DE2246842A1

DE2246842A1 - Dibenzoxirenazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2246842A1
Application number: DE19722246842
Authority: DE
Inventors: Toshihiro Ishiguro; Kenya Kawashima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-09-30
Filing date: 1972-09-23
Publication date: 1973-04-05
Also published as: SE403616B; NL7213177A; HU164851B; CH578569A5; CH575950A5; NO136495B; FR2154714A1; FR2154714B1; US3842091A; GB1402325A; CA981667A; NO136495C; BE789320A; DK136906B; ES407133A1; DK136906C

Description

Köln, den 15.9.1972 Kl/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku_t Osaka (Japan).

Dibenzoxirenazepinderivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung .

Die Erfindung betrifft neue Dibenzoxirenazepinderivate mit starker Wirkung als Antikonvulsiva, Antiepileptica und als Mittel gegen Trigeminus-Neuralgie und Arrhythmie. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel

(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein mit einem niederen Alkylrest substituierter niederer Aminoalkylrest, ein Aralkylrest, ein Arylrest oder eine Aminogruppe ist.

Als Antikonvulsiva sind bereits Carbamazepin und 1,1a,6, lOb-Tetrahydrocyclopropa/a/dibenz/B^f/azepin-ö-carbonsäureamid bekannt. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksamere Antikonvulsiva als die bekannten Verbindungen.

In der Formel (I) kommen als niederer Alkylrest, für den R steht, z.B. der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest oder Isopropylrest Infrage. Der mit einem niederen Alkylrest

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substituierte niedere AminoalkyIrest kann beispielsweise ein Dimethylaminopropylrest, Diäthylaminopropylrest,
Dimethylaminomethylrest, Diäthylaminoäthylrest oder Dipropylaminopropylrest sein. Als Aralkylrest kommen beispielsweise der Benzylrest, Fhenyläthylrest oder Fhenylpropylrest infrage. Der Arylrest, für den H steht, kann beispielsweise ein Phenylrest, Tolylrest oder Xylylrest sein.

Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch die folgenden Stufen hergestellt werden:

Die Verbindungen der Formel (I), in der H ein niederer Alkylrest, ein Aralkylrest oder Arylrest ist, werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

(ID

in der R¹ ein niederer Alkylrest, ein Aralkylrest oder Arylrest ist, mit einer organischen Persäure (Stufe A) hergestellt.

Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

(III)

in der X ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom, Y ein Halogenatom und Z eine
Hydroxylgruppe ist oder Y zusammen mit Z eine Epoxygruppe bildet, mit Aminen der Formel

R-NH₂ (IV)

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in der R die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt (Stufe B).

In der Stufe A wird eine organische Persäure in einer Menge, die größer ist als etwa 1-Mol-Äquivalent, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 Mol-lquivalent, bezogen auf die Verbindung (II), verwendet. Als organische Persäuren eignen sich beispielsweise aliphatische organische Persäuren (z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Per-n-Buttersäure, Perisobuttersäure, Peradipinsäure, Trichlorperessigsäure, Trxfluorperessigsäure und Mbnopermaleinsäure) und aromatische organische Persäuren (z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure und Monoperphthalsäure). Anstatt eine organische Persäure als solche zu verwenden, kann die Stufe A unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß die organische Persäure im Realctionssystem gebildet wird. Beispielsweise ist es zweckmäßig, eine Kombination von beispielsweise Garbonsäure oder Carbonsäureanhydrid mit beispielsweise Wasserstoffperoxyd zu verwenden. Die Reaktion in der Stufe A wird vorzugsweise in einem gebräuchlichen Lösungsmittel durchgeführt, das die gewünschte Reaktion nicht hemmt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlorraethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichloräthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol und Xylol), Fettsäuren (z,B. Essigsäure), Äther (z.B. Äthyläther und Tetrahydrofuran), Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol) und Ketone (z.E. Aceton und Methyläthylketon). Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von halogenierten Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen. Die Reaktion kann vorteilhaft unter Verwendung eines sauren Katalysators, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure und aktiviertem Aluminiumoxyd, oder unter Zusatz einer stabilisierenden organischen Persäure, z.B. unter Zusatz von ungesättigten Phosphorsäureester!! (beispielsweise Di-2-butenyl-2-äÜJvlhexylphosphat" und

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Dioctyl-3-pentenylphosphat) durchgeführt werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -10° bis 150⁰C, vorzugsweise 0° bis 100⁰C durchgeführt.

