DE3323575A1 - Apovincaminsaeuren beziehungsweise apovincaminsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Apovincaminsaeuren beziehungsweise apovincaminsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
VNR: 101265
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P 1 772
Patentansprüche und Beschreibung zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.
Budapest, Ungarn
betreffend
Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate, Verfahren zur
Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
23575
- 12 -
Die Erfindung betrifft neue Apovincaminsäuren beziehungsweise
Apovincaminsäurederivate und ihre Säureadditionssalze einschließlich der epimeren Formen und optisch
aktiven Antipoden, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere
solche mit einer Wirkung gegen Hypoxämie beziehungsweise Hypoxidose beziehungsweise antihypoxiven Wirkung und einer
die peripheren Gefäße erweiternden Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Wirkung gegen
Hypoxämie und eine periphere Gefäße erweiternde Wirkung, aufweisende neue Apovincaminsäuren beziehungsweise
Apovincaminsäurederivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind racemiscbs und optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate
der allgemeinen Formel
23575
- 13 -
worin
A für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom,
einen Alkoxyalkylenoxyrest der allgemeinen
Formel
0-/C V- 0 - R
I1WT
in welchletzterer
R^ einen Alkylrest mit 1 bis Kohle ns toffatom('en) bedeutet
und
η eine ganze Zahl von 2 bis 6, also 2, 3, 4-, 5 oder 6, ist,
oder einen Rest der allgemeinen Formel
- 0 - Me III ,
in welchletzterer
Me ein Alkalimetallatom bedeutet,
steht und I
einen Alkylrest mit 1 bi3 6 Kohlenstoff- ; atom(en), der mit dem Alkylrest, für den
R. steht, identisch oder von diesem verschieden sein kann, bedeutet,
323575
wobei das Wasserstoffatom in der 3-Stellung und der
Rest, für den Rp steht, die räumlichen Stellungen
Oc1OC und/oder ß,ß und/oder <x,ß und/oder ß,c<
einnehmen,
mit den weiteren
Maßgaben, daß,
Maßgaben, daß,
a) falls A' für eine Hydroxygruppe
steht und
einen Äthylrest bedeutet,
das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung und R2 eine
von den Stellungen o(,o( land ß,ß
verschiedene Stellung einnehmen,
und ,
b) falls A für einen
Rest der Formel III, in welcher Me ein Kaliumatom bedeutet,
steht und
R~ einen Äthylrest bedeutet,
das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung
und R2 eine von der Stellung
<Λ, <Λ verschiedene
Stellung einnehmen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Alkylreste, für die R^ und R2 stehen, können
geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-ßutyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-He-/yl- beziehungsweise
Isohexylreste, sein. Vorzugsweise sind sie solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatojn(en),
ganz besonders Äthylre3te.
- 16 -
Das Halogenatom, für welches A stehen kann, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Vorzugsweise ist
es Chlor oder Brom, insbesondere Brom. Es ist auch bevorzugt, daß die Zahl, für die η steht, 2 bis 4, insbesondere
2 oder 3» ganz besonders 2, ist.
Vorzugsweise ist das Alkalimetallatom, für welches Me steht, Natrium oder Kalium.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung
ist (+)-cis-Apovincaminsäuremethoxyäthylester.
