CH556837A

CH556837A - Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate.

Info

Publication number: CH556837A
Application number: CH1827473A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-08-23
Filing date: 1971-08-23
Publication date: 1974-12-13
Also published as: PL79446B1; AU4589772A; CH556835A; ZA725796B; NL7211304A; ATA722872A; JPS4829765A; AT330167B; HU165127B; ZA74329B; DE2241027A1; ATA607274A; BE787804A; FR2150797A1; SE385584B; ES406008A1; GB1401049A; GB1401048A; DD102146A5; IL40177A0

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Spiroindanpvrrolidinderivate der For- mel I, worin R1 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Methoxy stehen, oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R3 niederes Alkyl bedeutet und Y für eine CO-Gruppe oder für eine CO-NH Gruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und YI für eine X-CO-Gruppe, worin X Chlor, Brom oder eine niedere Alkylcarbonyloxygruppe bedeutet, oder für eine OCN-Gruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.

Gewünschtenfalls können allfällig erhaltene Diastereoisomerengemische von Verbindungen der Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt werden.

Die durch R1 und R2 symbolisierten, niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

Die niederen Alkylgruppen Rs besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl, vorzugsweise steht Y für eine CO-Gruppe.

Das Verfahren kann nach zur Veresterung bzw. Carbaminatbildung üblichen Methoden ausgeführt werden, z.B.

kann Verbindungen der Formel II mit den Säureanhydriden bzw. -halogeniden der Formel IIIa, worin R8 und X obige Bedeutung besitzen, bzw. mit Alkylisocyanaten der Formel IIIb, worin R3 obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan usw., bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 80" umsetzten, wobei die Reaktionszeit 1 bis 50 Stunden betragen kann.

Die Veresterung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IIIa wird gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie beispielsweise Natriumbikarbonat, Natriumoder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Py- ridin oder Triäthylamin, welche gleichzeitig,als Lösungsmittel dienen kann, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel I können in 2 diastereoisomeren Formen, nämlich als lRS, 3RS-Isomere und lRS, 3SR-Isomere vorliegen. Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren bleibt die sterische Konfiguration der Verbindungen erhalten, so dass ausgehend von sterisch reinen Ausgangsverbindungen, sterisch reine Verbindungen der Formel I und ausgehend von Diastereoisomerengemischen auch Diastereoisomeregemische von Verbindungen der Formel I erhalten werden. Diastereoisomeregemische können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Säureadditionssalze oder durch Chromatographie in ihre einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin X' für Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, umsetzt.

Das Verfahren kann z.B. so erfolgen, dass man die Verbindungen der Formel IV zusammen mit Verbindungen der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem niederen Alkohol wie Äthanol, einem Di(nieder)alkylamid einer niederen ali- phatischen Monocarbonsäure, Aceton usw., unter Ztintz- eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliurnkarbonàt, oder einer organischen Base wie z.B.

Pyridin oder Triäthylamin erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500 Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 70 Stunden betragen.

Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten wer den, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R3 und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan.

Nach einer anderen Verfahrensvariante können die Verbindungen der Formel VI zunächst mit Natriumborhydrid, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol oder in einem Alkohol/Wassergemisch zu Verbindungen der Formel VIa, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert werden und diese anschliessend mit Lithiumalunliniutn- hydrid zu den Verbindungen der Formel IIa weiter reduziert werden.

Je nach Art der Substituenten Ri und Ry und der angewandten Reduktionsbedingungen werden nach dem Verfahren reine Verbindungen der Formel IV, bzw. VIa oder Ge mische ihrer diastereoisomeren Formen erhalten, die sich auf an sich bekannte Weise z.B. durch fraktionierte Kristall lisation oder durch Säulenchromatographie trennen lassen.

Verbindungen der Formel VI können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, z.B. Säurehalogenide oder Ester, cyclisiert.

Als Cyclisierungsmittel dient vorzugsweise Polyphosphorsäure. Die Cyclisierung wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmit- tel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol bei Temperaturen zwischen 100 und 1800 durchgeführt.