In der Stufe B wird die Reaktion in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und Pentanol), Benzol, Toluol, Xylol, Äthyläther, Chloroform und Gemische von zwei' oder mehreren der oben genannten Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -10° bis 20O⁰C, vorzugsweise 0° bis 15O⁰C durchgeführt. .

Bei der Reaktion des Amins (IV) mit der Verbindung (III), in der Y ein Halogenatom und Z eine Hydroxylgruppe ist, werden wenigstens 1 Mol des Amins und wenigstens 2 IJIoI, vorzugsweise 2 bis 60 Mol eines Säureakzeptors jeweils pro LIoI der Verbindung (III) verwendet. Als Säureakzeptoren eignen sich das Amin selbst oder beliebige andere basische Substanzen wie Trialkylamine (z.B. Triethylamin, Trim ethyl amin, Tripropylarnin, Tributylamin und Trihexylamin), Alkalicarbonate (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) und Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natriumhydrogencarbonat und Ealiumhydrogencarbonat).

Bei der Reaktion des Amins (IV) mit der Verbindung der Formel (III), in der Y zusammen mit Z eine Epoxygruppe bildet, werden wenigstens 1 Mol des Aminö und wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 60 Mol des Säureakzeptors jeweils pro Mol der Verbindung (III) verwendet.

Das Amin (IV) kann in freier Forir. oder als Säureadditier:ε salz verwendet wurden. Bei Verwendung von Aninsalzen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwort eines Alkalis, das das Am in.rial ζ freisetzt, curchge-f ührt. Als Alkali verbindungen eichen .-ic;) boispielGweicu d..i e gleichen basischen Substanzen, die oben genannt wurden. Die. Reaktionszeit

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BAD

beträgt im allgemeinen etwa 30 Minuten bis au mehreren Stunden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt . in an sich bekannter Weise, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels, Isolierung, Reinigung oder Extraktion mit einem organischen. Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Äthanol, abgetrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), in der Y zusammen mit Z eine Epoxygruppe bildet, werden beispielsweise durch umsetzung von Verbindungen der Formel

ΊΓ ^ (V)

GOX

in der X die obengenannte Bedeutung hat, mit einer organischen Persäure hergestellt. Die Reaktion kann in ähnlicher Weise wie die Stufe A durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), in der Y ein Halogenatom und Z eine Hydroxylgruppe ist_v werden beispielsweise hergestellt, indem das Produkt der Reaktion »wischen einer Verbindung (V) und einer organischen Persäure mit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt wird. Als· Halogenwasserstoffsäuren eignen sich beispielsweise Sal2^säure, Bromwasserstoff säure und Jodwasserstoff säure, die in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol pro Mol des Produkts der Reaktion zwischen der Verbindung (V) mit der organischen Persäure verwendet werden.

Die Reaktion wird in einem beliebigen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht hemmt. Geeignet als Lösungsnittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Äther (z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan) und Ester (z.B. Äthylacetafc). Die Reaktion wird im allgemeinen vollendet, indem etwa 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt wird.

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-β- 2246342

Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvoll beispielsweise als Mittel für Behandlung von Konvulsionen, Epilepsie, Trigeminus-Neuralgie und Arrhythmie. Die Tagesdosis für die unbedenkliche Verabreichung an Erwachsene liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 200 bis I5OO mg, wobei der Wirkstoff beispielsweise in Tabletten, Pulvern, Granulat, Kapseln, flüssigen Injektionslösungen usw. enthalten ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Hierin verhalten sich Gewichtsteile zu Baurateilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Zu 2,56 Gew.-Teilen 5H-Dibenz/b,f7azepin-5-carbonylchlorid werden"26 Raumteile Äthanol und 2,36 Gew.-Teile n-Propylamin gegeben. Das Gemisch wird 50 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 30 Raumteile Äthylacetat und 20 Raumteile Wasser gegeben, worauf das Gemisch geschüttelt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine trockene kristalline Substanz zurückbleibt, die aus Hexan-Benzol (Volumenverhältnis 2:1) umkristallisiert wird. Hierbei werden 2,12 Gew.-Teile N-Propyl-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 137 bis 1.39⁰C erhalten. Ausbeute 76,3 %,

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die nachstehend in Tabelle 1 genannten Verbindungen hergestellt.