Als erfindungsgemäße Säureadditionssalze der Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen
Formel I kommen vor allem die mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren, und zwar sowohl anorganischen als auch
organischen, in Frage. Beispiele sind solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel
Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure und Überhalogensäuren, zum Beispiel Überchlorsäure, organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure
, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure,
Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure und p-Aminosalicylsäure,
Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure
und Äthansulfonsäure, cycloaliphatischen Sulfonsäuren, wie
Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure,
Naphtholsulfonsäuren und SuIfanilsäure, und Aminosäuren,
wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure
und N-Acetylglutaminsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
- 17 -
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch, gekennzelehnet ist, daß racemische oder optisch
aktive Apovincamine der allgemeinen Formel
worin R^ 1αη<^ ^-e räumlichen Stellungen des V/asserstoffatomes
in der 3-Stellung und des Alkylrestes, für den
E2 steht, wie oben festgelegt sind, oder Säureadditionssalze
derselben
a) mit disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen
Formel
- 18 -
ο ο "· ο γ η ς
O -J .L ϋ O /
- 18 -
worin
R1 und η wie o^en festgelegt
sind,
in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen
Formel
0 - Me VI
worin
R. , η und Me wie oben festgelegt
sind,
zu Apovincaminsaurederivaten der allgemeinen Formel I, "bei welchen A für einen Rest der
allgemeinen Formel II steht, umgesetzt werden oder
b) zu racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäuren
der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise
Säureadditionssalzen derselben hydrolysiert werden und gegebenenfalls
I) o() diese, gegebenenfalls nach ihrem in
an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze
oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen
- 19 -
in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise
Racemisieren, mit Halogenierungsmitteln zu racemischen oder optisch
aktiven Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für ein Halogenatom
steht, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben halogeniert werden
und gegebenenfalls
ß) diese letzteren, gegebenenfalls
nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in
Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder
Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit dis-Junkten
Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel
OH- V ,
worin
und η wie oben festgelegt sind,
und/oder disjunkten Alkaliglykolatmonoalkyläthern
der allgemeinen Formel
• V
• »
- 20 -
- ο γ C \— O - Me VI ,
worin
R. , η und Me wie oben
festgelegt sind,
gegebenenfalls mit den ersteren bei katalytischen Mengen der letzteren^
zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel- I, bei welchen A für
einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umgesetzt werden
oder gegebenenfalls
II) oi' ) die racemischen oder optisch aktiven
Apovincaminsäuren der allgemeinen
Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise
Saureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter
Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Saureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen
oder überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen
Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit ein Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen zu Apovincaminsäurederivaten
der allgemeinen
- 21 -
Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III
steht, umgesetzt werden
steht, umgesetzt werden
und gegebenenfalls
ß) diese letzteren, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden
Überführen mit Säuren in
Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit
disjunkten Halogenalkoholalkyläthern [Alkoxyalkylhalogeniden] der allgemeinen Formel
Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit
disjunkten Halogenalkoholalkyläthern [Alkoxyalkylhalogeniden] der allgemeinen Formel
Hal VII
worin
Rx. und η wie oben
festgelegt
sind und
Hai für ein Halogenatom steht,
umgesetzt werden,
sowie in an sich bekannter V/eise gegebenenfalls die
erhaltenen Apovincaminsäuron beziehungsweise Apovincaminsäurederivate
Λ Λ "' Γ T C
, ν^ΟΟ /
der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säure additimssalze
überführt werden oder die gegebenenfalls erhaltenen
Säureadditionssalze der Apovincaminsäuren beziehungsweise
Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Apovincaminsäuren
beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt weiden
und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen
V.
racemischen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate
der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung
der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.
In diesem Text bedeutet der Ausdruck "disjunkten",
daß die Hydroxygruppe beziehungsweise die Alkalioxygruppe beziehungsweise das Halogenatom in den Glykolmonoalkyläthern
der allgemeinen Formel V, in den Alkaliglykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel VI beziehungsweise
in den Halogenalkoholalkyläthern der allgemeinen Formel VH
durch mindestens 2 Gruppen der Formel -C- getrennt ist.
Bei der Umsetzung der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
mit den dispunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen
Formel V der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Lösungsmittel zweckmäßig ein Überschuß der letzteren
verwendet. Statt dessen können jedoch als Lösungsmittel auch inerte organische Lösungsmittel, vorzugsweise
aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol
und/oder Xylole, eingesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches
durchgeführt. Die bei der Umsetzung der Apovincamine der
allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mib den disjunkten Glykolmonoalkyläthern der
i.-ieinan Formel V der Variante a) des erfindungsgemä-
Ben Verfahrens in katalytischen Mengen verwendeten disjunkten
Alkalxglykolatmonoalkyläther der allgemeinen Formel VI können auch in situ hergestellt eingesetzt werden,
wobei in einem Überschuß der disjunkten Glykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel V Alkalimetalle oder Alkalimetallalkoholate
in katalytischen Mengen gelöst und dann die Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise
Säureadditionssalze derselben diesen Lösungen zugesetzt
werden.
Die Hydrolyse der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze derselben der
Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise mittels Basen vorgenommen werden. Als
Basen werden zweckmäßig anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxyde, wie ilatriumhydroxyd, verwendet. Als Lösungsmittel
werden vorteilhaft Gemische aus Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Wasser, zum Beispiel wäßriges
Methanol, eingesetzt.
Zum gegebenenfalls erfolgenden Halogenieren der Apovincaminsäuren
der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben der Variante b) , Abschnitt I) ex) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft Thionylchlorid,
Thionylbromid oder Oxalylchlorid verwendet werden. Dieses Halogenieren kann in in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer inerten organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft
in aliphatischen und/oder aromatischen Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichloräthan und/oder Chlorbenzol, durchgeführt werden.
