DE2248959A1

DE2248959A1 - Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2248959A1
Application number: DE19722248959
Authority: DE
Inventors: Rudiger Dieter Haugwitz; Lakshmi Narayanan
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1971-10-20
Filing date: 1972-10-06
Publication date: 1973-04-26
Also published as: FR2157889A1; GB1403559A; US3755316A; ZA731198B; BE790391A; FR2157889B1; CA999861A; HU164983B; NL7214201A; JPS4849760A

Description

" Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 20. Oktober 1971, V.St-.A., .Nr. 191 092

Die Erfindung betrifft Indolderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R^J ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Cyan- oder Carboxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Acyl-, A_:royl-, Dialkylaminoalkyl-, gegebenenfalls substituierten Amino- oder gegebenenfalls substituierten Amidorest der allgemeinen Formel R^CNH-, R¹ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Arylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CIL) jC.O_?R*, R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

Il

die Cyan- oder Nitrogruppe, einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Diälkylamlnoalkylrest oder den Rest der allgemeinen Formel

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- 2
-(CIl₀) ι COqR * R ein Wasserstoffatom , einen niederen Alkyl- oder Arylrest , R^ einen niederen Alkyl- oder Arylrre^i tW der Rest der allgemeinen Formel

S N einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η den Wert 1 oder 2 und η den Wert einer ganzen Zahl von 0 bis 5 hat, sowie deren Salze mit Säuren.

Der Rest der allgemeinen Formel

kann an einem der nicht wiedergegebenen 2 oder 3 Kohlenstoff-

L
atome einen Substituenten R mit der vorstehend angegebenen

Bedeutung tragen.

Beispiele für niedere Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe. Die niederen Alkylreste können durch die nachstehend aufgeführten Arylreste oder durch Halogenatome substituiert sein.

Beispiele für Alkoxyreste sind geradkettige und verzv/eigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die den vorstehend genannten Alkylrestcn entsprechen, z.B. die Methoxy-, Ä'thoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Die Aryloxyreste'enthalten einen der nachstehend aufgeführten Arylreste.

Der Ausdruck iialogonatom kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Fluor und Chlor werden bevorzugt.

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Beispiele für substituierte Amidoreste der allgemeinen Formel

R⁵CNH-

in der R einen niederen Alkyl-, Arylalkyl-, Alkylaryl- oder Arylrest bedeutet, wobei die niederen Alkyl- und Arylreste die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sind die Methylamido-, Äthylamido-, Isopropylamido-, Heptylamido-, Phenylamido-, Benzylamido- und Naphthylamidogruppe.

Beispiele für substituierte Aminoreste sind Mpno- oder Di-nieder-alkyl-, Arylalkyl-, nieder-Alkylaryl- oder Arylaminoreste, wobei die niederen Alkyl- und Arylreste die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wie die Methylamlno-, Ä"thylamino-, Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Äthylmethylamino-, Butylmethylamino-, Athylisopropylamino-, Anilino-, Benzylamino-, Diphenylamine-, Naphthylamino- oder N-Methyl-N-phenylaminogruppe.

Beispiele für Arylreste sind monoeyclische oder bicyclische monovaiente aromatische Ringsysteme·, wie Phenyl- oder Naphthyl-

Trifluormethylreste. Diese Arylreste können durch Halogenatome, Nitro-, / oder Amidogruppen oder durch Alkoxy-, substituierte Amido- oder Alkylreste oder durch Reste von Alkansäuren der vorstehend angegebenen Bedeutung substituiert sein.

Beispiele für Acyl- und Aroylreste sind Reste von Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie niedere Alkansäuren, z.B_e Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-. Valerian-, Trimethylesnig- und Capronsäure, niedere Alkencarbonsäuren, z.B. Acryl-, Methocryl-, Croton-, 3-Buteii- und ß-Metlrylcrotonsöure, mono-

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cyclische Arylcarbonsäuren, z.B. Benzoe- und Toluylsäuren, monocyclische Aryl-nieder-alkansäuren, z.B. Phenylessigsäure, ß-Pheny!propionsäure, ct-Phenylbuttersäure und 5-(p-Methylphenyl)-pentansäure, Cycloalkylcarbonsäuren, z.B. Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure, Cycloalkenylcarbonsäuren, z.B. 2-Cyclobutencarbonsäure und 3-Cyclopentencarbonsäure, oder Cycloalkyl- und Cycloalkeriylnieder-alkansäuren, z.B. Cyclohexanessigsäure, ct-Cyclopentanbuttersäure, 2-Cyclopentenessigsäure und 3-(3-Cyclohexen)-pentencarbonsäure.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Indolderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach folgendem Reaktionsschema