BAD OWQINAt 3098 ΊΑ/1183

Ausgangsverbindungen

Tabelle 1

hergestellte Verbindungen

Lösungsmittel Schmelzf.Umkristallipunkt, ⁰G sation

5H-Dibenz/b, ij- N-Benzyl-5H-azepin-5-carbo- nylchlorid

Benzylamin

5H-Dibenz/b,f7-azepin-5-carbonylchlorid

+ Methylamin

5H-Dibenz_//£,f7-azepin-5-carbonylchlorid

' + p-Toluidin

azepin-5-cärboxamid

N-Methyl-5H dibenz/b,£7

azepin-5-carboxamid

N-p-To Iy 1-5 dibenz/b,f7 azepin-5-carboxamid

Methanol

137 -

Methanol

202 - 204

Chloroform-^ 192-195 Methanol

In 20 Raumteilen Chloroform werden 1,181 Gev/.-Teile 5H-Dibenz/b,f7azepin-5-carbonsäureamid gelöst. Der Lösung werden 0,057 Gew.-Teile wasserfreies Natriumacetat zugesetzt, worauf das Gemisch gut gerührt wird. Each Zusatz von 1,07 Raumteilen (einschließlich 0,66 Gew.-Teile Peressigsäure) einer 40%igen Lösung von Peressigsäure in Essigsäure wird das-Gemisch etwa 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt und darm 10 Tage in einem Kühlschrank (0° bis 5°C) stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und der Pjr-Wert. der Lösung mit 1N-NaOH auf 5 bis 6 eingestellt, worauf 10 Raumteile einer 5/''iG^en wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung zugesetzt werden. Nachdem sich die Jod-Stärire-Reaktion des Reaktionsgemisches als negativ erwiesen hat, werden 15 Raumteile einer gesättigten Katriumhydrogencarbonatlösung und 10 Raumteile Chloroform zugesetzt. Das Geraisch wird in einem Öcheide^richter ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 10 Räumt eilen einer gesättigten Ratriumhydrogencarbonatlösurif·; ausgeschüttelt. Die- CIj loroformschi cht wird mit

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BAD ORIGINAL

10 Raumteilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 40⁰C abdestilliert, wobei 1,62 Gew.-Teile Rückstand verbleiben. Die Analyse des Rückstandes durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie ergibt eine Ausbeute von J1,5 % der gewünschten Verbindung. Der Rückstand wird ferner der SäulenChromatographie an 35 Gew.-Teilen Kieselgel unterworfen, wobei ein Gemisch von Chloroform^ "Aceton und Äthanol (90:10:2) als Elutionsmittel verwendet wird. Das Eluat wird abdestilliert, wobei 0,318 Gew.-Teile 1a,10b-Mhydro-6H-dibenz/b,f7oxiren/<i7azepin-6-carbonsäureamid erhalten werden. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 193°ö (Zers.).

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die in Tabelle 2 genannten Verbindungen hergestellt.

Tabelle 2

Ausgangs- hergestellte Iösungs- Schmelz-

verbindungen Verbindungen mittel f. punkt,°C

^v Umkri-

stallisation

N-Benzyl-5H-di- N-Benzyl-1a,10b-di- Äthyl- 167 -

benz/b,f/azepin-!?- hydro-6H-dibenz/b, acetat- " 168,5

carboxamid f_7~oxiren/d7azepin- chloro-

+ 6-carboxamid form

ro-Chlorperbenzoesäure

N-PropyJ-5H-di- 1a, lOb-Dihydro-N- Äthyl- 123 -

benz/i>,f7azepin-5- propyl-bH-dJbenz- acetat I30

carboxamid /B,f/oxiren/37-

+ azepin-6-carboxamid m-Chlorperbenzoesäure

N-p-Tolyl-5H-di- 1a,lOb-Dihydro-N- Äthanol 180 benz_i/B,£7azopjn-5-p-tolyl-GH-dibenz-18,'?

carboxamJd /j5,f7oxiren/cl7-

+ iizopin-6-carboxiunid

in - Ch 10 rp e r b t*n ζ ο ü -säure

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Auf die in. Beispiel 1 beschriebene Weise wird 1a,'!Ob-Dihydro-^-methyl~6H-dibeni52b_rf7oxiren/d7azepiti--6-carbonsäureamid ala ölige Substanz durch Umsetzung von N-Methyl-5H-dibena/b,f_7azepin-5-carbonsäureamia mit m-Chlor· perbenzoesäure hergestellt. Die Behandlung der öligen Substanz mit Methanol ergibt eine amorphe Substanz.

