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DE2304729A1 - 3-aminoalkyloxy-2,3-dihydrochinobenzoxazepine oder -thiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

3-aminoalkyloxy-2,3-dihydrochinobenzoxazepine oder -thiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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Publication number
DE2304729A1
DE2304729A1 DE2304729A DE2304729A DE2304729A1 DE 2304729 A1 DE2304729 A1 DE 2304729A1 DE 2304729 A DE2304729 A DE 2304729A DE 2304729 A DE2304729 A DE 2304729A DE 2304729 A1 DE2304729 A1 DE 2304729A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
alkyl
compounds
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2304729A
Other languages
English (en)
Inventor
Ramesh Petigara
Harry Louis Yale
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE2304729A1 publication Critical patent/DE2304729A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
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    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
PATENTANWALT
C 1. JAN. 1973
MOWCHF^ 56, SIEBERTSTRASSE 4 PHONE: 474075 CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
TELEX 5-29453 VOPAT D
u.Z.: K 196 (Vo/Mü/kä) M-222 286-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC., Princeton, New Jersey, V.St.A.
11 3-Aminoalkyloxy-2,3-dihydrochinobenzoxazepine oder -thiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 31. Januar 1972, V.St.A., Nr. 222 286
Die Erfindung betrifft neue 3-Aminoeilkyloxy-2,3-dihydrochinobenzoxazepine oder -thiazepine der allgemeinen Formeln I oder II
R3R2N- (CH2)
oder
Ö(CH2)n„-NR2R1
(II)
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worin η und η1 den Wert O, 1 oder 2 und n" den Wert einer ganzen Zahl von 1 bis 10 hat, X und Y Halogenatome, Trifluormethyl-, Cyan- oder Isocyangruppen, substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, niedere Alkylmercapto-, niedere Alkoxy- oder Di-nieder-alkylsulfamoylreste bedeuten, A
1 2
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R und R Wasserstoff atome , niedere Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylreste bedeuten bzw. mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der
allgemeinen Formel bedeutet-
-N X1 \ / (CH2 )£
in der r den Y/ert 1, 2 oder 3 hat, X' ein Sauerstoff- oder
4 Schwefelatom, die Methylengruppe oder den Rest NR bedeutet, wo-
bei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Hydroxynieder-alkyl-, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl-, Hydroxy-niederalkoxy-nieder-alkyl-, Amino-nieder-alkyl-, nieder-Alkylaminonieder-alkyl-, Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl- oder Di-(niederalkyl)-amino-nieder-alkoxy-nieder-alkylrest darstellt und R
4
die für R genannten Bedeutungen hat, sowie deren Salze mit
Säuren.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- oder 2,2,4-Trimethylpentylgruppe. Die niederen Alkylreste können beispielsv/eise durch Aryl sub-
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stituiert sein.
Der Ausdruck "Halogenatöm" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom.
Die niederen Alkylraercaptoreste enthalten 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercaptogruppe sowie Mercaptoreste, die sich von den vorgenannten niederen Alkylresten ableiten.
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet Reste mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele leiten sich von den
vorgenannten niederen Alkylresten ab.
Die Cycloalkylreste weisen 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe.
Die "Alkenylreste" leiten sich von den genannten Alkylresten ab und stellen einfach ungesättigte, verzweigte oder unverzv/eigte Reste mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen dar.
In der allgemeinen Formel I oder II können die carbocyclischen aromatischen Ringe O, 1 oder 2 Substituenten tragen, Wobei die Art und Stellung der Substituenten in den Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formeln
ausschlaggebend dafür ist, welches der Isomeren/ι und bzw. oder
II als Endprodukt erhalten wird.
Spezielle Beispiele für die Reste R und R sind die Piperidinylgruppe, Alkylpiperidinylreste, die z.B. in der 2-, 3- oder
Α-Stellung substituiert sind, Alkoxypiperidlnylreste, die
Pyrrolidiny}gruppe, Alkyl- oder Alkoxypyrrolidinylreste,
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"4 " 2304723
die Piperazinylgruppe, Alkylpiperazinylreste, z.B. die N -Methylpiperazinylgruppe, Dialkylpiperazinyl-, Alkoxypiperazinyl-, Hydroxyalkylpiperazinylreste, z.B. die N -(2-HydroxyäthylJ-piperazinylgruppe, Alkanoyloxyalkylpiperazinylreste, z.B. die N -(2-Acetoxyäthyl)-piperazinylgruppe, Hydroxyalkoxyalkylpiperazinylreste, z.B. die N -/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-piperazinylgruppe, Dialkylaminoalkoxyalkylpiperazinylreste, z.B. die N ~/2.-{2 -Dimethylaminoäthoxy)-äthyl7-piperazinylgruppe, die Homopip era zinylgruppe, Aminoalkylpiperidinylreste, z.B. die 3-(Aminoäthyl) —piperidinylgruppe, Alkylaminoalkylpiperidinylreste, z.B. die 2-/J(Methylamino)-äthyl7-piperidinylgruppe, und . Dialkylaminoalkylpiperidinylreste, z.B. die 4-/(.jimethylamino)-methyl7~piperidinylgruppe. "
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze. Diese,leiten sich beispielsweise von organischen Säuren ab, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Pamoasäure, Essigsäure oder Bernsteinsäure. Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung geht man von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III aus..
(III)
CH2CH2COOH
Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III η den Wert 1 oder 2 hat, X einen stark elektronegativen Rest, wie die
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Trifluormethyl-, Cyan- oder Isocyangruppe oder einen Di-niederalkylsulfamoylrest in der 7-Stellung bedeutet und η1 den Wert hat oder Y einen Substituenten in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 3- und 4-Stellung bedeutet, so wird der Ringschluß in die 4-Stellung dirigiert und man erhält das Isomere der allgemeinen Formel II. Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III jedoch X einen o-p-dirigierenden Rest bedeutet, wie ein Halogenatom, insbesondere das Chloratom, η den Wert 1 oder 2 hat und zumindest ein Halogenatom in der 7-Stellung vorhanden ist, oder Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest in beliebiger Stellung oder einen stark elektronegativen Rest in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 3-Stellung bedeutet, oder n1 den Viert O hat, so erhält man ein Isomerengeraisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II.
Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III n1 den Wert 1 oder 2 hat, Y einen stark elektronegativen Rest, wie die Trifluormethyl- oder Cyangruppe oder einen Di-nieder-alkylsulfamoylrest in der 3-Stellung bedeutet und η den Wert O hat oder X einen Substituenten in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 7-Stellung bedeutet, so wird der Ringschluß in die 6-Stellung dirigiert, und man erhält das Isomere der allgemeinen Formel I.
Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III n1 den Wert 1 oder 2 hat und Y einen o-p-dirigierenden Substituenten in der 3-Stellung bedeutet und η den Wert O hat oder X einen Substituenten in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 7-Stellung bedeutet, wird der Ringschluß in die 6-Stellung dirigiert, und man erhält schließlich das Isomere der allgemeinen Formel I.
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Wenn η und η1 jeweils den Wert O haben, d.h., daß beide aromatischen Ringe unsubstituiert sind, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R1R2N-(CH2)n„O
die unter die allgemeine Formel I fallen.
Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III keine Substituenten in der 3- und bzw. oder 7-Stellung vorhanden sind, aber die 2-, 8- und bzw. oder 9-Stellung Substituenten, wie niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niedere Alkylmercaptoreste, tragen, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I.
Wenn in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I in der 3- und bzw. oder 7-Stellung keine Substituenten vorhanden sind, aber die 1- und bzw. oder 9-Stellung stark elektronegative Substituenten tragen, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I. Sind jedoch in der 2- und bzw. oder 8-Stellung stark elektronegative Substituenten vorhanden, so erhält man ein Isomerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II.
Wenn X einen stark elektronegativen Rest, wie die Trifluormethyl- oder Cyangruppe oder einen Di-nieder-alkylsulfamoylrest, darstellt, η den Wert 1 oder 2 hat, zumindest ein X in der 7-Stellung steht und Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkyl-
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mercapto-, Cycloalkyl- oder niederen Alkoxyrest in beliebiger Stellung oder Y einer der vorstehend erwähnten stark elektronegativen Reste in beliebiger Stellung mit Ausnahme der 3-Stellung ist und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel II.
Wenn X einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest bedeutet, η den Wert 1 oder 2 hat, Y ein Halogenatom, die Trifluormethyl-, Cyan- oder Isocyangruppe oder einen Di-nieder-alkylsulfamoylrest darstellt, n' den Wert 1 oder 2 hat und zumindest ein Y in der 3-Stellung vorhanden ist, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I. In diesem Fall kann X die Trifluonnethylgruppe oder eine» anderen ■<; stark elektronegativen Rest bedeuten, solange er nicht in der 7-Stellung steht, wie im folgenden ausgeführt wird.
Wenn X einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest bedeutet und η den Wert 1 oder 2 und n1 in (Y)ni den Wert 0 hat, so erhält man das Isomere der allgemeinen Formel I. ■ ..
Wenn Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkyloxy-, Cycloalkyl- oder niederen Alkylmercaptorest bedeutet und n1 den'Wert 1 oder" 2 und η in (X)n den Wert 0 hat, so erhält man das Isomere der
allgemeinen Formel II.
Wenn sowohl X als auch Y einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- und bzw. oder niederen Alkylmercaptorest bedeuten und zumindest einer dieser Reste in der 3- und 7-Stellung der Ausgangsverbindung steht, so erhalt man das Isomere der allgemeinen Formel I. -■>-■. ^ . ·. „ .
3£)9t832/12G2
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Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen η und n1 den Wert 0 und n" den Wert 2 oder 3 hat und A ein Sauerstoffatom darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen η den Wert 0 und n1 den Wert 1 hat und Y ein Chloratom in der 11-Stellung bedeutet oder bei denen η den Wert 1, n1 den Viert 0 und n" den Wert 2 oder 3 hat und X ein Chloratom in der
und A ein Sauerstoffatom
4-Stellung/bedeutet, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel
II, bei denen η den Viert 1 und n1 den Wert 0 hat, X die Trii'luor-
methylgruppe oder ein Chloratom in der 11-Stellung und A ein
Sauerstoffatom bedeutet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II werden 3-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel V oder VI A-CH.
oder
(vj
(VIJ
mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid, zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII
A-CH., . ^ ^^ .A-CH.
(ϊ)π· oder (X)n ^8'-
HO
(vii;
(VIIIJ
reduziert. Die 3-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII werden in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, mit einer Base, wie
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Natrium- oder Kaliumhydrid, bei Temperaturen von etwa 10 bis 13O°C, vorzugsweise etwa 30 bis 11O0C, behandelt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Hal(CH2)n„NR1R2
(IX)
in einem aromatischen Kohlenwasserstoff zu der Verbindung der allgemeinen Formel I oder II umgesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II können auch Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII durch Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Gegenwart eines wasserfreien Chloridsalzes, wie wasserfreies Bariumchlorid, wasserfreies Zinkchlorid oder wasserfreies Calciumchlorid in einem protonenfreien Lösungsmittel (z.B. die vorgenannten Lösungsmittel) zu den entsprechenden 3-Chlorverbindungen der allgemeinen Formel X oder XI
.A-CH
oder
(XJ
(XI )
umgesetzt werden. Aus den 3-Chlorverbindungen der allgemeinen Formel X oder XI erhält man durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylenamin der allgemeinen Formel XII
(XII)
die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder TI.
