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DE2251559C2 - 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE2251559C2
DE2251559C2 DE2251559A DE2251559A DE2251559C2 DE 2251559 C2 DE2251559 C2 DE 2251559C2 DE 2251559 A DE2251559 A DE 2251559A DE 2251559 A DE2251559 A DE 2251559A DE 2251559 C2 DE2251559 C2 DE 2251559C2
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DE
Germany
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dihydro
ecm
pyrrolo
pyridine
preparation
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DE2251559A
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English (en)
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DE2251559A1 (de
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Jean-Louis Thiais Val-de-Marne Challier
Claude Brunoy Essonne Jeanmart
Mayer Naoum Bievres Essonne Messer
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Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
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Publication date
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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Description

a) l-Chlorocarbonyl-4-methylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivats der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder daß man b) 1 -Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
Il ^
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest 40 bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure
überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Produkt gemäß Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
50 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einer der folgenden, an sich bekannten Methoden hergestellt werden:
1. Durch Umsetzung von l-ChlorocarbonyM-methylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines 5,6-DihydropyrroIo[3,4-b]pyridinderivats der allgemeinen Formel
60 J
OH
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 65 Dimethylformamid, bei einer Temperatur unter 500C durchgeführt.
Das 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivat der allgemeinen Formel Il kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
(HD
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid in wäßrig-aJkoholischer Lösung.
Das Imid der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung von 2-Aminopyridin mit Chinolinsäureanhydrid
hergestellt werden.
2. Durch Umsetzung von 1 -Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
15
(IV)
20
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen Phenylr-est, der gegebenenfalls beispielsweise durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur in der Nähe von 200C.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl-CO-O-Ar (V)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem 5,6-Dihydro-pyrroIo[3,4-b]pyridinderivat der allgemeinen Formel II hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur unter 10° C vorgenommen.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquilizer erwiesen. Beim Tier (Katze) haben sie sich als wirksam bei Dosen zwischen 0,05 und 1 mg/kg i. v. beim folgenden Test erwiesen:
Polysynaptischer Reflex an der Katze
[Technik angeregt von Berger, F. M. — J. Pharmacol. 96,213 (1949) und 112,413 (1954)]
Der Beugereflex wird an dem vorderen Schienbeinmuskel untersucht, dessen Sehne, die oberhalb der Verwachsung an der Fußwurzel durchtrennt war, mit einem Registriersystem verbunden ist; um störende Bewegungen zu vermeiden, fixiert man das Schienbein mit zwei Fixierungsarmen (mit dem Operationstisch fest verbunden), welche in dem Knochen von der inneren Seite des Beines, das in mittlerer Beugungsposition auf dem Oberschenkel gehalten wird, fest verschraubt sind.
Die Muskelkontraktion wird durch elektrische Erregung des zentralen Endes des hinteren Schienbeinnerves (sensorische Nervenbahn) bewirkt, der einige Zentimeter oberhalb der Fußwurzel durchtrennt war; die motorische Bahn des Medullarreflexes besteht aus dem Ischiasnerv und seinem Zweig, dem vorderen Schienbeinnerv.
Man bestimmt für jede verabreichte Dosis den Prozentsatz Verminderung des Ansprechens des Muskels auf die Erregung.
Diese Eigenschaften sind um so interessanter, als die erfindungsgemäßen Produkte nur eine sehr abgeschwächte sedative Wirkung im Vergleich zu den bisherigen Handelsprodukten aufweisen. So zeigen sie in dem folgenden Test nur eine Wirkung bei Dosierungen oberhalb 30 mg/kg p. o.