Verbindungen der Formel VII werden z.B. durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, erhalten. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise im alkalischen Medium.

Verbindungen der Formel VIII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators in der Hitze cyclisieread hydriert.

Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1000 im Autoklaven bei ca. 70 bis 90 atü Wasserstoffdruck in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.

eines niederen Alkohols und kann ca. 10 bis 50 Stunden dauern. Als Katalysator eignet sich beispielsweise Raney Nickel.

Verbindungen der Formel IX können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin Rt, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise mit Bromessigsäurealkylestern in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.

Verbindungen der Formel X können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin Rj, R2 und R obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegen wart eines mit Wasser mischbaren unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols der Formel XII, worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit einer wässrigen hJkÅaiimetallcyanidiosung umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur; z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000 und kann zwischen 10 Und 24 Stunden dauern.

Verbindilngen der Formel XI können z.B. erhalten wer den, indem man Verbindungen der formel XIII, worin k1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Malonsaureettern der Formel XIV worin R" obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise umsetzt.

Verbindungen der Formel XII-- können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Ma- lonsäureestern der allgemeinen Formel XV, worin R" obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nöch nicht beschrieben würden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht s.c., sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis 30 mg/kg p.o.

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der dmi- nistration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 30 mgXkg Körpergewicht erhalten. Diese DOsis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg, So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Ausserdem besitzen die Substanzen zentraldämpfende Eigenschaften. Die zentraldämpfenden Wirkungen lassen sich z.B. an Mäusen mit Dosen von ca. 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht im Kletter-Test und bei Messung der tnotÏ- rischen Aktivität der Mäuse im Lichtschrankenkäfig zeigen Die Substanzen bewirken an Mäusen in Dosen von ca. 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht ebenfalls eine für zentral dämpfend wirkende Substanzen typische Senkung der Rectal-Temperatur.

Aufgrund ihrer zentraldämpfenden Wirkungen können die Substanzen in der Psychiatrie z.B. zur Sedierung und zur Behandlung von Erregungszuständen und z.B. Schlag störungen Verwendung finden. Die zu verwendenden Do sen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im all- gemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.

So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Tragersubstanzen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit phanriakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw, analog zu den hier beschriebenen adef analog zu an sich bekannten Verfahren hetstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise ein schranken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel I
4-[3--Acetoxyspirn(indan-1 ,3'yrrolldin)-J -yJl-p-I!uorbutyro- phenon
7,5 g p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan 1,3'-pyrrolidin)- -1'-yll-butyrophenon werden mit 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydiid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Mischung dann auf Eis, stellt mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit 50 ml Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in das Hydrogenfumarat verwandelt, das man aus Athanol/Äther umkristallisiert. Smp. des Hydro genfurnarates der Titelverbindung 154 bis 1560.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 200 g Malonsäuredläthylester, 144 g Benzaldehyd, 14 ml Piperidin 11,7 g Benzoesäure werden in 400 ml Benzol 14 Stunden am Wasserabscheiderrückfluss erhitzt (Badtemperatur 130 bis 140, Wasserabscheidung etwa 25 ml).

Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Benzol versetzt und nacheinander mit zweimal 200 ml Wasser, zweimal 200 mt 1N Salzsäure und 100 ml gesättigter Natriumbikarbonat- lösung gewaschen und das Benzol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der zurückbleibende Benzalmalonsäurediäthyl- ester wird durch Destillation gereinigt, Kp.0,2 143 bis 1520, Kp,Ï, 127 bis 1340.

b) 120 g Benzalmalonsäurediäthylester, 33,6 g Kaliumcyanid, 1600 ml Äthanol und 160 ml Wasser werden 12 bis 14 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 60 gerührt.