(ID

(III)

SGN X 4'

(III)

(IV)

T- R

1 JL-i

(V)

3 0 9 8 17/1188

in dem R , R , R , R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und der Rest der allgemeinen Formel

der N und X miteinander verbindet, 2 oder 3 Kohlenstoffatome auf v/eist, von dem eines gegebenenfalls den Rest R · als Substituenten trägt, ein Indolderivat der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einer Base, v/ie einem Metallhydrid, z.B. Natriurnhydrid, einem Metallamid, z.B. Natriumamid, einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriuremethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumbutylat in ein Salz der allgemeinen Formel III überführt und dieses Salz mit einem aliphatischen Halogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel IV zu einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel V umsetzt, das durch intramolekulare Alkylierung in das Indolderivat der allgemeinen Formel I übergeht.

Die Umsetzung des Indolderivats der allgemeinen Formel II in das entsprechende Salz der allgemeinen Formel III kann in verschiedenen protonenfreien Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äthern, wie Diäthyläther oder Glykoldimethyläther, bei Temperaturen von etwa 0 bis 150⁰C und Umsetzungszeiten von etwa 1 bis Zk Stunden durchgeführt werden. Ein geringer Überschuß der basischen Verbindung ist wünschenswert. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis des IndoIIs der allgemeinen Formel II zur Base etwa 1 : 1 bis 1:2.

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Das Molverhältnis des Indolderivats der allgemeinen Formel III zum Ilalogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel IV liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1:5. Die Reaktionszeit kann etwa 1 bis 10 Stunden und die Reaktionstemperatur etwa 35 bis 150^C betragen.

Die Darstellung einer Reihe von Indolderivaten der allgemeinen Formel II ist bei 7/eLssberger > "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" Interscience Publishers, Co., New York, (195^0 und bei Sunberg, "The Chemistry of Indoles" Academic Press (1970), beschrieben.

Es ist selbstverständlich, daß Indolderivate der allgemeinen Formel I aus unsubstituierten Indolderivaten der allgemeinen

ι ρ -z

Fr J^ uiiil Ir

Formel II, in denen die Reste 1/Jev/eils ein Wasserstoffatom bedeuten, hergestellt und anschließend die gewünschten Reste nach üblichen Verfahren in den Indolkern eingeführt werden können.

Die Halogenalkylisothiocyanate der allgemeinen Formel IV können leicht aus den entsprechenden IIalogenalkylaminen der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der X, R* und dor das Stickstoff- mit dem Halogenatom verbindende Halbkreis die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Thiophosgen in Gegenwart einer basischen Verbindung herge stellt werden.

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Weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 9, G. Thieme Verlag, Stuttgart (1955), beschrieben.

In folgender Tabelle A sind Beispiele für Indolderivate der allgemeinen Formel II angegeben.

Tabelle A

R³. £ Ri £

1. 5-NO₂ 1 HH

2. 5-C₄-HsC- 1 CH, ^v- " Cl

3.	⁵"^C6^H5^CH2	1	H	^C6^H5
4.	5,6-di-CH₃	2	^C6^H5	C₆H₅CH₂
5.	5-C₄H₉-O-	1	^C2^H5	CH₂COOH
6.	CH., 5- N- CH ^	1	H	C₆H₅C₂H₄-
7.	5-NO₂	1	-α,,-COOCH	3 \ /" ^0CH3
8.	H		H	^C6^H13

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R-

- 8 Tabelle Λ - Fortsetzung

R¹ R²

9.

5-C₂H₅O

-(CH₂J₂COOCII₃ CH₃

10. 7-CN -(CH₂) 3COOC₆H₅

11. 12.

5-CH₃O

5,6-di-Cl

-COOC₂H₅

Br

13 5-F

CN

14.

P-CII₃C₆H₄- -C₃H₆COOCH₃

15.

C₄H₉

-CH₂COOCH₃

16.

6-C₆H₅ (CH₂)

,- COOCII-, H

17.

5-C₆II₅C-

-CH „ -COOC, II _r 2 Gb

18.

Il

6-C^Ht-C ^C6^H5

19

6-C₆H₅CH₂O

^(C2^H5⁾2^NCIi2^Cn2' 0 9 8 17/1188

Verbindungen der Erfindung, in denen R , R oder R einen Carboxyl-, Amino- oder Amidorest bedeuten, können.nach bekannten Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R , R oder R , die Nitril-, litro- oder Aminogruppe oder einen Esterrest bedeuten, hergestellt werden.

