DE2138039C3 - Oxyprothepincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Oxyprothepincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
in der π 5 oder 8 bedeutet, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Oxyprothepin der Forme! II
SCH3 (II)
N-(CH2J3OH
mit önanth- bzw. Decansäure oder einem reaktionsfähigen
Derivat derselben umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen
oder organischen Säuren neutralisiert.
3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff
zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Unter der Bezeichnung Oxyprothepinester werden die entsprechenden Ester des 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyO-piperazino]-10,11
-dihydrodibenzo(b,f)-thiepins verstanden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame Neuroleptika, die sich durch eine ausge-
«prochene Langzeitwirkung auszeichnen. Sie werden vorzugsweise in Form von Lösungen in pharmazeutisch
geeigneten ölen bzw. Pflanzenölen intramuskulär inji ziert und dienen vor allem zur neuroleptischen Erhaltungstherapie
bei chronischen Schizophrenien, wobei eine über mehrere Tage andauernde Wirkung erzielt
wird.
Aus der OE-PS 2 73 141 sind zwar analoge Thiepine bekannt, bei denen jedoch der Rest R der mit dem
Piperazinoalkanol veresterten Carbonsäure HOCOR 1 bis 5 C-Atome aufweist; diese Verbindungen weisen
eine sehr rasch abklingende Wirkung auf und müssen daher üblicherweise 2- bis 3mal täglich verabreicht
werden.
Bei der Behandlung von Schizophrenien ist es aus praktischen wie psychologischen Gründen von Bedeutung,
die Verabreichungsintervalle eines Neuroleptikums möglichst groß machen zu können; dieses
Ziel kann mit den bisher zur Verfügung stehenden Neuroleptika nicht erreicht werden; während sich die
bekannten Verbindungen der Dibenzo(b,f)thiepinreihe wie Üktoclothepin (8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,1
l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und Methiothepin (8-Methylthio-10-(4-methylpipeTazino)-10,11 -dihydrodibenzo(b,Othiepin)
sowie die Mehrzahl der Neuroleptika der Phenothiazinreihe ebenso wie der Grundkörper
Oxyprothepin durch eine verhältnismäßig kurzdauernde Wirkung auszeichnen (praktisch keine
nachweisbare Wirkung mehr nach ~ 24 Stunden) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen erstmals als
ausgezeichnete Depot-Neuroleptika verwendbar und damit Produkten nach dem Stand der Technik überlegen.
Die erfindungsgemäßen önanth- bzw. Decansäureester
des Oxyprothepins können durch Umsetzung von Oxyprothepin der Formel II mit reaktionsfähigen
Derivaten der Önanth- bzw. Decansäure wie Chloriden, Bromiden oder Anhydriden erhalten werden.
Die Umsetzung des Oxyprothepins der Formel 11 mit den Fettsäuren wird im allgemeinen in Gegenwart
von Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol in inerten organischen Lösungsmitteln oder deren
Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Chloroform-Gemisch bei Temperaturen von 20 bis 100 C
vorgenommen.
Wenn für die Umsetzung Carbonsäurehalogenide verwendet werden, erfolgt die Reaktion ebenfalls in
inerten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere in einem Benzol-Chloroform-Gemisch
oder in Lösungsmitteln, die gleichzeitig als Kondensationsmittel dienen, wie insbesondere in tertiären
Aminen, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, und bei Temperaturen von 20 bis 100° C.
Die erfindungsgemäßen Oxyprothepinester-Basen liefern mit anorganischen oder organischen Säuren
gut kristallisierende und zur Charakterisierung verwendbare Salze. Die aus diesen Salzen freigesetzten
Basen besitzen ausreichende Reinheit für die Herstellung von Öl-Lösungen, die als pharmazeutische Formen
Tür therapeutische Zwecke anwendbar sind.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Oxyprothepin-önanthsäureester
Oxyprothepin-önanthsäureester
Zu einer Lösung von 14,0 g 8-Methylthio-10-[4-3-hydroxypropyl)-pipera?ino]-10,11
-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und
60 ml Benzol gibt man 10,8 g önanthsäurechlorid und läßt das Reaktionsgemisch 4 Tage bei Zimmertemperatur
stehen. Dann versetzt man es mit 100 ml Wasser, macht mit 8 ml konz. wäßrigem Ammoniak
alkalisch und extrahiert das freigesetzte Produkt mit Benzol. Durch Waschen des Extraktes mit Wasser,
Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das rohe 8-Methylthio-10-[4-(3-önanthoyloxypropyl)-piperazino]-10,l
1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das durch Neutralisieren mit 8,65 g Maleinsäure in
HX) ml Aceton in das kristalline Dihydrogenmaleat (Ausbeute: 18,0 g) umgewandelt wird. Durch Umkristallisieren
aus Aceton erhält man das analysenreine Salz mit Fp. 126 bis 128" C.
Durch Zersetzen von 16,1 g dieses reinen Salzes in 200 ml Wasser mit 20 ml konz. wäßrigem Ammoniak
und nachfolgende Extraktion mit Benzol erhält man 9,6 g der öligen Base, die chromatographisch homogen
ist und sich auch durch längeres Stehen bei Zimmertemperatur nicht zur Kristallisation bringen läßt.
Oxyprolhepin-decansäureestfcr
In 1 1 wasserfreiem Xylol löst man allmählich 100 g 8-Methylthio- 10-[4-(3-hydroxypropyl)piperazino>
JO,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Base und 86g Decansäure
(= Caprinsäure), gibt 8,0 g p-Toluolsulfonsäure
zu und destilliert aus dem Reaktionsgemisch langsam unter normalem Druck Xylol ab (Badtemperatur
1700C). Mit derselben Geschwindigkeit gibt man wasserfreies Xylol in das Reaktionsgefäß. Während
12 Stunden destilliert man auf diese Weise etwa 3 1 wasserhaltiges Xylol ab und entfernt so das bei der
Reaktion entstandene Wasser. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch noch mit 500 ml
Xylol, schüttelt die Lösung zweimal mit je 750 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, trocknet
sie mit einer kleinen Menge wasserfreien Kaliumcarbonats und dampft das Xylol unter vermindertem
Druck ab. Das erhaltene Rohprodukt (137 g öl) löst man in 200 ml Benzol und cbromatographiert es an
einer Säule aus 2,5 kg Alumiaiumoxid (nach Brockmann, Aktivität II, neutral).
Das gewünschte Produkt ist in den ersten 5 1 des benzolischen Eluats enthalten; man erhält es durch
Abdampfen unter vermindertem Druck. Die Benzolreste entfernt man durch Lösen des Rückstands in
250 ml Äther und nochmaliges Abdampfen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält so in
einer Ausbeute von 102 g (75%) reines 8-Methylthio-10-[4-(3-decanoyl-oxypropyl)piperazino]-10,l
1 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das bei der Al2O3-Dünnschichtchromatographie
einer Probe einheitlich ist. Zur Charakterisierung der Verbindung lassen sich einige kristallisierte Salze verwenden, die man durch
Neutralisieren der Base mit entsprechenden Säuren in einem Lösungsmittel herstellt, so etwa das Bis-(hydrogenmaleinat),
Fp. 120 bis 121 ° C (Aceton) oder das Bis-(hydrogenoxalat),
Fp. 173 bis 175°C (wäßr. Äthanol).
Claims (1)
1. Oxyprothepin - önanthsäureester und Oxyprothepindecansäureester
der Formel
SCH,
(D
N— (CH2)3OCO(CH,)nCH3
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