H0(CH2)n„NR1R2
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Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II besteht darin, daß man eine 3-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VII oder VIII mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumoder Kaliumhydrid, in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 10 bis 130 C, vorzugsweise etwa 30 bis HO C, umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel XIII
Hal(CH2)n„Hal
(XIII)
in der Hai und Hai voneinander verschieden sind und Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV oder XV
A-CH.
(Υ)η·
(XIV)
Hal -(CH2)n„O
(XV)
O(CH2)n„-Hal-
umsetzt. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV oder XV erhält man durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel XVI
(XVI)
HNR1R2
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die Verbindungen der aligemeinen Formel I oder II.
Zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten 3-Ketoverbindungen kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2CH2COOH
in der X, Y, n, n1 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Phosphorpentahalogenxd, wie Phosphorpentachlorid, in einem Molverhältnis von etwa 0,9 ί 1 bis 1 : 1 (Verbindung der allgemeinen Formel· ΙΪΪ: Peritahal'ogenid) unter Sauer- '' stoffausSchluß in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 0 bis 50°C unter Bildung eines Acylhalogenids der allgemeinen Formel XVII
umgesetzt werden. Das Acylhalogenid der allgemeinen Formel XVII v/ird mit wasserfreiem Zinn(IV)-chlorid in einem Molverhält nis von etwa 0,4 : 1 bis 1 : 1 (Verbindung der allgemeinen Formel XVII : Zinn(IVJ-chlorid) bei Temperaturen von etwa 20 bis 300C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI, d.h. je nach Art und Stellung der Substituenten X und Y1 zur 3- oder 3'-Ketoverbindung umgesetzt.
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(VI)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. oder VI können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
n1
(HD
CH2CH2COOH
mit Trifluoressigsäureanhydrid (vorzugsweise) oder Phosphorpentoxid in einem Molverhältnis von etwa 0,9 : 1 bis 1 : 1 (Verbindung der allgemeinen Formel III : Trifluoressigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxid) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan oder Hexan, bei Temperaturen von etwa 10 bis 80 C oder mit Polyphosphorsäure .(PPA) in einem* Molverhältnis von etwa 1:10 bis 1 : 25 (Verbindung der allgemeinen Formel III : PPA) hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden in einer Reaktionsfolge hergestellt, deren erster Schritt darin besteht, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel XVIII
A-CH.,
(XVIII) ,— ^^
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mit Acrylnitril zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIX umsetzt
(X)
(XIX)
CH2CH2CN
in der n, nf, X, Y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung wird hierbei in überschüssigem Acrylnitril als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatür liegt im Bereich von etwa O bis 10O0C, vorzugsweise etwa 0 bis 750C. Diese Reaktion verläuft rasch, wenn eine geringe Menge (bis etwa 1 Prozent) einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat oder vorzugsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) als Katalysator verwendet wird.
Die nächste Stufe bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III besteht in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX bei Raumtemperatur mit einer
/wie Chlorwasserstoff in Methanol oder Äthanol,/ Lösung eines Halogenwasserstoiis in einem /iikoho·. j/voüurcn
ein Ester der allgemeinen Formel XX gebildet wird
(XX)
in der R1 einen niederen Alkylrest bedeutet.
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Durch Verseifen des Esters der allgemeinen Formel XX mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, erhält man die gewünschte Carbonsäure der allgemeinen Formel III.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in denen A ein Schwefelatom bedeutet, sind aus den US-PS 3 188 321 und 3 188 322 bekannt. Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in denen A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sind aus YaIe-et al., "Novel Polycyclic Heterocycles", J. Med. Chem. Bd. 13 (1970), S. 713, bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formeln III, XVIII,XIX und XX, in denen A ein Sauerstoffatom bedeutet, sind aus Petigara und Yt*..-a "Novel Polycycle Heterocycles VII", J. Heterocyclic Chemistry, Bd. 8 (197DxS. 455, bekannt.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der Erfindung wirken je nach der verwendeten Dosis stimulierend oder dämpfend auf das Zentralnervensystem. Außerdem wirken sie antiphlogistisch. Für diese Zwecke appliziert man sie oral oder parenteral, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Injektionsflüssigkeiten, die dadurch hergestellt werden, daß man eine geeignete Dosis der Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen vermengt.
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Bei Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Dämpfung des Zentralnervensystems liegt die Anfangsdosis beim Menschen bei 2- bis 3maliger täglicher Verabreichung bei ungefähr 200 mg. Diese Dosis wird üblicherweise 4 bis 6 Tage beibehalten und hierauf bei 2- bis 3maliger täglicher Verabreichung auf ungefähr 400 mg erhöht, um die volle therapeutische Wirkung zu entfalten. Bei der Verwendung der Verbindungen der Erfindung als Stimulantien liegt die Anfangsdosis beim Menschen bei etwa 20 mg bei 2- bis 3maliger täglicher Verabfolgung. Diese Dosis wird 4 bis 6 Tage beibehalten und hierauf bei 2- bis 3maliger täglicher Verabreichung auf etwa 40 mg erhöht, um die volle therapeutische Wirkung zu entfalten.