Beispiele für aliphatisch^ Halogenalkylisothiocyanate, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind

SCN-CH₂CK₂Br

SCN-CH^CH-Br

SCN-CH₂CH-Cl

SCN-CH₂-CH-CH₂Br C

SCN-CH-CH-Cl

1 CH,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Häufig lassen sich die Verbindungen der Erfindung durch die SalzMldung leicht aus dem Reaktionsgemisch isolieren, da sie im Reaktionsmedium unlöslich sind. Die freien Basen können aus uen Salzen durch Neutralisation,. z.B. durch Umsetzung mit Natriumhydroxid, ,^ewonnon wexxlen. Aus diesen freien Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren

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wieder die Salze bilden. Beispiele für Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Die Indolderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle

von Antiphlogistika. Sie können zur Linderung / Schwellungen, Druck-

empfindlichkeit, Sei-merzen und Steifheit von -Gelenken» z.B. bei rheumatoider Arthritis, verwendet werden.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

Die Arzneipräparate können zu Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern konfektioniert werden. Die tägliche Dosis beträgt 100 mg bis 2 g, vorzugsweise 100 mg bis 1g und wird in zwei bis vier Einzeldosen verabreicht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1-(2«-Thiazolln-2-Yl)-indol-hydrochloric

Eine Lösung von 5,0 g Indol in 125 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 1,'♦ g Nat.riumhydrid vorsetzt und das Gemisch h5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 5|0 g 2-Chloräthylisothiocyanat in etwa 5 ml wasserfreiem Diäthyläther zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß

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erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter Verwendung von neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Nach Elution mit einem Gemisch aus Petroläther und Diäthyläther (1 : 1) und entsprechender Aufarbeitung erhält man ein öliges Produkt. Dieses Öl wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Ätherlösung von Salzsäure versetzt. Das erhaltene Salz wird aus einer Mischung, von Methanol und Diäthyläther zu 3,5 g Hydrochlorid vom F. 195 bis 197⁰C kristallisiert.

C H N ber.: 55,35; 4,65; "11,73. . gef.: 55,50; 4,73; -11,94.

B e i s ρ i 'e 1 - (5y 6-Dihydro-4H-1, 3-ΐΐιΐ3ζίη-2-γ1)

Eine Lösung von-5,0 g Indol in etwa 125 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 1,k g Natriumhydrid versetzt und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Anschließend werden 7,5 g 3-Brompropj'lisothiocysnat in etwa 5 ml Diäthyläther zugegeben, und das Reaktionngemiscb wird 90 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand unter Verwendung von neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Nach Elution iaii einem Gemisch aus Petroläther und Diäthyläther (2 : 1) und entsprechender Aufarbeitung erhält man ein öliges Produkt. Dieses ül wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Salzsäure in Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Produkt «wird filtriert und aus einer Mischung von Methanoll und Diäthyläther zu 3,0 g Produkt vom F. 171 bis 173°C kristallisiert.'

3098 17/1 1.88

HCl:

	57	C	5	H	11	N
ber.:	56	,02;	5	,18;	11	,08;
gef.:	,94;	,33;	,08.

Beispiel 3

5-Methoxv-1-(g-thlazolin-2-yl)-indol _;, ·

Eine Lösung von 4,4 g 5-Methoxyindol in 100 ml wasserfreiem Glykoldimethylather wird mit 0,9 g NaH versetzt und das Ge- . misch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 3,6 g 2-Chloräthylisothiocyanat in 5 ml wasserfreiem Glykoldimethylather versetzt und das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther zu 2,5 g Produkt vom F. 86 bis 88°C kristallisiert.

	ber.:	62	C	H	12	N
C₁₂H₁₂N₂O:	gef.:	61	,05;	5,20;	11	,05;
		,83;	5,01;	,86.

Beispiel 4

5-Nitro-1-(?-thigzolin-2-yl)-indol ' ^;· ^{: !} Eine Lösung von 4,9 g (0,035 Mol) 5-Nitroindol in etwa 125 ml wasserfreiem Glykoldimethylather wird mit 1,0 g NaH versetzt und das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend v/erden 4,2 g 2-Chloräthylisothiocyanat zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit ilasser versetzt. Der erhaltene Feststoff v.drd abfiltriert, getrocknet und aus Dirithylöther zu 2,7 g Produkt vom F. 154 bin 155⁰C kristallisiert.

3 0 9 8 17/1188

-43 -

	St	ber»:	53	C	H	N
11^H9^N2°		gef.:	53	,43;	3,53;	16,99;
			,65;	3,89;	16,88.

