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DE2248175A1 - 3-amino-4,5,6-trichloro-7-nitriloindazole - Google Patents

3-amino-4,5,6-trichloro-7-nitriloindazole

Info

Publication number
DE2248175A1
DE2248175A1 DE19722248175 DE2248175A DE2248175A1 DE 2248175 A1 DE2248175 A1 DE 2248175A1 DE 19722248175 DE19722248175 DE 19722248175 DE 2248175 A DE2248175 A DE 2248175A DE 2248175 A1 DE2248175 A1 DE 2248175A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trichloro
amino
nitrilo
hydrazine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722248175
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Dieter Dipl Chem Steffen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dynamit Nobel AG
Original Assignee
Dynamit Nobel AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dynamit Nobel AG filed Critical Dynamit Nobel AG
Priority to DE19722248175 priority Critical patent/DE2248175A1/de
Priority to CH1388373A priority patent/CH578540A5/xx
Priority to GB4539173A priority patent/GB1414067A/en
Priority to FR7334867A priority patent/FR2201292A1/fr
Publication of DE2248175A1 publication Critical patent/DE2248175A1/de
Priority to US05/601,950 priority patent/US3963739A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Troisdorf, den 29. September 1972
DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT Troisdorf, Bez. Köln
"3-Amino-4,5,ö-trichloro-y-nitrilo-indazole"
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Amino-4,5,6-trichloro-7-nitrilo-indazole sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Es sind bereits 3-Aminoindazole und deren N -Derivate bekannt, die in 4- oder 5-Stellung durch Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe substituiert sind. Diese Verbindungen können u.a. durch Reaktion eines o-Halobenzonitrils mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat hergestellt v/erden, wobei die Reaktionsteraperatur vorzugsweise über 45°C liegt und Salzsäure als Katalysator für die Cyclisierungsreaktion notwendig ist. Diese Verbindungen werden als Pharmazeutica direkt oder in Form ihrer Salze eingesetzt.
Bei den vorliegenden Verbindungen handelt es sich um solche der allgemeinen Formel
k 0 9 8 H / 1 1 7.8
wobei R für Wasserstoff, oder für einen C, c Alkyl- oder Chloralkylrest oder für einen, gegebenenfalls alkylsubstituierten, Phenylrest steht.
Die Verbindungen können auch in der isomeren Form auftreten, die durch folgende Formel gekennzeichnet ist, deren Bildung aber aus reaktionskinetischen Gründen weniger begünstigt ist:
in der R die obengenannte Bedeutung hat.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Tetrachlorisophthalsäuredinitril mit Hydrazin oder Derivaten des Hydrazin der allgemeinen Formel HpN-NHR, in der R die obengenannte Bedeutung hat. Prinzipiell gelingt die Reaktion auch, wenn R auch für andere Reste steht, wie z.B. mehrkernige Phenole oder längere Alkylketten, die gegebe-
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nenfalls halogensubstituiert sein können. Jedoch können Nebenreaktionen in stärkerem Maße auftreten, besonders wenn der Rest R reaktionsfähige Gruppen enthält, die eine analoge konkurrierende Reaktion wie die Hydrazingruppe eingehen können und wenn die Reaktionsgeschwindigkeit dieser eventuellen Nebenreaktion einer solchen Gruppe größer ist als diejenige des Hydrazins.
Wegen der Anwesenheit von zwei Nitrilogruppen in der zweiten Ausgangsverbindung ist es notwendig, daß die Reaktion bei möglichst tiefer Temperatur durchgeführt wird, damit nur eine der beiden Nitrilogruppen mit dem Hydrazin reagiert. Überraschenderweise gelingt die Reaktion bereits bei Temperaturen zwischen 10 und 500C mit Ausbeuten über 90 % ohne Verwendung eines Katalysators, wenn in einem geeigneten Lösungsmittel gearbeitet wird.
Geeignete Lösungsmittel sind solche Verbindungen, in denen die Ausgangsverbindungen gut löslich sind und in denen die erhaltenen Endprodukte bei Zimmertemperatur schwer löslich sind. Allgemein eignet sich besonders gut Dioxan, entweder als reines Isomeres oder als Isomerengemisch. In speziellen Fällen kann die Reaktion auch in niederen Alkoholen, Aceton oder Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Der bei der Reaktion frei werdende Chlorwasserstoff wird vorzugsweise mit überschüssigem Hydrazin abgefangen. Er läßt sich aber auch durch Zusatz von anderen Basen, wie z.B. Soda oder
Triäthylamin, neutralisieren.
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Das Endprodukt kristallisiert aus der Reaktionsmischung aus und ist nach Waschen mit Wasser bereits sehr rein. Die Ausbeuten liegen bei Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel über 90 % und sind damit erheblich höher als bei analogen Verfahren zur Herstellung halogensubstituierter Aminoindazole, bei denen unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Temperaturen von 150 C gearbeitet wird.
Die neuen 4,5,6-Trichlor-7-nitrilo-aminoindazole bzw. deren Salze besitzen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und können speziell als Muskelrelaxans, Analgetica, Antipyretica oder als milde Beruhigungsmittel eingesetzt werden. Infolge der reaktionsfähigen Nitrilogruppe, die beispielsweise verseift oder hydriert werden kann, können die neuen Verbindungen als Ausgangsprodukte für weitere komplizierte aufgebaute Pharmazeutica verwendet werden, die die genannten Wirkungen in stärkerer oder schwächerer Weise zeigen.
