CH601253A5

CH601253A5 - (1)-Benzoyl (2)-dichloro-phenyl-amino (2)-imidazoline

Info

Publication number: CH601253A5
Application number: CH859676A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Franzmair
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1975-09-25
Filing date: 1976-07-05
Publication date: 1978-06-30
Also published as: DK144565C; NO762439L; NL7608971A; NO145274B; CS196324B2; FI762025A7; SU604488A3; JPS5239675A; DK354376A; JPS5333592B2; ATA735575A; NO145274C; DD126907A1; YU184876A; DK144565B; YU39360B; BG35040A3; PL100503B1; PT65438A; CA1062267A

Abstract

(1)-Benzoyl (2)-dichloro-phenyl-amino (2)-imidazoline with hypotensive activity (OE150377)

Description

  

  
 



   Aus den OE-PS   248428,    250 344 und 250 345 ist bekannt, dass 2-Arylamino-2-imidazoline, insbesondere die Verbindung 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.



   Aus der BE-PS 741 947 sind ferner N-Aroylderivate dieser 2-Arylamino-2-imidazoline, z. B. das   2-CN-Benzoyl-(2:6'-dich      Iorphenyl)-amino12-imidazolin,    bekannt geworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen. Sie werden durch Aroylierung der freien 2-Arylamino 2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden aromatischer Carbonsäuren erhalten, wobei der Säurerest gegen das am Anilinstickstoff gebundene H austauscht.



   Es konnte nun gefunden werden, dass beim Umsatz von 2,6-Dichlorphenylisocyaniddihalogeniden mit   N-Benzoylathy-    lendiamin ein Benzoylderivat des   2-(2:6'-Dichlorphenylamino)    2-imidazolins mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften entsteht, das den Benzoylrest nicht am Anilinstickstoff, sondern, wie aus der Synthese klar hervorgeht; am Imidazolinstickstoff   tragt    Diese neue Verbindung ist ein Strukturisomeres des in der BE-PS 741 947 beschriebenen Benzoylderivates, was durch physikalische Messungen, u. a. durch Mischschmelzpunkt und pKa-Wert beweisbar ist.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des neuen   1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlor    phenylamino)-2-imidazolin der Formel
EMI1.1     
 oder
EMI1.2     
 oder von dessen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 2,6-Dichlorphenylisocyaniddihalogenide der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 in der X Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit N-Ben   zoyläthylendiamin    in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0  C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter Zusatz von säurebindenden Mitteln umgesetzt werden.



   Das   N-Benzoylathylendiamin    ist literaturbekannt und wird nach Aspinall,   1    Org. Chem. 6,895,899 (1941) oder in Analogie dazu hergestellt.



   Die erfindungsgemässen Umsetzungen können grundsätz.



  lich nach allen für Acylierungsreaktionen bekannten Methoden   ausgefuhrt    werden, mit der Einschränkung, dass nur jene Solventien und säurebindenden Mittel zur Anwendung gelangen   können,    die mit einem Arylisocyaniddichlorid der Formel II nicht oder nur so langsam reagieren, dass der er   wtinschte    Umsatz nicht oder nur unwesentlich   beeinträch-    tigt wird. Als   Lösungsmittel    kommen sowohl apolare oder wenig polare Solventien, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform,   Ather    wie z. B.   Diathylather,    Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester wie z.

  B.   Essigsaureathylester,    als auch polare   Lösungsmittel    wie Alkohole, besonders solche mit mehr als 2 C-Atomen, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd in Frage.



   Die Reaktion kann sowohl homogen als auch heterogen   gefuhrt    werden. Bei heterogener   Reaktionsfiihrung    sind als säurebindende Mittel besonders wässrige Natron- bzw. Kalilauge oder NaH, bei homogener   Reaktionsführung    Natriumbzw. Kaliumalkoholate geeigne.t.



   Da die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung eine schwache Base ist, wird bevorzugt so aufgearbeitet, dass der Reaktionsansatz, gegebenenfalls nach Eindampfen und Aufnehmen in einem inerten Solvens wie Benzol oder Methy   lenchlorid,    mit   verdünnten      wassrigen    Sauren, bevorzugt in Salzsäure, extrahiert wird und die salzsauren Extrakte alkalisch gestellt werden, wobei die   erfindungsgemass    erhältliche Verbindung kristallin ausfällt. Nach dem Abfiltrieren wird aus einem geeigneten Solvens, z. B. Isopropanol, Acetonitril, Athylacetat, Benzol oder Toluol umkristallisiert, wonach die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in hoher Reinheit vorliegt.