Vorzugsweise werden Katalysatoren, insbesondere Dimethylformamid oder Pyridin, eingesetzt.
Das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der Apovincaminsäurederivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen A. für ein Halo^enatom steht, beziehungsweise Gänreadditions-
- PA -
O O ^ ^ r; 7 S
salze derselben dispunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen
Formel V der Variante b), Abschnitt I) ß) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird zweckmäßig in einem Überschuß der letzteren als Lösungsmitteln vorgenommen. Statt
des Überschusses der Glykolmonoalkylather der allgemeinen
Formel V können jedoch als Lösungsmittel auch in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer inerte organische Lösungsmittel
eingesetzt werden. Als solche sind Chlorkohlenwasserstoffe,
vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan und/oder Dichloräthan, und cyclische Äther, vorzugsweise Dioxan
und/oder Tetrahydrofuran, vorteilhaft.
Das gegebenenfalls erfolgende Umsetzen der Apovincaminsäurederivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen A für ein Halogenatom steht, beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben mit den disjunkten Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel VI der Variante b), Abschnitt
I) ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens kam in in Bezug auf die Reaktionsteilnehmer inerten organischen Lösungsmitteln,
vorteilhaft cyclischen Athern, vorzugsweise Dioxan und/oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Zum gegebenenfalls erfolgenden Umsetzen der Apovincaminsäuren
der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben mit den ein Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen der Variante b), Abschnitt II) <x) des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden als Basen im allgemeinen anorganische Basen, vorteilhaft feste Alkalimetallhydroxyde,
wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, oder Alkalimetall
carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, eingesetzt. Zur Durchführung der Umsetzung können vorteilhaft die
Apovincaaiinsäuren mit den festen Alkalimetallhydroxyden,
zweckmäßig in äquivalenten Mengen, in inerten organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)
, vorzugsweise Methanol, oder aromatischen
- 25 -
O —, ", '-, <- Π1 ι"
Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Benzol und/oder Toluol, reagieren gelassen und anschließend das jeweilige Reaktionsgemisch
durch azeotrope Destillation zur Trockne eingedampft werden. Die trockenen Eindampfrückstände,
welche die entsprechenden Alkalisalze der Apovincaminsäuren, das heißt Apovincaminsäurederivate der allgemeinen
Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III steht, können ohne zwischengeschaltete
Reinigung mit den disjunkten Halogenalkoholalkylathern
der allgemeinen Formel VII gemäß der gegebenenfalls durchgeführten Variante b), Abschnitt II) ß) des erfindungsgemäßen
Verfahrens umgesetzt werden, wobei als Lösungsmittel inerte organische Lösungsmittel, vorteilhaft
cyclische. Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, oder aromatische Kohlenwasserstoffe vorzugsweise Benzol und/oder
Toluol, eingesetzt werden können.
Es kann aber auch in der Weise vorgegangen werden, daß die Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen
A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben und die am Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen, zweckmäßig festes Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat,
in äquimo Laren Mengen, zweckmäßig unter Ausschluß der Feuchtigkeit, in aprotonischen dipolaren
Lösungsmitteln, vorteilhaft Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Dimethylformamid oder Methyläthylketon, miteinander umgesetzt werden und zu den erhaltenen Lösungen, in denen die
entsprechenden Alkalisalze der Apovincaminsäuren, das heißt Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III steht, vorliegen, die disjunkten Halofrenalkoholalkyläfcher
der allgemeinen Formel VII zugegeben werden.
Durch das orfindungagemäß« Verfahren können rncornische
und optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise
Q Q ^ O Γ. 7 Ε;
- 26 -
Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, erhalten werden.
Bei Verwendung der Ausgangsverbindungen Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze
als Racemate sind auch die Endprodukte Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen
Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
racemisch. Diese können Jedoch in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Zur
Herstellung der optisch aktiven Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel
I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann aber auch von optisch aktiven Apovincaminen der allgemeinen
Formel IV beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen ausgegangen
werden. In diesem Falle werden unmittelbar optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben erhalten. Zweckmäßig wird in
der Weise verfahren, daß zur Herstellung von racemischen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivaten
der allgemeinen Formel I als Ausgangsstoffe racemische Apovincamine der allgemeinen Formel IV verwendet werden,
während zur Herstellung von optisch aktiven Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen
Formel I von den entsprechenden optisch aktiven Apovincaminen der allgemeinen Formel IV ausgegangen wird.