Beispiel5

1-(5«6-bihydro-4H-1,3-thiazin-2-yl)-5"nitro-indol Eine Lösung von 4,8 g 5-Nitroindol in etwa 125 ml wasserfreiem Glykoldimethyläther wird mit 0,9 g NaH versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 5,2 g 3-Brompropylisothiocyanat zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Diäthyläther zu 2,5 g Produkt vom F. 124 bis 126⁰C kristallisiert.

C H N

C₁₂H₁₁N₃O₂S: ber.: 55,16; 4,24; 16,08;

gef.: 55,01; 4,01; 15,93.

Beispiele 6 bis 72

Gemäß den Beispielen 1 bis 5 werden unter Verwendung der in Tabelle I in Spalte 1 angegebenen Indolderiväte und der in Spalte 2 angegebenen, aliphatischen Halogenalkylisothiocyanate die in Spalte III angegebenen Produkte erhalten.

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Tabelle I

- 14 -

Spalte 2

Kalogenalkylisothiocyanat

Beisp. Nr.

R (Stellung) . η

^C6^H5

H₃C,

CH.

SCN-CH₂-CH₂-Br

Cl

CH₃ (5)

O CO OO

10 NO₂ (5)

-CH₂COOCH₃

11

12

13 CH₃O

Cl (5,6)

(5)

2-JNaphthyl

CN

^C6^H5

-CH₂COOC₂H₅

Tabelle	1	( I -	Fortsetzung	R	Λ -■
Spalte	1 • ..R⁴*	3			S ^N
			2	-R¹	R^
	:R³)_n(Stellung) R² R¹
	\|- , {j
Λ

6 wie in Spalte 1-

ρ ti

OO 9 ^: . ■ - »

10-

11 ... _r..

, ₁₂:'· ■■ ' "■■". " ■■ ■ '^:

13

	Spalte 1	η
BSD.	R³ (Stellung)
Nr".	CH₃C (6)
14	NO₂ (5)	1
15	H	-
16	Cl (6) 0 Il CH₃C (5)	1 1
17 18

20

Tabelle I - Fortsetzung

19 C₂H₅O (5) 1

^C6^H5

(5) 1

- 16 -

Spalte 2

- OCH₃	C₂H₅ .	SCN-CH₂-CH₂-Br
NO₂	H	Il
COCH₃	H	Il
CO₂C₂H₅	H	Il
H	^C6^H5	N
CO₂C₂H₅	CH₃	Il

SCN-CH₂CH₂CH₂Cl

21

-(5) 1

22

C₂H₅C (5) 1 -CH₂C₆H₅

CH

23

24

C₃H₇C (5) 1

Cl (5,7)

^C6^H5

CD <jD

Bsp.

Nr.

14 15

Tabelle I - Fortsetzung Spalte 3

² R¹

- 17 -

(R³)_n(Stellung) R² R

wie in Spalte 1

_c -^Sv-vr

17 18

19 20

21 22 23 24

It Il Il

•00 ■on

CM

O) .μ

α) P Xf)

W U

U OJ

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	υ
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CC	O
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CN

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Ol O	If) CN O
σ\ CN

VO

CN

tn

ro

309817/1188

	- 19 -	-	V R⁴
	Tabelle I	Λ U¹
	Fortsetzung
	Spalte 3	Il
Bsp. Nr	(R³J_n(Stellung) R² R¹ -
ViJL · 25
26	wie in Spalte 1
27

32 SN

^C6^H5 33

A_n

3098 17/1188

-JtO-

O	CJ	PQ	υ	U	CN
CXJ CM	CN	CN	CN	(Q	K «η
	X	CC	X	I	υ te
I Q)	U	CJ	O	te cn
■Ρ	CN	CN	CN	CJ-O
r-1	X	K	te	ι
CO	O	U	CJ
P	ι	ι	ι	CJ
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	υ	U	ο
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CN

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CN	CO	CT\	cn
O	Γ0
		U
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ο

te

cn

309817/ 1 1

-' 21. - Tabelle I

Fortsetzung Spalte

³!

SN

κμ

Bsp. (R )_(Stellung)^R

' wie in Spalte

37 ; ^: ;

³⁸ . U

SN

LJ

: ' ■;■ ^; LJ

4o . 12Γ

43 ^S ·"

^C6^H5

309817/1188

CM

Q) -P H ro P

	M	rH
η in	(Q	O
O K	CN	(N
X VD	X	K
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CN	(N	CN
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CN

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CO	Φ
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OO

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	in
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	VO
O	O
CM	cn
	m

309817/1

45

	46
	47
ca
σ co	48
CX)	49
—1 _A	50
co	51
OO	52
	53

Tabelle I - Fortsetzung , - 2.^Jj - Spalte 3

Bsp. Nr.	(R³ )_n. (S teilung )R² R¹	A, S N ■y
44	wie in Spalte 1
^C6^H5

t! It

Il » Il Il

N) N)

Tabelle I - Fortsetzung

Bsp. Nr.