   Der Umsatz wird zwischen 0  C und dem Siedepunkt des verwendeten Solvens, bevorzugt zwischen +10 und   +50     C.



  durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt zweckmässig einige wenige Stunden bis zu 24 Stunden.



   Als   uberraschend    und nicht vorhersehbar ist zu werten, dass ein Amidstickstoff, wie er im   N-Benzoylathylendiamin    vorliegt, auch bei milden Acylierungsmethoden, wie sie eine Schotten-Baumann-Reaktion darstellt, glatt mit einem Halogen des Arylisocyaniddihalogenides reagiert.



   Die Verbindung der Formel Ia bzw. Ib ist ein einheitliches, gut kristallisiertes Produkt. Die Struktur dieser Verbindungen ist insofern nicht eindeutig bestimmbar, als offengelassen werden muss, ob die Doppelbindung im Imidazolinring (la) oder exocyclisch   (lib)    angeordnet ist. Sie weist sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften auf. Sie besitzt zwar ebenso eine blutdrucksenkende Wirkung wie die bekannte Verbindung, die anstelle des Benzoylrestes einen Wasserstoff besitzt und wie das in der BE-PS 741 947 beschriebene, am Anilinstickstoff substituierte Benzoylderivat dieser Verbindung, die sedative Wirkungskomponente ist aber wesentlich weniger stark ausgeprägt. Bei Anwendung dieser Verbindung als Hypotensivum   falit    daher die u. a. als unangenehme Nebenwirkung auftretende   Mudigkeit    weg.

  Die Verbindung der Formel Ia bzw. Ib wird oral ausgezeichnet resorbiert.



   Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung   lasst    sich hiebei leicht durch Feststellung des Vorhandenseins des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der genannten Verbindung in Dosen von 100 Mikrogramm/kg ermitteln. Dieser Reflex ist andererseits bei der Verabreichung der gleichen Dosis an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin fast völlig unterdrückt. Ferner wird er auch   am.unveranderten    Verhalten  von wachen Mäusen nach Verabreichung von 5 oder 10 mg/kg des 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolins sichtbar.



   Die Verbindung der Formel Ia bzw. Ib kann daher in der Medizin als Hypotensivum in allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen oder In
Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freie Base oder die Salze eiongesetzt werden. Als Salze dienen z. B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.



   Das   erfindungsgemasse    Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden.



  Beispiel 1
1,64 g (10 mMol) N-Benzoyläthylendiamin werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 25 ml Wasser unterschichtet, unter kräf tigem Rühren auf 50 C erwärmt und dazu gleichzeitig eine Lösung von 2,31 g (10 mMol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 20 ml absolutem Benzol und 20 ml In NaOH innerhalb 75 Minuten sugetropft. Dann wird nach 3 Stunden bei 50 C nachgerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch 1 Mal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die beiden benzolischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und 3 Mal mit je 75 ml 1n Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, 1 Mal mit Äther gewaschen und mit Soda alkalisch gestellt, wobei 650 mg   (19,40/o)    rohes l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 480 mg.

  Fp = 160-162 C.



  Beispiel 2:
3,28 g (20 mMol)   N-Benzoylathylendiamin    werden mit 4.62 g (20 mMol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid und 40 ml 1n NaOH bei 10-15 C analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,20 g (18.0% der Theorie) rohes 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 950 mg (das sind 14,2% der Theorie) mit dem Fp = 160-162 C.



  Beispiel 3:
1,64 g (10 mMol)   N-Benzoyla-thylendiamin    werden in 60 ml absolutem THF gelöst, mit 0,48 g (20 mMol) NaH (entsprechend 0,90 g einer   550/oigen    Dispersion) versetzt und 30 Minuten bis zur beendeten Gasentwicklung   geruhrt.    Dann wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,31 g (10 mMol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 20 ml abs. THF zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung etwas erwärmt. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, eventuell noch vorhandenes NaH vorsichtig mit Wasser zersetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und 3 Mal mit je 75 ml 1n Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt und dann mit Sodalösung alkalisch gestellt, wobei ein Kristallisat anfällt. 