Die im erfindungsgeniäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen
verwendeten Apovincamine der allgemeinen Formel IV können auf die in der ungarischen Patentschrift I51 295
beschriebene Weise, zum Beispiel durch Dehydratisieren von Vincamin, hergestellt worden sein.
Die bei der Variante a) beziehungsweise gegebenenfalls
durchgeführten Variante b) I) ß) des erfindungsgemäßen
οπ _
Ο"", 1 Γ π Γ
Verfahrens als Ausgangsverbindungen verwendeten disjunkten
Glykolmonoalkyläther der allgemeinen Formel V sind handelsübliche Produkte.
Die bei der Umsetzung der Apovincamine der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben mit den disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formel V der Variante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens in katalytischen Mengen eingesetzten beziehungsweise bei der gegebenenfalls durchgeführten
Variante b), Abschnitt I) ß) als Ausgangsverbindungen verwendbaren beziehungsweise, gegebenenfalls in katalytischen
Mengen, mit verwendbaren disjunkten Alkaliglykolatmonoalkylather
der allgemeinen Formel VI (das heißt Verbindungen, welche sich von denen der allgemeinen Formel
V nur darin unterscheiden, daß in ihnen statt der Hydroxygruppe der letzteren ein Rest der allgemeinen Formel
III ist), können in der Weise erhalten worden sein ,daß
entsprechende dis juckte Gl^tolmonoalkyläther der allgemeinen
Formel V mit Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium, oder Alkalimetallalkoholate^' zum Beispiel
Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-
-butylat, oder Alkalimetallhydriden, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, umgesetzt werden.
Die bei der gegebenenfalls durchgeführten Variante b),
Abschnitt II) ß) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen
verwendeten dispunkten Halogenalkoholalkyläther
der allgemeinen Formel VII können nach aus dem Schrifttum bekannten Verfahren (Org. Synbh. Coll. Vol. I
[19323, Seite 371) aus disjunkten Glykolmonoalkyläthern
der allgemeinen Formel V und Thionylchlorid hergestellt worden sein.
Das Überführen der erfindungsgemäßen raceinisclien oder
optisch aktiven Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovin-
- PM -
caminsäurederivate der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze
wird vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkanolen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en), insbesondere Methanol, durchgeführt.
Vorzugsweise wird wie folgt gearbeitet. Die Apovincaminsäure beziehungsweise das Apovincaminsäurederivat der
allgemeinen Formel I wird in einem solchen Lösungsmittel gelöst und dann wird zur Lösung so lange die entsprechende
Säure zugegeben, bis sich ein schwach saurer pH-Wert einstellt (bis zu einem pH-Wert von etwa 5 bis 6). Dann
wird das ausgefallene Säureadditionssalz der Apovincaminsäure beziehungsweise des Apovincaminsäurederivates der
allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt .
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen
Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Form von Racematen oder optisch aktiven Antipoden
weitergereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die Wahl der Lösungsmittel zum Umkristallisieren
hängt von den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der jeweiligen umzukristallieierenden Verbindung
ab.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n),
enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungsn, insbesondere
eine Wirkung gegen Hypoxämie und erweiternde V/iikuns suf
p<uiphrre Hlutgefäße, -.vobei diejenigen orfindungsgexäP--3n T^r-
- 2Ί -
bindungen, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, besonders wertvoll sind. Ein Teil derselben,
insbesondere, diejenigen, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht und das Wasserstoffatom
in der 3-Stellung und der Alkylrest, für welchen R2 steht
die die räumliche Stellung <\,<A oder ß,ß einnehmen, hat
eine bedeutende Wirkung gegen Hypoxämie, während ein anderer Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
diejenigen, bei welchen die räumliche Stellung des Wasserstoffatomes
in der 3-Stellung und des Alkylrestes, für welchen R^ steht, <*',ß oder ß,o( ist, eine erweiternde Wirkung
auf die peripheren Gefäße ausübt.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Hypoxämie wurde durch die folgenden Verfahrensweisen untersucht,
wobei als Vergleichssubstanz das anerkannt gut wirksame Vincamin gleicher Wirkungsrichtung verwendet wurde.
A) Hypobare Hypoxämie (Baumel T. und Mitarbeiter: Proc. Soc. Exp. Biol. [NY] 1_52 [1969], 629)
Es wurden 24- bi3 26 g schweren GFLP-Mäusen beiderlei
Geschlechtes nach 16-stündigem Hungern die zu untersuchende Substanz als 1-malige Dosis von 50 mg/kg intraperitonal
verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere in einen Exsikkator eingebracht, der innerhalb 25
Sekunden auf 7313 kPa evakuiert wurde. Unter diesem Druck
wurde die tfberlebenszeit der Tiere gemessen. AI3 durch die
Behandlung geschützt wurden diejenigen Tiere, welche mehr als doppelt so lange lebten als die mit einem Placebo behandelten
Tiere, gewert3t.