Die Verbindungen der Erfindung sind auch wertvolle Antiphlo-
für Warmblüter
gistika/1 Ihre Wirkung ist ähnlich der von Indomethacin. Sie
können zur Linderung von Gelenkschwellungen, Schnerzzuständen
von Säugetieren
und Steifheit, beispielsweise bei rheumatoider Arthritis/, verwendet v/erden. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
ihr verträgliches
I oder/pharmakologisch / ,>alz (falls applizierbar} auf übliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern konfektioniert und in Mengen von etwa 100 mg bis 1 g täglich, die in zwei bis vier Einzeldosen unterteilt werden, verabfolgt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II sind darüber hinaus als Desinfektionsmittel geeignet. Zu diesem Zweck dispergiert man etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent der Verbindungen in einem inerten Feststoff oder in einer Flüssigkeit, wie Wasser, und wendet sie als Stäube- oder Sprühraittel an. Sie können .eh in Seifen oder andere Reinigungsmittel aufgenommen werden,
309832/1202"
z.B. in feste oder flüssige Reinigungsmittel, die beispielsweise für allgemeine Reinigungszwecke, wie Reinigung von Einrichtungen in Molkerei- und Nahrungsmittelbetrieben^ verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2, 3-Dihydro-3-/-3- (4-methyl)-1 -piperazinyl)-propoxy7-1 1 - (trif luormethyl )-1H, 7H-chino-Z8t 1 -c-l/Z'i, 57-benzoxazepiniumdimaleat A. 5»11-Dihydro-7-(trifluormethvl)-dibenz-Zb, e_7/Ϊ,47-oxazepin-
5-propionsäure
Zu
/50,0 g 5,11-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz-/b,e7/i,47-oxaze-
pin in 60 ml redestilliertem Acrylnitril werden innerhalb von 5 Minuten 0,80 ml einer j55prozentigen Lösung von Benzyltrime-
(Triton B) thylammoniumhydroxid in Methanol/gegeben. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Extraktion mit Benzol läßt sich 5,11-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz-/b,e_7 ö,4/-oxazepin-5-propionitril vom F. 161 bis 1630C isolieren.
15,0 g 7-CTrifluormethyi;-5,11-dihydrodibenz-/b,e7/'1,47-oxazepin-5-propionitril werden in 240 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, und diese Lösung wird mit 140 ml einer 30prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird 36 Stunden gerührt, sodann mit 6 ml H2O versetzt, eine weitere halbe Stunde gerührt und schließlich unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 120 ml eingeengt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und das B'iltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der flüssige Rückstand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, mit Aktivkohle
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und Hyflo behandelt, die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 13,1 g 5,1 i-Dihydro-7- (trif luormethyl J -dibenz-/b, e///\ ,47-oxazepin-5-propionsäuremethylester vom Kp. 166 bis 168°C/ 0,08 Torr und vom F. 70,0 bis 71,5°C.
3»15 g 7-(Trifluormethyl)-5,11-dihydrodibenz-/b,e7/1,4/-oxazepin-5-propionsäuremethylester werden in 315 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml V/asser aufgenommen und · die erhaltene Lösung mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Man erhält 5,11-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz-/bte7/i,4/-oxazepin-5-propionsäure vom F. 105 bis 107°C
B. 1,2-Dihvdro-11-(trifluormethyl)-3H,7H^chino-/8,1-c d/Zi .57-
benzoxazepin-3-on
Eine Lösung von 6,86 g 5,11-Dihydro-7-(trifluormethyl)-dibenz-Zb,e7/"1,47-oxazepin-5-propionsäure in 50 ml Benzol wird auf 5 bis 100C abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,6 g PCIc in 25 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wird 40 Minuten bei 25°C und sodann weitere 20 Minuten bei 40 bis 500C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 55°C erwärmt, sodann auf 10°C abgekühlt und schließlich unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12,0 g wasserfreiem Zinn(IVJ-chlorid versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 100C und 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Diäthylather, anschließend 10 ml konzentrierte Salzsäure und schließlich 100 ml Wasser zugesetzt.
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2304723
Nach gründlichem lOminütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet, filtriert und zu 6,9 g Rückstand eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus.2-Propanol erhält man 4,3 g Produkt vom F. 140 bis 142°C.
C. 2. 5-Dihvdro-11- (trif luormethyl )-1H. 7H-chino-/8, 1 -ccj/Zi. 57-benzoxazepin-5-ol
Eine Lösung von 9,6 g 1,2-Dihydro-i1-(trifluormethyl;-3H,7H-chino-/8,1-cg7/^ ,5_7-benzoxazepin-3-on in 200 ml Dioxan wird auf 10 C gekühlt. Diese Lösung wird innerhalb von 3 Minuten mit einer Lösung von 1,2g Natriumborhydrid in 60 ml 25prozen tigern wäßrigem Dioxan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf einem Dampfbad erwärmt. Wenn die Temperatur 60 bis 65°C erreicht, wird das Reaktionsgemisch farblos. Sodann wird das Gemisch auf 10 C gekühlt und unter Rühren mit 1000 ml kalter 2prozentiger Salzsäure versetzt. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert, mit 200 ml V/asser gewaschen und zu 9,3 g eines weißen Feststoffes vom F. 120 bis 124°C getrocknet. Dieser Feststoff wird zweimal aus einem Gemisch von 50 rl Benzol und 150 ml Cyclohexan zu 8,6 g des gewünschten Carbinols vom F. 127 bis 1290C umkristallisiert.
D. 2,3-Dihydro-3-/3~(4-methvl-1 -piperazinyl)-propoxyJ7-i 1 -tri-
f luormethyl J-1H, 7H-chino-/8,1-cd7/Ti t 5_7-benzoxazepiniumdimalea J:. Eine Lösung von 5,8 g 2,3-Dihydro-11-CtrifluormethylJ-1H,7H-chino-/8,1-cd7/1,5_/-benzoxazepin-3-ol in 100 ml Toluol wird unter Rühren mit 1,0 g NaH (50prozentige Suspension in Mineralöl) ver-
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setzt. Es tritt eine heftige Wasserstoffentwicklung ein. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten unter mäßigem Rückflußkochen erwärmt, sodann auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,9 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin in 20 ml Toluol"versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Am nächsten Tag wird es abfiltriert und das FiItrat unter verminderten1 Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 9,0 g einer viskosen Flüssigkeit, die in 200 ml warmem, wasserfreiem Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird sodann mit einer Lösung von 4,6 g Maleinsäure in 15 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Es tritt eine spontane Niederschlagsbildung auf. Das erhaltene Gemisch wird mit 600 ml wasserfreiem Diäthyläther behandelt und der erhaltene Feststoff abgenuischt. Man erhält 12,1 g Produkt vom F. 165 bis 1700C. Nach dem Umkristallisieren aus 1100 ml wasserfreiem Äthanol erhält man 8,3 g (66 Prozent der Theorie) des gewünschten Produktes vom F. 170,5 bis 172,5°C.