  Dieses wird filtriert und noch feucht aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,02 g 2-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (das sind   30,5 /0    der Theorie) mit dem Fp = 160-162  C. 



  
 



   It is known from OE-PS 248428, 250 344 and 250 345 that 2-arylamino-2-imidazolines, in particular the compound 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline, have a pronounced hypotensive effect is paired with a sedative effect.



   From BE-PS 741 947 N-aroyl derivatives of these 2-arylamino-2-imidazolines, for. B. the 2-CN-benzoyl- (2: 6'-dichlorophenyl) -amino12-imidazoline, which also show this hypotensive and sedating effect at the same time. They are obtained by aroylation of the free 2-arylamino 2-imidazolines with the corresponding acid chlorides of aromatic carboxylic acids, the acid residue being exchanged for the H bonded to the aniline nitrogen.



   It has now been found that the conversion of 2,6-dichlorophenyl isocyanide dihalides with N-benzoyl ethylenediamine produces a benzoyl derivative of 2- (2: 6'-dichlorophenylamino) 2-imidazoline with interesting pharmacological properties, which does not contain the benzoyl radical on the aniline nitrogen, but, as is clear from the synthesis; on imidazoline nitrogen carries This new compound is a structural isomer of the benzoyl derivative described in BE-PS 741 947, which can be determined by physical measurements, u. a. can be proven by the mixed melting point and pKa value.



   The present invention accordingly provides a process for the preparation of the new 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline of the formula
EMI1.1
 or
EMI1.2
 or of its salts, which is characterized in that 2,6-dichlorophenyl isocyanide dihalides of the general formula
EMI1.3
 in which X is halogen, preferably chlorine, are reacted with N-benzoylethylenediamine in a solvent which is inert towards the reactants at temperatures from 0 C to the boiling point of the solvent used with the addition of acid-binding agents.



   N-benzoylethylenediamine is known from the literature and is prepared according to Aspinall, 1 Org. Chem. 6,895,899 (1941) or in analogy thereto.



   The reactions according to the invention can in principle.



  Lich can be carried out according to all known methods for acylation reactions, with the restriction that only those solvents and acid-binding agents can be used which do not react with an aryl isocyanide dichloride of the formula II or react only so slowly that the desired conversion is not or only insignificantly impaired - is done. Both non-polar or slightly polar solvents, e.g. B. benzene, toluene, xylene, cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as. B. methylene chloride, chloroform, ethers such as. B. diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, esters such.

  B. ethyl acetate, as well as polar solvents such as alcohols, especially those with more than 2 carbon atoms, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide in question.



   The reaction can be carried out either homogeneously or heterogeneously. If the reaction is carried out heterogeneously, acid-binding agents are particularly aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution or NaH; Potassium alcoholates suitable.



   Since the compound obtainable according to the invention is a weak base, it is preferably worked up in such a way that the reaction mixture, optionally after evaporation and taking up in an inert solvent such as benzene or methylene chloride, is extracted with dilute aqueous acids, preferably in hydrochloric acid, and the hydrochloric acid extracts are alkaline are provided, the compound obtainable according to the invention precipitating in crystalline form. After filtering off, a suitable solvent, e.g. B. isopropanol, acetonitrile, ethyl acetate, benzene or toluene recrystallized, after which the compound obtainable according to the invention is present in high purity.



   The conversion is between 0 C and the boiling point of the solvent used, preferably between +10 and +50 C.



  carried out. The reaction time is expediently a few hours up to 24 hours.



   It is surprising and unforeseeable that an amide nitrogen, such as that found in N-benzoylethylenediamine, reacts smoothly with a halogen of the aryl isocyanide dihalide, even with mild acylation methods, such as those represented by a Schotten-Baumann reaction.