IH (Nujol) cm"¹: 1685, .1654 (-COIiHGH₅)

MIR (CDGl₅) ppm: 4,23(2H, s, ^H^^H ), 2,77(3H, d,' J=5 Hz,

SH₇NI-I-), 7»37(8H,. br, s)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,2 Gew.-Teilen 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carbonylchlorid in 60 Raumteilen Chloroform werden 6,4-Gev/.-Teile m-Chlorbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückflufikühler erhitzt. Der Reaktionslösung v/erden 60 Raumteile Chloroform, 35 Räumt eile einer gesättigten Natriumhydrogencarbcnatlösung und 40 BäumteiIe 5%iges Natriumhydrogensulfit zugesetzt. Das Gemisch wird gut ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der hierbei erhaltene trockene Rückstand wird aus Äthylacetat-Chloroform umkristallisiert, wobei 5,75 Gew.-Teile farblose Flocken (Ausbeute 87,3 %) erhalten werden. Die Analyse ergibt, daß es sich bei dieser Verbindimg um la^Ob-Dihydro-öH-dibenz/b^f/oxiren-/d/aze£> in~6-carbonylchlorid handelt. Schmelzpunkt 205 bis 207°C. ■ ' _ .

In 30 Raumteilen Äthanol werden 0,305 Oew.-Teile 1a,10b-DihydiO-6H-dibenz/D,f7oxiren/d7-azepin~6-carbonylchlorid gelöst. Die Reaktion wird 1 Stunde durch Erhitzen am Rückflußkühler durchgeführt, während man gasförmiges Ammoniak in die Lösung perlen läßt. Das Lösungsmittel wird unber vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein weißer Rückstand verbleibt, dem 15 Raumteile Chloroform

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und 10 Raunteile Wasser augesetzt werden. Das Geraisch wird ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mi,t wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Unikristallisaticn des Rückstandes aus Äthanol ergibt 0,284 Gew.-Teile (Ausbeute 8?,7 %) 1a,10b-Dihydro-6H-dibenz/b., f/oxiren/d/azepin-ö-carberiBäureamid vom Schmelzpunkt 195 bis 197⁰C (Zers.).

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise v/erden die nachstehend in Tabelle 3 genannten Verbindungen hergestellt.

Tabelle 3

Ausgangs- hergestellte Lösungsmittel Schmelzverbindungen Verbindungen für Umkristal- punkt, j !isation ⁰C

1a,10b-Dihydro~6H- la^Ob-Dihydro- Äthylacetat 128 dibens/b,f/oxiren-N-propyl-GH-di-130

/d/azepin-6-carbo— benz/u,f7oxirennylchlorid /d/azepin-6-

+ carboxamid

n-Propylajnin

1a,10b-Dihydro-6H- 1a,i0b-3ihydro- Äthanol 180 dibenz/f>,t7oxiren-N-p-tolyl-6H-di-182

/ä/szepin-G-carbo- benz/b,f/oxirennylchlorid /3/azepin-6-

+ carboxamid

p-Toluidin

1a,10b-Dihydro-6H- 1a,10b-Dihydro- Äthylacetat- 185 dibenz/b^f/oxiren-6H-dibenz/B,f7-Chloroform 187 /d/azepin~6-carbo- oxiren/q/-azepinnylchlorid 6-carbonsäure-

+ hydrazid

Hydrazinhydrat

1a,10b-pihydro-6H- 1a,10b-Dihydro- Äthylacetat 141 dibenz/b^f/oxiren-N-/3-(dimethyl-143

/d/azepin-G-carbo- amino)propyl7-6H-nylchlorid dibenz/5,f/-oxi-

+ ren/d7azepin-6-

N,N-Dimehtyl-1 _yj>- carboxamid
propandiainin

SAO ORIGINAL: 3 0 ίί Ο 14/1183

Tabelle 3 (Fortsetzung)

1a,10b-Dihydro-6H- N-Benzyl-1a,10b-. Äthylacetat- 16? dibenz/b,f/oxirendihydro-6E-dibenz-Chloroform 168,5 /ä/azepin-6- /b, f_7-oxiren/d7-carbonylchlorid az epin-6-c arbox-

+ ' amid
Benzylamin

Auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise wird 1a,10b-Dihydro-N-methyl-GH-dibenz^^f/oxiren/d/azepin-e-carbonsäureamid als ölige Substanz durch Umsetzung von 1a,10b-Dihydro-6H-dib en z/h,f/oxiren/o7az epin-6-c arbonylchlorid mit Methylamin hergestellt. Durch Behandlung der Öligen Substanz mit Methanol wird eine amorphe Substanz erhalten.

IR (Nujol) cm"¹: 1685,"1654 (-CONHCH₅) KMR (CDCl₅) ppm: 4,23(2H, B A^ ), 2,77(3H, d, J=5 Hz,

CH₇NH-), 7,37(8H, br. a.)