Beispiel 2
3-/2-(Dirnethylamino)-äthoxv7-2,3-dihydro-11-(trifluormethvl)-1H, 7H-chino-/8,1-cd7£"1» 57-benzoxazepiniumoxalat Man verfährt wie in Beispiel 1 und verwendet 6,4 g 2,3-Dihydro-11 - (trif luormethyl) -1H, 7H-chino-/8,1 -cd7/i, 5_/-benzoxazepin-3-ol, 120 ml Toluol, 1,5g NaH und eine Lösung von etwa 4,3 g 2-(Dimethylamine)-äthylchlorid in 20 ml Toluol. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man als Rückstand 8,3 g Base in Form einer viskosen Flüssigkeit, die nicht erstarrt. dieser Rückstand wird in einem Gemisch aus 75 ml wasserfreiem A'..\..nol und 50 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die erhalte-
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ne Lösung wird mit einer Lösung von 2,0 g Oxalsäure in einem Gemisch aus 7 ml wasserfreiem Äthanol und 40 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und zu 6,6 g Produkt vom F. 86 bis 95°C (Zersetzung) getrocknet. Dieses Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther zu 4,4 g Produkt vom F. 88 bis 96°C umkristallisiert. Diese 4,4 g Produkt werden in 130 ml siedendem 2-Butanon gelöst. Die Lösung wird mit 1,0 g Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml -eingeengt und abgekühlt. Der erhaltene kristalline Feststoff wird abfiltriert und 6 Stunden unter vermindertem Druck bei 75°C über P2O5 getrocknet. Man erhält 2,6 g Produkt vom F. 140 bis 143°C (Zersetzung; sintern bei 1200C).
Beispiel 3
3-/3- (Dimethylamine)-propoxy7-2,3-dihydro-11-(trifluormethyl)-1H, 7H-ChJnO-Z^B, 1-cd7Zi,57-benzoxazepiniummaleat Gemäß Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3-(Dimethylamino)-propylChlorid anstelle von 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propylchlorid die gewünschte Verbindung vom F. 111 bis 113°C (Zersetzung).
Beispiel 4
11-Chlor-2,3-dihydro-3-Z3-(piperidinopropoxy)7-1H,7H-chino-/8,1-cd_7/~1,57-benzoxazepiniummaleat
A. 7-Chlor-5t 11-dihydrodibenz~/bt e7/~1, 47-oxazepin-5-propions:4ure Eine Lösung von 50,0g 7-Chlor-5,H-dihydrodibenz-Zb,ejfi,47-oxazepin in 60 ml redestilliertem Acrylnitril wird innerhalb von 5 Minuten mit 0,80 ml einer 35prozentigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) versetzt. An-
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schließend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Extraktion mit Benzol erhält man 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz-/b,e7/i,47-oxazepin-5-propionitril vom F. I3I bis 132°C.
Eine Lösung von 15,0 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz-/b,eJ7/1,4/-oxazepin-5-propionitril in 240 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 140 ml J50prozentiger methanolischer Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 36 Stunden gerührt, sodann mit 6 ml H2O versetzt, eine weitere halbe Stunde gerührt und schließlich unter vermindertem Druck auf 120 ml eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der flüssige Rückstand wird in 200 ml" Diäthyläther aufgenommen, mit Aktivkohle und Hyflo behandelt, die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz-,/b,e//i,4/-oxazepin-5-propionsäuremethylester vom F. 70 bis 72°C.
Eine Lösung von 3,15 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz-/b,e_//i ,4/-oxazepin-5-propionsäuremethylester in 315 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 25 mi Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml V/asser aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Man erhält 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz-J/b,§7/i ,4_7-oxazepin-5-propionsäure vom F. bis 1570C
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B. 11-Chlor-1,2-dihydro-3H,7H-ChJnO-/8,1 -c d//~1, 5_7-benzoxazepin-5-on
Eine Lösung von 6,86 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz-/b,§7/1,4/-oxazepin-5-propionsäure in 50 ml Benzol wird auf 5 bis 100C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,6 g PCI- in 25 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wird 40 Minuten bei 250C und anschließend weitere 20 Minuten bei 40 bis 500C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 55°C erwärmt, auf 100C abgekühlt und • schließlich unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12,0 g wasserfreiem Zinn(IV)-Chlorid in 20 ml Benzol versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 100C und 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Diäthyläther, anschließend 10 ml konzentrierte Salzsäure und schließlich 100 ml Wasser zugesetzt. Nach lOminütigem gründlichem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet, filtriert und zu 6,9 g Rückstand eingedampft. Nach dem Umkristallisieren dieses Rückstands aus 2-Propanol erhält man 4,3 g des gewünschten Produktes vom F. 140 bis 142°C.