   The compound of the formula Ia or Ib is a uniform, well-crystallized product. The structure of these compounds cannot be clearly determined, as it must be left open whether the double bond is arranged in the imidazoline ring (la) or exocyclic (lib). It has very interesting pharmaceutical properties. Although it also has an antihypertensive effect like the known compound which has a hydrogen instead of the benzoyl radical and like the benzoyl derivative of this compound substituted on the aniline nitrogen described in BE-PS 741 947, the sedative active component is much less pronounced. If this compound is used as a hypotensive, the u. a. Fatigue as an unpleasant side effect gone.

  The compound of the formula Ia or Ib is absorbed excellently orally.



   The lack of the sedative or central dampening effect can easily be determined by determining the presence of the carotid sinus reflex in anesthetized rabbits after administration of the compound mentioned in doses of 100 micrograms / kg. This reflex, on the other hand, is almost completely suppressed when the same dose of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline is administered. It is also evident in the unchanged behavior of conscious mice after administration of 5 or 10 mg / kg of 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline.



   The compound of the formula Ia or Ib can therefore be used in medicine as a hypotensive in all preparation forms customary for pharmaceutical purposes such as tablets, coated tablets, capsules, suppositories, emulsions, solutions or In
For this purpose, either the free base or the salts can be used depending on the dosage form. The salts used are e.g. B. those with inorganic or organic acids such as hydrohalides, phosphates, oxalates, 8-chlorotheophyllinates or salts with acidic synthetic resins.



   The method according to the invention will be explained in more detail with the aid of the following examples.



  example 1
1.64 g (10 mmol) of N-benzoylethylenediamine are dissolved in 100 ml of benzene, covered with 25 ml of water, heated to 50 ° C. with vigorous stirring and a solution of 2.31 g (10 mmol) of 2.6- Dichlorophenyl isocyanide dichloride in 20 ml of absolute benzene and 20 ml of NaOH within 75 minutes. Then after 3 hours at 50 ° C., the mixture is cooled to room temperature and the phases are separated. The aqueous phase is extracted once more with 100 ml of benzene. The two benzene phases are combined, washed with water and extracted 3 times with 75 ml of 1N hydrochloric acid each time. The hydrochloric acid extracts are combined, washed 1 time with ether and made alkaline with soda, 650 mg (19.40 / o) of crude l-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline being obtained. After recrystallization from isopropanol, 480 mg are obtained.

  Mp = 160-162 C.



  Example 2:
3.28 g (20 mmol) of N-benzoylethylenediamine are reacted with 4.62 g (20 mmol) of 2,6-dichlorophenyl isocyanide dichloride and 40 ml of 1N NaOH at 10-15 C analogously to Example 1 and worked up. 1.20 g (18.0% of theory) of crude 1-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline are obtained. After recrystallization from isopropanol, 950 mg (14.2% of theory) are obtained with a melting point of 160-162 C.



  Example 3:
1.64 g (10 mmol) of N-benzoyla-ethylenediamine are dissolved in 60 ml of absolute THF, 0.48 g (20 mmol) of NaH (corresponding to 0.90 g of a 550% dispersion) are added, and the mixture is completed within 30 minutes Gas evolution stirred. Then a solution of 2.31 g (10 mmol) of 2,6-dichlorophenyl isocyanide dichloride in 20 ml of abs is added at room temperature with stirring. THF was added dropwise, whereby the reaction solution warms up somewhat. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, any NaH still present is carefully decomposed with water and evaporated. The residue is taken up in methylene chloride and extracted 3 times with 75 ml of 1N hydrochloric acid each time. The hydrochloric acid extracts are combined and then made alkaline with soda solution, whereby crystals are obtained.

  This is filtered and recrystallized from isopropanol while still moist. 1.02 g of 2-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline (that is 30.5 / 0 of theory) with a melting point of 160-162 ° C. are obtained.

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of the new l-benzoyl-2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline of the formula EMI2.1 or EMI2.2 or its salts, characterized in that 2,6-dichlorophenyl isocyanide dihalides of the general formula EMI2.3 in which X is halogen, are reacted with benzoylethylenediamine in emem solvent inert to the reactants at temperatures from 0 C to the boiling point of the solvent used with the addition of acid-binding agents, whereupon the compound of formula (Ia) or (Ib ) is isolated as a free base or salt with inorganic or organic acids.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at temperatures of +10 C to +50 C.

2. The method according to claim, characterized in that X is chlorine.