Dann wird mit Eiswasser gekühlt, von dem auskristallisierten Kaliumbikarbonat abfiltriert, das Filtrat mit etwa 15 ml 1N Salzsäure neutralisiert, 1 Stunde lang mit der Wasserstrahlpumpe Luft durch die Lösung gesaugt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der ölige Rtick- stand mit 100 ml Wasser zersetzt und mit 6mal je 250 ml Äther extrahiert. Der nach Abdestillieren des Äther zurückbleibende 3. Cyan- 3 -phenylpropionsäureäthylester wird durch Vakuumdwtillation gereinigt. Kp.0.,15 125 bis 1300.

c) Zu einer Lösung von 158 g 3-Cyan-3-phenylpropion säureäthylester und 144 g Bromessigsäureäthylester in einem 1 absolutem 6 ther tropft man bei Raumtemperatur 42 g Natriumamid in 400 ml absolutem Äther suspendiert zu.

Nach Zugabe von etwa der halben Menge der Suspension färbt sich die Reaktionslösung hellbraun und kommt zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen erhitzt man 2 Stunden am Rückfluss, kühlt ab, zersetzt überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser, wäscht die Ätherlösung mit je 250 ml 2N Salzsäure und 250 ml Wasser und dampft ein. Der zurückbleibende 3-Cyan-3-phenylglutarsäurediäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp.0.08 172 bis 1750.

d) Man gibt zu 254,2 g 3-Cyan-3-phenylglutarsäuredi äthylester in 1,5 1 absolutem Methanol 45 g Raney-Nickel und hydriert im 51 Autoklaven 30 Stunden lang bei 800 und 80 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, am Rotationsverdampfer einbeengt, das zurückbleibende hellgelbe Öl in 1,5 1 Chloroform aufgenommen und mit je 25 ml 2N Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Der nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Smp. 49 bis 51 (aus Essigester/ Petroläther).

e) 195 g 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester werden in einer Mischung aus 200 ml Wasser, 47 g Natriumhydroxyd und 750 ml Äthanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur ist das Natriumsalz der 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure auskristallisiert. Es wird in 600 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit etwa 600 ml 2N Salzsäure angesäuert, wobei sich die 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure kristallin abscheidet. Smp. 186 bis 188 (aus Äthanol).

f) 200 g Polyphosphorsäure werden auf 16û erhitzt; unter Rühren trägt man rasch 20 g 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure ein und hält die Mischung 5 Minuten bei dieser Temperatur dann wird abgekühlt und auf 800 g Eis gegossen, zehnmal mit je 150 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Spiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin)-3,5-dion, das beim Reiben und Animpfen kristallin wird, wird aus 70 bis 80 ml Äthanol umkristallisiert. Smp. 152 bis 153".

g) In einer Soxhlet-Apparatur werden 17,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran und 600 ml absolutem Benzol vorgelegt. 30 g des zu reduzierenden Spiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3,5-dion werden in einer Soxhlet-Hülse in die Soxhlet-Apparatur gebracht. Dann wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das gesamte Produkt gelöst wird. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und vorsichtig mit 25 ml Wasser in 25 ml Tetrahydrofuran zersetzt, vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Spiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol bleibt als hellgelbes öl zurück und wird durch Umsetzung mit einer Lösung aus 17 g Fumarsäure in 400 ml Äthanol in sein Hydrogenfumarat überführt. Smp.

155 bis 158 (aus Äthanol/Äther).

h) 8,5 g Spiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3-ol, 12,0 g 4-Chlor -p-fluorbutyrophenon und 11,5 g Natriumkarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab, dampft zur Trockne ein, nimmt in 300 ml Chloroform auf und extrahiert dreimal mit je 50 ml 2N Salzsäure. Der saure Extrakt wird unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die nach Eindampfen der Chloroformphase als öl zurückbleibende rohe Titelverbindung wird mit Fumarsäure in das Hydrogenfumarat überführt. Smp. des Hydrogenfumarats des p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin--1 '-yl]butyrophenon 174 bis 176 (aus Äthanol/Äther).

Beispiel 2 p-Fluor-4-[3-methylcarbamoyloxyspiro(indan-1,3' -pyrroli din)-1'-yljbutyrophenon
9,0 g p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -I'-yl]butyrophenon und 2,0 g Methylisocyanat löst man in 50 ml Methylenchlorid. Nach zwanzigstündigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man ein und führt das zurückbleibende öl ins Hydrogenfumarat über. Umkristallisation aus Äthanol/Äther, Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 167 bis 169".