55

Spalte R³ (Stellung) η

CH₃ (5) CH₃ (6)

CH,COOC H ² 4

24 -

Spalte

SCNCH₂CH₂CH₂Br

56 -CH-

CH₂COOC₆H₅

57

(5)

58 (CH₃J₂-N-(CH₂)₂-(6)

59 CH₃C (5)

60 C₆H₅C <6)

CH.

C₄H₉

^C6^H5

SCNCH₂CH₂Cl

61 -CN (5)

62	CH₃ (5)	(6)	1
63	NO₂	(5)	1
64	NO₂		1
65	CN (5)	1

(CH₂)5COOC₄H₉ SCNCH₂CH₂Br H

CH₂COOC₃H₇

Tabelle ι - Fortsetzung

Bsp. Nr.

56 57-

5®

■61·

•65. 64

Spalte 3

2 „1

(R³)_n (Stellung) R² R

wie in Spalte 1.

Il Il Il

♦ so

CO

cn

Tabelle I - Fortsetzung

Spalte

Bsp. , r^ ^!Stellung.) Süalte 2

CH.

66 (CH₃)₂N(CH₂)₂N-

(6) 8

67

CH₂Cl

COOC₂H₅

COOC₅H₁₁

SCNCH₂CH₀Br

SCNCH₂CHCl

NO.

68 NO- (5)

CH₂COOC₂H₅

SCNCH₃CH₂Br

CD CO CO

69 C₂H₅

(6)

C₄H₉

SCNCH₂CHBr

70 C₆H₅ (5)

O 71 CH₃C (5)

CH-

CN

SCNCH-CH-CHC1 2 2|

^C6^H5

SCNCH-CHCH. CH,

72 H

^C6^H5

SCNCH₂CH₂CHBr

Nr.

. ₂₇ _ 224S959

Tabelle I Fortsetzung

Spalte

^BsP· (R³L is+_en_im^R R¹ '4

(R )_n (Stellung )^R R _R<

66 Wie in Spalte" 1 ^s _t J

67 ^{S N}

°2^N

68 ^{S N}

70

^C6^H5

CH-

^C6^H5

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Claims

Patentansprüche 1. Indolderivate der allgemeinen Formel I

(I)

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Cyan- oder Carboxylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Acyl-, Aroyl-, Dialkylaminoalkyl-, gegebenenfalls substituierten Amino- oder gegebenenfalls substitu-

9 ierten Amidorest der allgemeinen Formel R^CNH-, R ein Wasserstcffatom , einen niederen Alkyl- oder Arylrest oder einen Rest der all-

4 2

gemeinen Formel -(CH₀) 1CO₀R , R ein Wasserstoff- oder Halogen-

^d η d

atom, die Cyan- oder Nitrogruppe, einen niederen Alkyl-,Cycloalkyl·, Aryl-, Dialkylaminoalkylrest oder den Rest der allgemeinen Formel

" 2^ i^⁰2^R * ^{R ein} Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Arylrest, R? einen niederen Alkyl- oder Arylrest und der Rest der allgemeinen Formel S W einen 5- oder 6-£liedrigen Ring mit 3 oder A Kohlenstoffatomen bedeutet und η den Wert 1 oder 2 und η den Wert einer ganzen Zahl von 0 bis 5 hat, sowie deren Salze mit Säuren.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel

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in der R , R , R und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel

12 3
in der R , R , R und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1

haben.
4. Verbindung der Formel
5. Verbindung der Formel
6. Verbindung der Formel

NO₀

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7. Verbindung der Formel

CH.
8. Verfahren zur Herstellung der Indolderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Reaktionsschema

-H

(II)

(III)

SCN X R*

(III)

(IV)

(V)

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1 2 "3 4

in dem R , R , R , R und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und der Rest der allgemeinen Formel

der N und X miteinander verbindet, 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist, von denen eines gegebenenfalls den Rest R als Substituenten trägt, ein Indolderivat der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz der allgemeinen Formel III überführt und dieses Salz mit einem aliphatischen HaIogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel IV zu einem Thioharnstoff derivat der allgemeinen Formel-V umsetzt, das durch intramolekulare Alkylierung in das Indolderivat der allgemeinen Formel I übergeht.
9. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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