Ό ·"", -~s O Γ" τη
B) Asphyktische Anoxie [Sauerstoffmangel] (Caillard G. und Mitarbeiter: Life Sei.
16 [1975], 1 607)
Die Mäuse werden wie unter A) beschrieben behandelt und 30 Minuten nach der Behandlung in luftdicht schließende
100 ml Glasgefäße eingebracht. Es wurde die Überlebenszeit gemessen. Als geschützt galten diejenigen Tiere, deren
Uberlebenszeit um mindestens 30% länger als die dar mit
einem Placebo behandelten Tiere war.
G) Normobare Hypoxämie
Die Mäuse wurden auf die unter A) beschriebene '"eise
behandelt und 30 Minuten nach der Behandlung in ein 3 1
Becherglas eingebracht, durch den ein aus 96 Vol.-% Stickstoff
und 4 Vol.-% Sauerstoff bestehendes Gasgemisch mit einer Geschwindigkeit von 3 1/l.Iinute strömen gelassen
wurde. üas Gas konnte durch eine Öffnung ungehindert austreten.
Es wurde die Zeit vom Einbringen der Tiere bis zum Aufhören der Atembewegungen gemessen. Diejenigen Tiere,
welche mehr als doppelt so lange lebten wie die nur mit einem Lösungsmittel behandelten, wurden als geschützt gewertet.
In der folgenden Tabelle sind der Durchschnitt der Überlebennzeit (i Streuung) in Minuten und die Anzahl der
geschützten Tiere in Prozenten angegeben.
- 31 -
Verbindung
Hypobare Hypoxämie
Verfahrensweise
Asphyktische Anoxie
Überlebenszeit
in Minuten
Durch- + Streuschnitt ung
Schutz
bei
der Tiere
Überlebenszeit
in Minuten
Durch- + Streuschnitt "" ung
Schutz
bei
der Tiere
Normobare Hypoxämie
Überlebenszeit
in
Minuten
Minuten
Durch- + Streuschnitt ung
Schutz
bei
der Tiere
(+)-cis-Apovincaminsäuremethoxyäthylester
[erf indungsgeinäß]
[erf indungsgeinäß]
185,0"! 30,52
22,4 + 1,44
13,5 ± 0,73
90
I .
Vincamin
j [VeriTleichssubstanz]
j [VeriTleichssubstanz]
129,8 ί 3,18
20,1 ί 1,09
7,1 - 1,12
Placebo
64,5 ± 3,53*0
15,2 ί 1,04«)
5,0 i 0,39***)
Limitzeit: 19,8 Minuten Limitzeit: 129 Sekunden Limitzeit: 15,0 Minuten
CO
cn
ο ο.'. ο b / ο
- 32 -
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich zum Vincamin und zum
Placebo den Sauerstoffhaushalt des Gehirnes günstiger beeinflußte.
Die erfindungemäße Verbindung erhöhte die Ausnutzbarkeit des Sauerstoffes und verhinderte dadurch bei
Sauerstoffmangel im Gehirn eine Schädigung der Gehirngewebe. Die Tierversuche wurden unter auf verschiedene Weise
gemäß den obigen Angaben hervorgerufenen zum Tode führenden extremen hypoxischen (hypoktischen) Bedingungen
vorgenommen. Aus den Versuchen ist abzuleiten, daß die Vorbehandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung die
Uberlebenszeit der Tiere verlängerte beziehungsweise ein
Teil der Tiere den Aufenthalt in der ansonsten auf jeden Fall zum Tode führenden hypoxischen Umgebung überlebte.
So betrug die Verlängerung des Überlebens durch die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der Dauer des Überlebens
der mit dem Placebo behandelten Tiere 4-7% bis 187% (je nach dem Versuch) und gegenüber der Dauer des Überlebens
der mit dem Vincamin behandelten Tiere ΛΛ bis 90%
(je nach dem Versuch). Während mit Vincamin beim Versuch "normobare Hypoxämie" bei keinem Tier ein Schutz erzielt
wurde, wurde mit der erfindungsgemäßen Verbindung bei 90% der Tiere ein Schutz, also eine grundlegende günstige Änderung
erreicht; während mit Vincamin bei den Versuchen "hypobare Hypoxämie" beziehungsweise "asphyktische
Anoxie" mit Vincamin jeweils bei 40% der Tiere ein Schutz erzielt wurde, wurde mit der erfindungsgemäßen Verbindung
bei 60% beziehungsweise 70% der Tiere ein Schutz erreicht, dieser also um 50/6 beziehungsweise 75% verbessert.