Die neuen Verbindungen sind größtenteils gelb gefärbt und besitzen Schmelzpunkte über 2000C, wobei sie oft zu sublimieren beginnen. Sie bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze v/ie z.B. die entsprechenden Hydrochloride oder Acetate.
Die Struktur der neuen Verbindungen wurde durch IR-Analyse und Kernresonanzspektren aufgeklärt; ihre Massen wurden massenspektrographisch bestimmt.
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Beispiel 1
In einem Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Kühler und Tropftrichter, werden 13*29 g Tetrachlorisophthalsäuredinitril (0,05 Mol) in 170 ml Dioxan unter Erwärmen auf etwa 600C gelöst. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird eine Lösung von 5,5 g Hydrazinhydrat (100 %ig, 0,11 Mol) zugetropft. Die Reaktion ist leicht exotherm. Es wurde etwa 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend der ausgefallene gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan und Wasser gewaschen sowie getrocknet. Es wurden 12,37 g (= 94,5 % der Theorie) erhalten.
Das Rohprodukt wurde aus etwa 9 Liter Methanol umkristallisiert; man erhielt dann 9,41 g (= 72,0 % der Theorie) eines sehr reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 339 bis 3440C (bestimmt in zugeschmolzener Kapillare). Beim Schmelzpunkt trat leichte Zersetzung ein.
Bruttoformel C8H3Cl3N^, Molgewicht 261,50.
Elementaranalyse
berechnet: C 36,74 H 1,16 Cl 40,67 N 21,43. gefunden: C 36,35 H 1,20 Cl1 39,67 N 21,35.
Der massenspektrometrisch bestimmte Molekülpeak liegt bei 261.
Die Verbindung ist in der Kälte u.a. in Schwefelsäure,' Trifluoressigsäure, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
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Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidin löslich und unlöslich, z.B. in Dioxan, niederen aliphatischen Alkoholen und Äther. In der Wärme ist sie teilweise löslich in Methyl- und Äthylalkohol, Dioxan, o-Dichlorbenzol, Eisessig.
Beispiel 2
Wie im Beispiel 1 beschrieben wurden 13t29 g Tetrachlorisophthalsäuredinitril (0,05 Mol) mit 11,9 g Phenylhydrazin (0,11 Mol) in einer Dioxan-Lösung zum Umsatz gebracht. Nach 22-stündiger Reaktionszeit wurde der gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet.
Rohausbeute 16,07 g (95,20 % d. Th.)
Aus Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril wurde umkristallisiert. Schmelzpunkt 290 bis 296°C (bestimmt in zugeschmolzener Kapillare).
Bruttoformel C14H7Cl3N4, Molgewicht 337,59.
Elementaranalyse
berechnet: C 49,81 H 2,09 Cl 31,51 N 16,60 gefunden: C 49,87 H 2,00 Cl 31,15 N 16,62
Nach Differenzial-Thermoanalyse besitzt diese Verbindung einen Fp. von 2940C und folgende Gewichtsverluste (Aufheizgeschwindigkeit 8°/min.):
1 %i 3O4°C, 5 %: 3310C, 10 %'. 3450C, 20 %: 3780C.
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Das Produkt ist in der Kälte löslich u.a. in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran. In der Wärme ist sie in fast allen gängigen Lösungsmitteln löslich. Zum Aus- und Umkristallisieren eignen sich Acetonitril, Dioxan, Methanol, Toluol.
Beispiel 3
Wie im Beispiel 1 beschrieben wurden 13,29 g Tetrachlorisophthalsäuredinitril (0,05 Mol) mit 5,1 g Methylhydrazin (0,11 Mi) in Dioxan-Lösung zum Umsatz gebracht.. Der ausgefallene gelbe Kristallbrei wurde nach ca. 20-stündiger Reaktionszeit abfiltriert, mit Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 12,77 g (92,8 % d.Th.)
Aus Acetonitril oder Aceton wurde umkristallisiert. Schmelzpunkt 275 bis 2810C.
Bruttoformel CQH5Cl3N^, Molgewicht 275,53·
Elementaranalyse
berechnet: C 39,23 H 1,83 Cl 38,60 N 20,33 gefunden: C 39,59 H 2,16 Cl 37,66 N 20,20
Nach Differential-Thermoanalyse (Aufheizgeschwindigkeit 8°/min.) besitzt die Substanz einen Umwandlungspunkt bei 2560C, einen Schmelzpunkt von 2810C und folgende Gev/ichtsVerluste: 1 %: 2560C, 5 %: 3040C, 10 %: 3280C, 20 %: 35O0C.
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Die Verbindung ist in der Wärme u.a. in Dimethylformamid, Dime thylacetamid, Aceton, Acetonitril, Chloroform löslich, während sie in diesen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur wenig löslich ist. Zur Umkristallisation eignen sich Aceton und Acetonitril.
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Claims (5)

Patentansprüche
1. 3-Amino-4,5,6-trichloro-7-nitrilo-indazole der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff, ein'C^-Cg Alkyl- oder Chloralkylrest, Phenyl- oder ein alkylsubstituierter Phenylrest bedeutet.
2. 3-Amino-4,5,e-trichloro-T-nitrilo-indazol.
1 3. 3-Amino-4,5»6-trichlorö-7-nitrilo-N -methylindazol.
4. 3-Amino-4,5,ö-trichloro-T-nitrilo-N -phenylindazol.
5. Verfahren zur Herstellung von ^-
trilo-indazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man TetrachlorisopTithalsäuredinitril mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin HpN-NHR, bei der R die obengenannte Bedeutung hat, in einer Dioxan-Lösung bei 10 bis 500C, vorzugsweise Raumtemperatur, zum Umsatz bringt, und das ausgefallene Produkt in an sich bekannter Weise isoliert,
A098U/1178
Dr.Sk/Ko
DE19722248175 1972-09-30 1972-09-30 3-amino-4,5,6-trichloro-7-nitriloindazole Pending DE2248175A1 (de)

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