (4-ί» itrophenyl) -cerbamid saure-Zimidazolyl- (1) -me thyl7-este_:r
11. 11. l·T-(l-lJaΌhthΛ'·l)-carb^midsäυre-/Γmida2;ol3'"l-(l )-methyl7-ester
12. 12. N-Phenyl-carbain.idsäure-/ben?imida2;olyl-(l )-raethyl7~^es"^ter
13. 13. 1Τ-( 3-Trif luormethyl-phpnyl )-carbamidsäure-/benziniiäazolyl-
14. 14·. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch (l), dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazol bzw. Benziipidasole der Formel

    Xl

    in der R¹ und R⁸ die. Bedeutung aus Anspruch (l) haben, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abpebpnden Substanzen in !-Stellung hydroximethyliert und die erhaltenen Methylolverbindungen der

    in

    i_ N

    Ty

    CH₂-OH
    (a)" mit Isoeyanaten der Formel

    IV

    A09825/1086

    - 2ti - HOB 72/F 378

    zur Reaktion bringt oder (b) mit Carbamidsäurehalogeniden der Formel

    ial

    worin

    rial Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet umsetzt und die hierbei anfallenden Hydrohalogenide gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die freien Basen überführt,

    und die freien Basen erwünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umwandelt.
15. 15.Arzneimittel, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 13.

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