Die erfindunjsgemäßen Veroindungen können als Wirkstoffe
zusammen mit in der Pharmazie üblichen nicht toxischen inerten festen oder flüssigen Trä,;erstof fen
und/oder Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten
- 33 -
ΓΗ * V
zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker
(Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform,
zum Beispiel als abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen oder
Zäpfchen, oder in flüssiger Anwendungsform, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Wasser oder
öl, Sirupe, Weichgelatinekapseln oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder öl, vorliegen. Die
Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiseinheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und beträgt vorzugsweise
25 mg bis 1 g. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate
können gegebenenfalls auch die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel,
Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer und/oder Geschmacks-
und/oder Aromastoffe, enthalten. Die erfindun^sgemäßen
Arzneimittelpräparate sind zweckmäßig in Doaiseinheiten,
welche für die gewünschte Verabreichungsform goeignet
sind, zubereitet. Sie können nach üblichen bekannten Verfahrensweisen der Pharmazie, zum Beispiel durch Sieben,
Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und gegebenenfalls auch weiteren, in der
pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel dem Sterilisieren, unterworfen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
5O»5 g C + )-ci3-ApovinCamiii(3oc,l6oc) werden in der Lösung
von 38 g fe3tem Natriumhydroxyd in 400 ml Uethanol und 25 ml
"··"·· " " 3223575
_ 54· -
Wasser unter Rückfluß 50 Minuten lang gekocht. Dann wird der
Methylalkohol aus der Lösung abde3tilliertt der Rückstand
wird in 300 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit
einmolarer Citronensäure auf 6,50 eingestellt. Die ausgefallene
Verbindung wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet.
46,5 g (95,8 %) schneeweißes, mikrokristallines Produkt werden erhalten.
Sohmelzpunkt: 260-261 C (unter Zer3etzung)e
[oc] : +69 (c = 1, in ammoniakaliachem Methanol).
(+)-Qia-Apovircaminsäurechlorid-hydrochlorid(>*,16cc)
6+,5 g der gemäß Beispiel Ί hergestellten (+)-ci3-Apovin.caminsäure(3<x,l6uc)
werden in 250 ml Dichloräthan suspendiert. Zu der mit 0,1 ml Dimethylformamid versetzten
Suspension werden 26,2 g Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemische wird bei 40 G 3 Stunden lang
gerührt und dann ia Takuum zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Eindatnpfrückstand werden 200 ml Cyclohexan gegeben,
die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 2x30 ml
Cyclohexan gewaschen und dann getrocknet. 70 g der im Titel genannten Verbindung werden erhalten. Schmelzpunkt:
184-186 °C.
Da3 Produkt kann ohne weitere Reinigung für den folgenden Reaktionaschritt verwendet werden·
( -t-J-cis-Apovincaminsäure-methoxyäthylesteri^il^Ä)
1,8 g 80 56ige3 Natriumhydrid werden in 50 ml Athylenglykblmonomethyläther
gelöst und zu der Lösung 11,3 g des
gemäß Beispiel 2 hergestellten ( + )-cis-Apovin.cacai_asäurechlorid-hydrochlorides
gegeben. Das Reaktionsgeaiach wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gorührt, dann mit 50 ml
Wa33er versetzt und mit lOO ml Dichlormethan extrahiert.
Dia Phasen werden voneinander getrennt, dann *ird die wäß-
- 55 -
rige Phase noch einmal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem filtrieren zur Trockne
eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird dreimal mit
je 50 ml η-Hexan behandelt. Die erhaltenen 12,5 g Fe3t3ubstanz
werden abfiltriert und aus 20 ml Diiaopropyläther umkristallisiert.
10,8 g (80 %) der obigen Terbindung »erden erhalten.
Schmelzpunkt j 102-103 °C\ Dx]^0I + 128,9° (o =1, Chloroform).
( + )-trans-ApOTinßamin3äure-methox7äthylester(3uC, 16G)-hydrochlorid
0,2 g metallisches Kalium werden in 3.00 ml wasserfreiem
Athylenglykblraonomethyläther gelöst. Zu der Lösung
werden 8,4 g (0,025 Mol) ( + J-trana-Apovincaminsäureaeti^iester(3c<,i6ß)gsgeben.