Beispiel 3

In 10 Raumteilen Tetrahydrofuran werden 2 Gew.-Teile 1a,lOb-Dihydro-öH-dibenz/b, f/oxiren/d/azepin-ö-carbonylchlorid, das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, gelöst. Zur Lösung werden 0,7 Raumteile 4 8%ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform,ausge- __x schüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird ein weißes Pulver erhalten. Die Umkristallisation des weißen Pulvers aus Methanol ergibt 1,36 Gew,-Teile 10-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxy-5H-dibenζ/5,ΐ/-asepin-5-carbonylchlorid vom Schmelzpunkt 147 his 14-B⁰O.

Zu ;)0 Raximteilen 10/oigem methan ο Ii schein Ammoniak werden 0,572 Gew.-Teile 10-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxy-5H-dibcnz/B,f/r:zepin-5-carbonylchlo.rid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel

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wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zusatz von 1C liaunteilen V/asser zum Rückstand, wird das Gc-;nisch mit 30 Raun beil er. Chloroform ausgeschüttelt. Die ChloroformschicLt wird abgetrennt; und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand -wird aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,297 Gew.-Teile 1a,10b»Dihydro-6H-dibenz/b,f7oxiren/d7-azepin-6-carbonüäureamid vom Schmelzpunkt 195 bis 197 C (2'je:?s. ) erhalten v/erden.

Infrarotspektrura (Nu₁JoI) cm"¹: 3475 - 315'0(-CONH₂), 1670,

1592( >N-CONH₂).

M-Spektrum (CDCl₂, 60 Ez) ppm: 4,22(2H, Sinßlett),

^ 4,65(2H), 7,1 - 7,6(8H₁

Multiplett).

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wird 1a,10b-Dihydro-N-propyl-6E-dibenz/b,fyoxiren_</cl7^azePiⁿ"~^'~^caroon~ säureajnid durch Umsetzung von 10-Bron-10,11-dihycro-11-hydrox,y-5H-dibenz^T5,f_7azepin-5-carbonylchlorid mit ri-Propylarnin hergestellt. Schmelzpunkt 128 bis 13O⁰C.

In der gleichen //eise v/ird lO-Chlor-IO^I-dihydro-H-hydroxy-^H-dibenz/E^fJazepin-^-carbonylchlorid durch Umsetzung von ^Λ a, 10b-Dihydro-6H-:libenz,/T), f_7oxiren/ü7azepin-6-carbonylchlorid mit Salzsäure und anschließende Umkristallisaüion aus Methanol hergestellt. Schmelzpunkt 165 bis 167°C.

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise v/ird 1a,10b-Di]iydro-6H-dibenz/b,f7oxiren/c!7aⁱ''epin-6-carbonsäureamid durch Umsetzung von IO-Chlor-10,11~dihydro-11-hydroxy-^H-diben2/B,.f_7-azop:Ln-5-carbonylohlorid mit Ammoniak hergestellt. Schmelzpunkt 195 bis 197⁰C (Zers.).

309Ö1A/1183 BAD ORIGINAL

Claims

■ P a t,- e η t an s ρ r ii c h e Verbindungen der Formel

■R

in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein mit einem niederen Alkylrest substituierter niederer Aminoalkylrest, ein Aralkylrest, ein Arylrest oder eine Aminogruppe ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen. ■
2. 1a,10b-Dihydro-N~propyl-6H-dibenz/5,f_7oxiren/d7azepin-carboxamid.
3. 1a,10b-Dihydro-N-methyl-6H-dib enz/b,f/oxiren/cl7azepin-6-carboxamid«
4. 1a,lOb-Dihydro-N-p-tolyl-eH-dibenz/bjf/oxiren/a/azepin-6-carboxamid.
5. 1a,lOb-Dihydro-öH-dibenz/B,f/oxiren/d/azepin-b-carbonsäurehydrazid.
6. 1a,10b-Dihydro-li-/5-(dimethylamino)propyl7-6H-diben2-/B,f7-oxiren/ä7azepin-6-carboxamid. '
7. N-Benzyl-ia^Ob-dihydro-eH-dibenz/Bjf/oxiren/a/azepin-6-carboxamid.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch

1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel " .

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j COX

in der X ein Halogenatorn, Y ein Halogenatom und Z eine Hydroxylgruppe ist oder Y zusammen mit Z eine Epoxygruppe bildet, mit einem Amin der Formel

wirin S die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

dt"

COKn-IV

in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Aralkylrest oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat, mit einer organischen Persäure umsetzt.

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8AD ORIGINAL