Beispiel 3 p-Fluor-4-[5-methyl-3-propionyloxyspiro(indan - 1,3' -pyrroli- din)-1'-yl]butyrophenon p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1,3'-pyrroli- din)-l'-yl]butyrophenon wird mit Propionsäureanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 153 bis 155 (aus Äthanol/Äther).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Methylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kr.0,4 160 bis 167".

b) 3-Cyan-(p-tolyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kp.0,3 145 bis 155".

c) 3 -Cyan-3 -(p-tolyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kr.0,5 185 bis 1900.

d) 5-Oxo-3 -(p-tolyl)-3 -pyrrolidinessigsäureäthylester.

hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.

e) 5-Oxo-3 -(p-tolyl)-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel le). Smp. 184 bis 1860.

f) 5-Methylspiro(indan-l,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 162 bis 164".

g) 5-Methylspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig). Die Verbindung (Diastereoisomerengemisch) wird roh weiterverarbeitet.

h) 5-Methylspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 1 h umgesetzt. Smp.

des Hydrogenfumarates des p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-me- thylspiro(indan- I ,3 '-pyrrolidin)- I '-yl]butyrophenon (Diastereoisomerengemisch 25:75), 163 bis 164" (aus Äthanol/ Äther).

Beispiel 4 4-[5-Chlor-3-methylcarbamoylspiro(indan-1,3' - -pyrrolidin)- -I'-yl]-p-fluorhuryrophenon
4-[5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan- 1,3 '-pyrrolidin)- I '-yl] -p-fluorbutyrophenon werden mit 3,3 g Methylisocyanat in 150 ml Chloroform analog Beispiel 2 umgesetzt. Reaktionszeit: 24 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 151 bis 153" (aus Äthanol / Äther) .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Chlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp.0,2 135 bis 142".

b) 3 -(p-Chlorphenyl)-3 -cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kr.0,3 141 bis 145".

c) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp.0,3 166 bis 169".

d) 3 -(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel Id). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.

e) 3-(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel le). Smp. 190 bis 1910.

f) 5-Chlorspiro(indan-l,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 220 bis 222".

g) 25 g 5-Chlorspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion werden in 100 ml Dimethylformamid und 250 ml Methanol gelöst und mit einer Suspension von 2 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser und 5 Tropfen Natronlauge tropfenweise bei Zimmertemperatur versetzt. Durch Kühlen wird die Temperatur auf 25 gehalten. Die Lösung wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Das nach dem Eindampfen der Chloroformphase erhaltene 5-Chlor-3 -hydroxy(indan-1,3'-pyrrolidin)-5'-on schmilzt bei 172 bis 174 .

h) Zu einer Suspension von 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Äther wird eine Lösung von 25 g 5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan-1.3'- -pyrrolidin)-5'-on in 100 ml Äther und 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann vorsichtig mit 75 ml Wasser zersetzt, filtriert und die organischen Phasen eingeengt. Das zurückbleibende gelbe öl stellt das 5-Chlorspiro-(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol dar und wird ohne witere Reinigung umgesetzt.

i) 5-Chlorspiro-(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol wird analog Beispiel Ih) umsetzt. Smp. des Hydrogenfumarates des 4-[5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan- 1 .3'-pyrrolidin)- '-yl]-p- -fluorbutyrophenon 148 bis 149".