Die Lesung wizxl bei 600G 30 Minuten larg
gerührt und dann das Lösungsmittel bei 0,2 bis 0,25
(20-25 Torr) innerhalb einer Stunde abde3tilliert. Der Rüokatand
wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 ml Wa3ser versetzt und mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt.
Das Kristalle enthaltende Gemisch wird erwärnt, bis sich die Kristalle gelöst haben, und anschließend wi_rd durch
langsames Abkühlen kristallisiert. Das Gemi3ch läßt aan
bei 0 C 4 Stunden lang stehen, filtriert dann ab, wäscht das Produkt mit 2x30 ml kaltem Wasser und trocknet. Die
erhaltenen 9,4 g Rohprodukt werden aus 60 ml Wa33er uoikristallisiert.
8,5 g (82 '■%) Hydrochlorid werden erhalten.
Schmelzpunkt: 237-238 0G,
^ : + 147,3° (o =» 1, Chloroform).
33,6 g (O-tran3-Apovincaaiin(Jxtl6i3) werden in
<ier Lösung von 25 g festem tfatriumhydroxyd jja 250 ml Methanol
und 25 ml Waa3er 45 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Dann
^iri da3 Meth-inol aus der Löjun.; abde.it illv.Tt, der IH-:k-3ti.il
Ttr'i In .'50 -si Van .τ er ^eIo j t
<v\i r.it .:i-;::-li.- -·
- 36 -Citronensäure auf pH 6,60 angesäuert. Die ausgefallene
Verbindung wird abfiltriert, viermal mit insgesamt 160 ml
destillierten Wasser gewasohen und dang getrocknet.
30,5 g (94,1 %) schneeweißes amorphes Produkt -»erden erhalten·
Schmelzpunkt: 208-210 0G (unter Zersetzung)*
0J *136,1° (c - 1, Dimethylformamid).
(O-trans-ApovinCaminsäureahlorid-hydrochloridOofilöß)
Zu 100 ml Thionylchlorid werden 40 g (0,125 Mol) dar gemäß Beispiel 5 hergestellten ( + )-tran3-ApovinCanin3äure(}x,l6ß)
gegeben. Das Gemisch wird bei 60 G 3 Stunden lang geröhrt,
wobei alles in Lösung geht. Die Lösung wird auf 20 C gekühlt
und mit 25 ml Diiaopropyläther versetzt, wobei sich
eine gelbe, klebrige Substanz ausscheidet. Diese wird nach Abgießen der Flüssigkeit mit 150 ml Diisopropyläther gründlioh
verrieben, abfiltriert, duroh Aufschlämmen in 2x50 nl
Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet. 45 g (9& ^)
Produkt werden in Form eines achwach gelben, amorphen Pulvers erhalten.
Schmelzpunkt ι 171-172 0G.
Schmelzpunkt ι 171-172 0G.
( + )-tran3-ApovinCamin3äure-methoxyäthyle3ter(3«,L6ß)-hydrochlorid
9,4 g (0,025 Hol) des gemäß Beispiel 6 herge3tellten
(^)-tran3-Apovinßa33in3äurechlorid-hydrochlorid(3c<ji6ß)-€S werden zu
100ml wasseifcEdem Kthylaiglytoolmonomethylather gegeben.
Das Reaktionngemi3ch wird bei 60 C eine Stunde lang gerührt
und dann dan Löaungomittal im Vakuum abdeatilliert. Der
Rückstand wird in 60 ml koahendeux Kajaec gelöut, die Lösung
kochend mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und das ?iltrat gekühlt. Dia aufgefallenen Kristalle werden abfiltriert,
alt 2x10 ml kaltem tfaaaer gswaachon und daxin getrocknet.
Die erhaltenen 9,2 g Rohprodukt werden in $0 nil kocheudea
?-U3er gelöst, die Löaung mit Aktivkohle geklärt, filtriert,
u.ii das Produkt -<ird durch Abkühlen -1-3J ?i"Ltrit-id lcriatalli-J-.
Tt. -3,3 ', (I1J 6) Λ~3ΐ·;'ίΐ ι -ri;n jrhil::d. _ ^7 _
o O / ::-■ O /
- 37 -
Schmelzpunkt: 237-238 °C#
^0: + 147° (ο = 1, Chloroform) ·
Beiapiel 8.