C. 1i-Chlor-2,3-dihydro-1H,7H-chino-/8,1-cd7Z?1,57-benzoxazepiu-
Eine Lösung von 9,2 g 11-Chlor-1,2-dihydro-3H,7H-chino-/8,1-cd/ /i,5_7-benzoxazepin-3-on in 200 ml Dioxan wird auf 100C gekühl : und innerhalb von 3 Minuten mit einer kalten Lösung von 1,2 g Natriumborhydrid in 60 ml 25prozentigem wäßrigem Dioxan versetzt Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf einem Dampfbad erwärmt. Bei
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Temperaturen von 60 bis 65°C wird das Reaktionsgemisch farblos. Es wird sodann auf 1O°C abgekühlt und unter Rühren mit 1000 ml kalter 2prozentiger Salzsäure versetzt. Der erhaltene weiBe Feststoff wird abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und zu 8,5 g eines weißen Feststoffs getrocknet. Dieser Feststoff wird zweimal aus einer Mischung von 50 ml Benzol und 150 al Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 7,7 g des gewünschten Orbi-r nols.
D. 3<11-Dichlor-2<3-dihvdro-1H,7H-chino-Z8.1-cd7Zi.^7-benzoxazepin
Eine Lösung von 6,0 g 11-Chlor-2,3-dihydro-1H,7H-chino-/8,1-cd/-/Ϊ, 5_7-benzoxazepin-3-ol in 100 ml Benzol wird mit 4,0 g wasserfreiem Calciumchlorid versetzt. Anschließend wird in das Reaktionsgemisch langsam Chlorwasserstoff eingeleitet. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu 5»86 g eines Feststoffe eingedampft. Nach dem Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Petroläther vom Siedebereich 30 bis 600C erhält man 4,6 g des gewünschten Produktes.
E. 11-Chlor-2,3-dihydro-3-/3-(piperidinopropoxy)7-1H<7H-chino-
/j\, 5_?-benzoxazepiniummaleat
Eine Lösung von 2,86 g 3-Piperidinopropanol in 100 ml Toluol wird mit 1,1 g NaH (50prozentig) versetzt. Dieses Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, sodann auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,4 g 3,11-Dichlor-2,3-dihydro-1H,7H-chino-/8,1-cd/Vi ,5_/-benzoxazepin in 34 ml Toluol versetzt. Mach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 ri";ilt man das gewünschte Produkt.
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Beispiel 5
4-Chlor-2,3-dihydro-3-/3-(4-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)-propoxvy-1H,8H-chino-/i,8-ab7A» t7~benzothiazepiniummaleat A. 4-Chlor-1,2-dihydro-3H, 8H-chino-/i .8-ab7A, i7-benzothia-
zepin-3-on
Eine Suspension von 18,0 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenzo-/b,e/-/Ϊ,47-thiazepin in 35 ml Acrylnitril wird auf O bis 5°C gekühlt und unter Rühren mit 0,2 ml einer 35prozentigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) versetzt. Man erhält eine homogene Suspension, aus der unter Temperaturanstieg auf 100C eine rote Lösung entsteht. Diese Lösung wird auf 20 C erwärmt und sodann 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Acrylnitril wird abdestilliert und der Rückstand fünfmal mit je 400 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt. Der erhaltene farblose Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der ausgefallene Feststoff wiederum filtriert. Die vereinigten Feststoffe ergeben etwa 22,0 g 7-Chlor^5,11-dihydrodibenzo-/b,e7/"1,47-thiazepin-5-propionitril.
Eine Lösung von 71,0 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenzo-/b,e//"i ,47-thiazepin-5-propionitril in 1200 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 800 ml 30prozentiger methanolischer Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei 20°C gerührt und sodann mit 30 ml Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird sodann 1/2 Stunde gerührt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 400 ml eingeengt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 67,5 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenzo-
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/b,e//i ,^/-thiazepin^-propionsäuremethylester.
Eine Lösung von 25,0 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenzo/b,e//1,4/-thiazepin-5-propionsäuremethylester in 2200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 5,6 g Kaiiumhydroxid in 300 ml V/asser versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und sodann mit 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird abfiltriert und in 600 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird entfärbt und anschließend mit 600 ml 2prozentiger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit ' 2prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 22,0 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenzo7^b,e_//i , 4/-thia ζ ep in-5-prop ionsäure .
Eine Lösung von 7,55 g 7-Chlor-5,11-dihydrodibenzo-/b,e7/1,4/-thiazepin-5-propionsäure in 40 ml warmem Benzol wird langsam auf 350C gekühlt und sodann unter Rühren tropfenweise mit 5,3 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann mit 50 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wird in kaltes Wasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 7,0 g Rückstand vom F. 110 bis 1200C. Dieser Feststoff wird in 325 ml eines auf den Siedepunkt erwärmten Gemisches aus 2-Propanol und Cyclohexan (2 : 3) gelöst. Aus dieser Lösung scheiden sich bei einer Temperatur von 200C zwei verschiedene Kristallarten ab.
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Die Kristalle werden abfiltriert und aufgetrennt. Man erhält gelbe, transparente, rhombische Kristalle (Verbindung I) und gelbe (dunkler) flache Nadeln (Verbindung II).
•Die Verbindung I wird aus einer Mischung von 2-Propanol und Cyclohexan (1 : A) zu 2,2 g 11-Chlor-1,2-dihydro-3H,7H-chino-/8,1-cd7/i ,5/-benzothiazepin-3-on umkristallisiert.
/Verbindung II wird aus einer Mischung von 2-Propanol und Cyclohexan (1 : 4) zu etwa 2,6 g 4-Chlor-1,2-dihydro-3H,8H-/1,8-ab/-/4, i/-benzothiazepin-3-on umkristallisiert.
4-Chlor-2,3-dihydro-1H,8H- β ,8-abV/4, i7-benzothiazeDin~3-ol Gemäß Beispiel 4-C erhält man unter Verwendung von 10,0 g 4-Chlor-2,3-dihydro-1H,8H-/l ,8-ab//4, 1/-benzothiazepin-3-on und 1,3. g NaBHi, 8,2 g des gewünschten Benzothiazepin-3-ols.