Beispiel 5 (IRS, 3RS)-4-[3-A cetoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- I '-yll - -p-fluorbutyrophenon
7,5 g (1 RS, 3RS)-p-Fluor-4-[3 -hydroxyspiro(indan- 1,3'- -pyrrolidin)-l'-yl]butyrophenon werden mit 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 18 beschrieben aufgearbeitet. Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 168-1700 (aus Äthanol/Äther).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Spiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion wird analog Beispiel 4g) mit Natriumborhydrid reduziert. Das erhaltene 3-Hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-5'-on stellt ein Diastereoisomerengemisch vom Smp. 120 bis 1300 dar, welches ca. 50% 1RS, 3RS-Isomeres und ca. 50% IRS, 3SR-Isomeres enthält. 30 g des rohen Gemisches werden mit 3 X 100 ml Chloroform bei Siedetemperatur extrahiert. Als Extraktionsrückstand bleibt das IRS, 3RS-Hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-5'-on vom Smp. 150 bis 152" zurück, welches analog Beispiel 4h) mit Lithiurnaluminiumhydrid weiterreduziert wird.

Aus der Chloroformlösung kristallisiert bei Zugabe von Äther das lRS, 3RS-3-Hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -5'-on vom Smp. 120 bis 123 aus.

b) lRS, 3RS-Spiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol wird nach dem in Beispiel ih beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das rohe (1 RS, 3RS)-p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyr- roiidin)-l '-yl]butyrophenon wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und durch Zugabe von etwas Äther das Hydrochlorid der Verbindung auskristallisiert. Smp. 210 bis 211".

Analog Beispiel 5 werden auch die folgenden Ester durch Umsetzung der entsprechenden p-Fluor-4-[3-hydroxy spiro(indan- 1,3 '-pyrrolidin)- l '-yl]butyrophenone mit entsprechenden Säureanhydriden hergestellt.

Beispiel 6 (IRS, 3RS)-p-Fluor-4-[3-prapionyloxyspiro(inda pro - pyrrolidin)-l '-ynbutyro phenon
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 151 - 1520.

Beispiel 7 (IRS, 3RS)-4-{3-[2,2-Dimethylpropionyloxy]-spiro(indan- -1,3'-pyrrolidin)-1 ' -yl } -p-fluorbutyrophenon
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 147-1480.

Beispiel 8 (IRS, 3RS)-4-[3-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-spiro(indan- -1 ,3'-pyrrolidin)-1 -yl] -p-fluorbutyrophenon
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 180-181".

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
Rohes (1 RS, 3RS)-5-Methylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -3-ol (ca. 20% lRS, 3RS-Isomeres enthaltend) wird analog Beispiel lh umgesetzt. Die erhaltene rohe durch 1 RS, 3SR Isomeres verunreinigte Verbindung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei nach Zugabe von etwas Äther das Hydrochlorid des sterisch einheitlichen (1 RS, 3SR)-p-Fluor -4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin)-l '-yl]butyrophenon auskristallisiert. Smp. 137 bis 139".

Beispiel 9 (lRS, 3SR)-p-Fluor-[5-methyl-3-propionyloxyspiro(indan- -,3'-pyrrolidin)-1'-yl]butyrophenon
Schmelzpunkt des Hydrofumarats 168-169".

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden a) Analog Beispiel 5a wird durch Reduktion von 5-Me thylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3,5-dion mit Natriumborhydrid, Entfernung des lRS, 3RS-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das (1RS, 3SR)-5-Methylspiro(indan-1,3'- -pyrrolidin)-3-ol erhalten.

b) (1 RS, 3SR)-5-Methylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol wird analog Beispiel lh umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats des (1 RS, 3SR)-p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro- (indan-1,3'-pyrrolidin)-1'-yl]butyrophenon 173 bis 175".
EMI4.1

EMI5.1

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Spiroindanpyrrolidinderivate der Formel I, worin Rj für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und R2 für Was serstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Methoxy stehen, oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, Rs niederes Alkyl bedeutet und Y für eine CO-Gruppe oder für eine CO-NH-Gruppe steht, und ihrer Säureaddi tionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung gen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung be sitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R8 obige Bedeutung besitzt und yI für eine X-CO-Gruppe, worin X Chlor, Brom oder eine niedere Alkylcarbonyloxygruppe bedeutet, oder für eine OCN-Gruppe steht,

umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man Diastereoisomerengemische von Verbindun gen der Formel I in ihre Isomeren auftrennt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.