Klimmzugtechnik (Maus)
Diese Technik besteht darin, Mäuse mit den Vorderpfoten auf einen horizontal gespannten Metallfaden aufzuhängen; man betrachtet jedes Tier, dem es nicht gelingt nach drei Versuchen einen Klimmzug zu machen oder welches — wenn es sich an dem Faden hochgezogen hat — innerhalb von 5 Sekunden oder weniger als 5 Sekunden fällt, als einer depressiven neuromuskulären Wirkung unterworfen. Alle IControlltiere ziehen sich leicht am Draht hoch, bleiben dort festgeklammert und führen sogar innerhalb von 5 Sekunden oder weniger als 5 Sekunden einen erneuten Zug durch, welcher dazu führt daß wenigstens eine der Hinterpfoten den Draht berührt
Man verwendet 5 oder 6 Mäuse pro Dosis und 3 bis 5 Dosierungen je Produkt
Die DE» eines Produktes ist diejenige Dosis, welche am Höhepunkt der Wirkung eine depressive neuromuskuläre Aktivität bei 50% der Tiere ausübt
Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50), welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Toxizität, Polysynaptischer Reflex (Katze) Klimm/.ugtest.
DL50 Prozent Verminderung der DE50
(mg/kg p. 0.) polysynaptischen Reflexe (mg/kg p. 0.)
(Maus) Dosis (mg/kg i. v.) (°/o Verminderung) (Maus)
Nummer des Beispiels >900 1 60
1 0,5 33
atox. 900 0,5 58
2 0,2 68
0,05 10
650 0,5 85-100
Chlordiazepoxid 0,25 50- 70
(Vergleichssu bstanz) 0,125 0
Nummer des Beispiels
55
30
0,05 10
Chlordiazepoxid 650 0,5 85-100
10
0,125 0
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten Tranquilizer Chlordiazepoxid überlegen sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beim Test der polysynaptischen Reflexe an der Katze eine ähnliche Aktivität wie Chlordiazepoxid, beim Klimmzugtest sind sie drei- bis fünfmal weniger aktiv als das Kontrollprodukt, d. h. die sedirende Wirkung ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen fast ausgeschaltet Dies stellt für einen Tranquilizer einen großen Vorteil dar, da die im täglichen Leben vorkommenden Handlungen wie Autofahren oder Arbeiten an der Maschine nicht beeinträchtigt sind. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich weniger toxisch.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate. Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaiinate, Methylen-bis-/?-hydroxynaphtoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 1,22 g Natriu.nhydrid (eingebettet in Mineralöl, 54%ig) in 10 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man innerhalb von 45 Minuten 6 g 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo-(3,4-b]pyridin in leichter Suspension in 150 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von 20°C hält Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man langsam zwischen 25 und 300C 4,15 g l-ChlorocarbonyM-methylpiperazin zu. Man rührt noch 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C und läßt dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 1000 ecm Eiswasser. Nach Zugabe von 250 ecm Methylenchlorid trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 250 ecm Methylenchlorid. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das durch Verreiben mit 150 ecm Isopropyläther 6,7 g eines festen Produkts liefert. Durch Umkristallisation dieses letzteren aus einem Gemisch von 30 ecm Acetonitril und 70 ecm Isopropyläther gewinnt man 5,2 g 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-[4-methylpiperaziny!-(l)-carbonyloxy]-5,6-dihydro-pyrro!o[3,4-b]pyridin vom F = 142°C.
Das 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin kann hergestellt werden, indem man unter Rühren innerhalb von 25 Minuten unter Halten der TemDeratur bei 100C eine l.nsnncr vnn 3 υ
Kaliumborhydrid in 30 ecm destilliertem Wasser und 3 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 19 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-chinolinimid in 100 ecm Methanol zugibt. Nach dreistündigem Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 300C werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und mit 100 ecm siedendem Aceton gewaschen. Man erhält so 13 g eines weißen festen Produkts. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 240 ecm Dimethylformamid und 120 ecm destilliertem Wasser erhält man 6,7 g 5-Oxo-6-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin vom F = 236 bis 2380C.