B. 4-Chlor-2,3-dihydro-3-/3-(4-hydroxyäthyl-i-piperazinvl)-
propoxy7-1Ht 8H-ChJnO-/. 1,8-ab//4,17-benzothiazepiniummaleat Eine Lösung von 5,5 g 4-Chlor-2,3-dihydro-1H,8H-chino-/i ,8-ab/-/4,iy-benzothiazepin-3-ol in 100 ml Toluol wird mit 1,0 g NaH (50prozentig) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf 100C abgeküh!c. Sodann werden 3,9 g 1-Brom-3-chlorpropan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt uric abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,7 g rohes 4-Chlor-2,3-dihydro-3-(3-chlorpropoxy)-1H,8H-chino-/i,8-ab//4,1_7-benzothiazepin als viskoses Öl. Dieser ölige Rückstand wird in 130 ml 2-Propanol gelöst und mit 3,0 g Natriumiodid und 5,2 g 1-Piperazinoäthanol versetzt.
..Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 20 Stunden unter Rück-
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fluß erwärmt, gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in das entsprechende Maleat überführt und aus 2-Propanol umkristallisiert.
Beispiele 6 bis 20
Gemäß Beispiel 1-A, 1-B und 1-C erhält man unter Verwendung der in Tabelle I, Spalte A1 angegebenen Ausgangsverbindungen die in Spalte B angegebenen 3-Hydroxyverbindungen. Außerdem erhält man gemäß Beispiel 1-D unter Verwendung der in Spalte B aufgeführten 3-Hydroxyverbindungen und den in Spalte C angegebenen Halogenalkylenaminen die in Spalte D aufgeführten Produkte.
309 8 3 2712 0 2
PQ
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CO bC
β
CO
IaC
Kl
3
H Φ ■Η P
CQ •Η O
PQ
CTi
309832/ 1 2 Ü 2
Tabelle I - Fortsetzung
Spalte C Spalte D
Beispiel
Produkt
Cl-(CH2)
r<2
Br- (CH0),-« N-CH, - z N / J
Cl- (CH2) 5-
Cl-(CH2J6NHC2H5
Tabelle I - Fortsetzung - 30 -
Spalte A Spalte B Beispiel
Ausgangsverbindung 3- oder 3'-Hydroxyverbindung
O CD CD CO CH.
10
C2H.
S-CH CH3
C2H5,
CH^ _ NO,
S-CH
CH2CH2COOH
C2H5'
CH.
OH
11
H3C ^^ S-CH
CF.
H3C ^ S-CH
CF-
CH2CH2COOH
OH
._ S-CH S-CH-
12
CH2CH2COOH
13
S-CH,
CH2CH2COOH -OJ. JO
N-
HO
Beispiel
10
11
12
13
Tabelle I - Fortsetzung
- 31 -
Spalte C >°2S
Hal(CH2)n„ -;,1R<
Cl-(CH2) ΒΛ]
2
I C2H5
C2H5
Spalte D
Produkt
S-CH
CH.
b (CH2) 3-1Q
Cl-(CH2) 2-N/Ö
\ I
O(CH2) 2-
Br (CH2)8-N N-CH2-OCH2N^
CH-
(CH3)2NCH2OCH2-N N-
CH.
CH.
ί\1
N ■Ρ Φ
-ρ
η)
•d
j η
φ *ö ο
Q) H H
-P t-l
to
0}
ta
-H P
•Η
PQ 309832/1202
Beispiel 14
15
16
17
Tabelle I - Fortsetzung
Spalte C Spalte D
Hal(CH2)n„NR1R2 Produkt
C1-(CH2)4-N(C6H5)CH3
CH3(C6H5)N-(CH2)
Br-(CH2)
Cl-(CH2) .-N J
Cl-(CH2) -N(CH2-C6H5)CH3
Ό (.CHj)2N (CH2-C6H5)
- 33 -
Tabelle I - Fortsetzung
Spalte A
Spalte B
Beispiel
Aus gangsverbindung 3- oder 5'-Hydroxyverbindung
O CO OO CO K>
18
CH2CH2COOH S-CH
19
CK2CH2COOH S-CH.
j N-
CH2CH2COOH
O-CH
Cl
Tabelle I - Fortsetzung
Beispiel
Spalte C Hal(CH2)n„NR1R2 Spalte "D Produkt
O CD OO CO
18
19 S-CH.
Br- (CH2) 2~\_J* (CH2) 2CCH:
S-CH
CH3C (CH2) 2iQN-<CH2> 2°
20
Cl(CHj)3N(CHj)2
N (CH2) 30
Beispiele 21 bis 30
Gemäß Beispiel 4-A, 4-B, 4-C und 4-D erhält man unter Verwendung der in Tabelle II, Spalte A,angegebenen Ausgangsverbindungen die in Spalte B aufgeführten 3-Chlorverbindungen, aus denen sich durch Umsetzung mit den Hydroxyalkylenaminen der Spalte C die Produkte der Spalte D herstellen lassen.