16,1 g der gemäß Beiapiel Ί hergestellten (*-)
Apoviiicamiiiaäure werden in 160 ml wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriaoid
gelöst. Zu der Lösung werden unter Ausschluß der Feuchtigkeit zuerst 8t3 g feingepulvertes,
festes, wasserfreies Kaliumcarbonat und dann bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten 8,3 g Hethoxyäthylbromid
gegeben( Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt,
dann in 300 ml Eiswasser gegossen und vieraal mit insgesamt 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen
Phasen werden getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum zu.r Trookne eingedampft. Der Rüak3tand wird aus
30 ml Diisopropyläther kristallisiert. 14,3 g (75 i)
Produkt werden erhalten.
Schmelzpunkt: 102-103 0C w
Schmelzpunkt: 102-103 0C w
^°1 +128,2° (c - 1, Chlorofora).
Claims (9)
- • · « ■ a..> ,.ι ο b / bPatentansprüche1»)y Racemisdie und optisch aktive Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemei nen FormelA -R.worinA für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen Alkoxyalkylenoxyrest der allgemeinen Formel0 Jg V— 0in welchletztererR. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutetundη eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,oder einen Rest der allgemeinen Formel - 0 - Me III ,in welchletztererMe ein Alkalimetallatom bedeutet, steht und~ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), der mit dem Alkylrest, für den Rx. steht, identisch oder von diesem verschieden sein kann, bedeutet,mit den weiteren
Maßgaben, daß,a) falls A für eine Hydroxygruppe steht undeinen Athylrest bedeutet,b) falls Afür einen Rest der Formel III, in welcher Me ein Kaliumatom bedeutet, steht unddas Wasserstoffatom in der 3- -Stellung und Rp eine von den Stellungen o(,oc und ß,ß verschiedene Stellung einnehmen,und ,einen Äthylrest bedeutet,das Wasserstoffatom in der 3- -Stellung■und R2 eine von der Stellung <A, <Λ verschiedene Stellung einnehmen,sowie ihre Säureadditionssalze. - 2.) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche R,. und R~ stehen, solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen) sind.
- 3·) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches A stehen kann, Chlor oder Brom ist.
- 4.) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zahl, für die η steht, 2 bis 4·, insbesondere 2 oder 3» ist.
- 5.) Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallatom, für welches Me steht, Natrium oder Kalium ist.
- 6.) (+)-cis-Apovincaminsäuremethoxyäthylester.
- 7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß manracemische oder optisch aktive Apovincamine der allgemeinen Formelworin Rg w:i-e ^-m Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, oder Säureadditionssalze derselbena) mit disjunkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen Formelο -/σ \—OHworinRx, und η wie im Anspruch 1, 2 oder 4 festgelegt sind,-r-in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen Formel-0-/0 V-O-MeworinR1 , η und Me wie im Anspruch 1, 2,4- oder 5 festgelegt sind,zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umsetzt oderb) zu Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben hydrolysiert und gegebenenfallsI) o() diese, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit Halogenierungsmitteln zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für ein Halogenatomsteht, beziehungsweise Säureadditions salzen derselben halogeniertund gegebenenfallsß) diese letzteren, gegebenenfallsnach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Saureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Saureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit dis junkten Glykolmonoalkyläthern der allgemeinen iOrmelworinR^ und η wie im Anspruch 1,2 oder 4 festgelegt sind,und/oder disjunkten Alkaliglykolatmonoalkyläthern der allgemeinen FormelworinR. , η und Me wie im Anspruch1,2,4 oder 5 festgelegt sind,gegebenenfalls mit den ersteren bei katalytischen Mengen der letzteren, zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, umsetztOder gegebenenfallsII) <X) die Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Racemisieren, mit ein Alkalimetall gebunden aufweisenden Basen zu Apovincaminsäurederivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A für einen Rest der allgemeinen Formel III steht, umsetzt und gegebenenfallsß) diese letzteren, gegebenenfalls nach ihrem in an sich bekannter Weise er-- 10 -folgenden Überführen mit Säuren in Säureadditionssalze oder Freisetzen aus ihren Säureadditionssalzen oder Überführen in andere Salze und/oder Spalten in ihre optischen Antipoden beziehungsweise Kacemisieren, mit disjunkten Halogenalkoholalkyläthern der allgemeinen FormelHalVIIworinund ηHalumsetzt,wie im Anspruch 1, 2 oder 4 festgelegt sind undfür ein Halogenatom steht,sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt- 11 -•/10·und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Apovincaminsäuren beziehungsweise Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
- 8.) Verfahren nach Anspruch 7b), dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls erfolgende Halogenieren der Apovincaminsäuren der allgemeinen Formel I, bei welchen A für eine Hydroxygruppe steht, in Gegenwart von Katalysatoren durchführt.
- 9.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).Beschreibung
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