Das N-[5-Chiorpyridyl-(2)]-chino!inimid kann durch dreistündiges Erhitzen eines Gemisches von 18 g Chinolinsäureanhydrid und 28 g 2-Amino-5-chlorpyridin in 30 ecm Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 120°C erhalten werden. Die erhaltene, in 50 ecm Äthanol zerfallene Masse liefert nach Filtrieren 33,7 g eines weißen festen Produkts, das mit 200 ecm siedendem Äthanol behandelt wird. Man filtriert das unlösliche Material in der Wärme ab. Man gewinnt so 19,8 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-chinolinimid vom F = 203 bis 204° C.
Das Chinolinsäureanhydrid kann nach F.F. Blicke und E. L. Jenner [J. Amer. Chem. Soc, 64, 1741 (1942)] hergestellt werden.
Beispie! 2
Zu einer Suspension von 2,8 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 54%ig) in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man innerhalb von 20 Minuten 12,8 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin in leichter Suspension in 300 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur ständig in der Nähe von 25° C hält. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man langsam und unter Halten der Temperatur in der Nähe von 25°C 9,4 g l-ChlorocarbonyW-methylpiperazin zu. Man rührt noch vier Stunden bei einer Temperatur in der Nähe von 200C und läßt dann das Reaktionsmedium über Nacht stehen. Anschließend gießt man das Reaktionsmedium in 2300 ecm Eiswasser. Man setzt 250 ecm Methylenchlorid zu, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 250 ecm Methylenchlorid. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eineignen unter vermindertem Druck erhält man eine Suspension, die nach Zugabe von 100 ecm Isopropyläther 15,1 g eines festen Produkts liefert. Durch Umkristallisation dieses letzteren aus 120 ecm Aceto- f
nitril erhält man 13,3 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-[4-methylpiperazinyl-(l)-carbonyloxy]-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin vom F = 193° C. ^
Das 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]-pyridin kann hergestellt werden, in- 30 a
dem man innerhalb von 25 Minuten unter Rühren zwischen 15 und 20° C eine Lösung von 3,2 g Kaliumborhydrid |!
in 32 ecm destilliertem Wasser und 3,2 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 18,7 g N-[5-Methylpyridyl-(2)]-chinoiinimid in 95 ecm Methanol zugibt. Nach vierstündigem Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 250C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 11,6 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin vom F = 226° C.
Das N-[5-Methylpyridyl-(2)]-chinolinimid kann durch vierstündiges Erhitzen eines Gemisches von 15 g Chinolinsäureanhydrid und 19,8 g 2-Amino-5-methylpyridin in 24,5 ecm Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 120°C erhalten werden. Das Gemisch erstarrt durch Abkühlen. Man setzt dann 50 ecm Äthanol zu und trennt die so erhaltenen Kristalle durch Filtrieren ab. Man erhält 22 gN-[5-Methylpyridyl-(2)]-chinolinimid vom F = 179°C.
Beispiel 3
Man setzt 1.6 g 1-Methylpiperazin mit 2,9 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin während 16 Stunden bei 200C in 20 ecm Acetonitril um. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält so 2 g eines festen Produkts vom F = 1900C. Durch Umkristallisieren aus 22 ecm Acetonitril erhält man 1.6 g 5-Oxo-6-[5-methyIpyridyl-(2)]-7-[4-methylpiperazinyl-(l)-carbonyloxy]-5,6-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridin vom F = 1932C.
Das 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin kann durch Umsetzung von 2,35 g Phenylchlorformiat mit 2,41 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyl-(2)]-7-hydroxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin in 50 ecm wasserfreiem Pyridin bei 6°C während einer Stunde hergestellt werden.
Nach Gießen des Reaktionsgemischs in 300 ecm Wasser filtriert man die gebildete Suspension. Man erhält so 3,42 g 5-Oxo-6-[5-methylpyridyI-(2)]-7-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin vom F = 136°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder eines Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden, in diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder Tiehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, 7. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, geschmacksverbessernde Stoffe, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, r, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen, erfolgen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer der Wirksubstanz Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate der allgemeinen Formel O
(D
0—CO—N N-CH3
in der R ein Chloratom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an 15 sich bekannter Weise entweder
DE2251559A 1971-10-22 1972-10-20 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2251559C2 (de)

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