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Tabelle II
Spalte A Spalte B
Beispiel Ausgangsverbindung 3- oder 3'.-Chlorverbindung
CO OD CO
to ο to
21
22
23
CH2CH2COOH
Cl
S-C
CH
2CH2COOH
CH2CH2COOH
-CH
2IO
•φι'
ei
Ca} CD
Tabelle II - Fortsetzung
Spalte C Spalte D
CD CO Cl>
Beispiel 21
22
H0-(CH2)n„-NR1R2 HO-(CH2) 3-N(CH3)
Produkt
CH
2N— (CH2) 30
HO-(CH2)5-N(CH3)C2H5
:H
C2H5(CH3)N(CH2)50
-CH
Cl
0 (CH2) 5-N (CH3)
23 HO-(CH2),-NHCH2CH-CH2
CH2=CHCH2NH-(CH2)gO
Beispiel 24
Tabelle II - Fortsetzung - 39 -
Spalte A Spalte B
Ausgangsverbindung 3- oder 3' - Chlorverbindung
CHjCHjCOOH
O CO OO
ro ο to
25
26
27
CHjCHjCOOH CHjCHjCOOH
C4H9
Tabelle II - Fortsetzung
- hO -
Beispiel
Spalte C
H0-(CH2)n„-NR1R2
Spalte D
Produkt
HOC-CT2)3-N
Cl
IO O K)
25
26
27
HO- (CH2) 6-
HO CCH2)
HO-(CH2)g-NCH2CH«CH2 1S
CH2=CHCH2N(CH2J8O
Tabelle II - Fortsetzung
Spalte A Spalte B
Beispiel Ausgangsverbindung
3- oder 5' - Chlorverbindung
28
C2H5 H3C
CH2CH2COOH
C2H5
CH2CH2COOH
30
C8T11S
CH2CH2CC)OH
CM
β) H iH
P O
U
ω CU
-ρ
H
cd
P
co
cd
CM
K U
•Η
P co
•Η Q)
co
CM
σ»
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Beispiele 31 bis 45
Gemäß Beispiel 5 erhält man unter Verwendung der Ausgangsverbindungen der Beispiele 6 bis 20 durch Umsetzung mit den in Tabelle III aufgeführten Verbindungen (gemäß Beispiel 5-B) die Produkte der Beispiele 31 bis 45, die den Produkten der Beispiele 6 bis 20 entsprechen.
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Tabelle III
Beispiel HaI(CH5)„„Hal1 · HNR1R2
31 Br(CHj)2Cl
32 t J(CHj)2Cl
33 Br(CHj)5-Cl
34 J(CH )gBr H2NC2H5
35 J(CHj)3F
36 Br (CH0) OC1 HN O
37 J-(CHj)8F HN N-CH2OCHjNn
38 F(CHj)6Cl
CH3
39 Br(CHj)4Cl HN(CgH5)CH3
40 Br(CHj)3Cl HN J
J(CHj)2Cl HN j
42 Br(CHj)2-Cl HN(CH2CgH5)CH,
43 Br (CH0).nCl HN O
44 J(CH2J2Br HN
45 J(CH2)3Br HN(CH3)
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Beispiel Gemäß Beispiel 31 bis 45 erhält man unter Verwendung von
OH
Br(CH2J3Cl
und
HN^N-CH2CH2OH
als Ausgangsverbindungen das Produkt der Formel
0(CH.) N N-(
1VJ
Beispiel 47 Gemäß Beispiel 31 bis 45 erhält man unter Verwendung von
)H
Br(CH3J3Cl und
HN N-CH2CH2OCH2CH2OH
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als Produkt die Verbindung der Formel
F3C
O(CH2)3 N N-CH2 CH2 OCH2 CH2 OH
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Claims (13)

Patentansprüche
1. 3-Aminoalkyloxy-2,3-dihydrochinobenzoxazepine oder -thiazepine der allgemeinen Formel I oder II
A-CH
oder
R1R2N-(CH2)n„o
(D
A-CH
(H)
worin η und n1 den Wert 0, 1 oder 2 und n" den Wert einer ganzen Zahl von 1 bis 10 hat, X und Y Halogenatome, Trlfluormethyl-, Cyan- oder Isocyangruppen, substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, niedere Alkylmercapto-, niedere
Alkoxy- oder
Di-nieder-alkylsulfamoylreste bedeuten, A
1 2
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R und R Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylreste bedeuten bzw. mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel
-N
(CH2)r
darstellen, in der r den Y/ert 1, 2 oder 3 hat, X1 ein Sauer-
stoff- oder Schwefelatom, die Methylengruppe oder den Rest NR
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bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-, Amino-nieder-alkyl-, nieder-Alkylamino-nieder-alkyl-, Di-nieder-alkylamino-niederalkyl- oder Di-Cnieder-alkylJ-amino-nieder-alkoxy-nieder-alkyl-
•5-4
rest darstellt und R die für R genannte Bedeutung hat, sowie ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Schwefelatom bedeutet.
4. Verbindung der Formel
O (CH9), -N N-CH
5. Verbindung der Formel
O-CH,
O (CH2) 3-N (CH3)
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6. Verbindung der Formel
O-CH
Ό"
CH
7. Verbindung der Formel
O-CH
Cl
Ni N-(CH2J2OH
8. Isomere Verbindungen der allgemeinen Formeln
O-CH
R1R2N-(CH2Jn,,
und
X/^O (CH2) nB-NR1R2
9. Verbindung der Formel
N-(CH2J3
O-CH
Cl
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10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Foimel VII oder VIII
A-CH
A-CH
oder
(VII)
(viii;
worin ηf n1, X, Y und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- . tung haben, in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Halogenalkylenamin der allgemeinen Formel IX
HaI(CH0) ,,NR1R
c. Ti"
1 2
umsetzt, wobei R , R und η" die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI
A-CH.
oder
(X)
(XI)
worin n, n1, X, Y und A die gleiche Bedeutung wie in An- .spruch 1 haben, mit einem Hydroxyalkylenamin der allgemeinen
Formel XII
HO(CH2)n„ NR1R2 (XII)
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1 2
in der R , R und η" die gleiche Bedeutung wie in Anspruch
haben, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, VerfahrensVariante b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel X oder XI mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
HO(CH0) „-N zn \
(CH2Jr
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
A-CH
O (CH2) n„-*
(CH2):
umsetzt.
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12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder VIII
(Y)n, oder
(viii;
worin die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Dihalogenalkan umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem primären oder· sekundären Amin zur Umsetzung bringt.
13. Arzneipräparate, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
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US4171443A (en) * 1978-05-08 1979-10-16 Ayerst, Mckenna & Harrison Limited 10B-Azafluoranthene derivatives and precursors thereof

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