DE2135022A1 - Bis (dialkylaminoalkylsulfamoyl) anthrachinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

• Bis(dialkylaminoalkylsulfamoyl)anthrachinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anthrachinonverbindungen, und insbesondere bestimmte neue Bis(dialkylaminoalkylsulfamoyl)-anthrachinonbasen der Formel in der (A) jedes R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, (B) jedes n eine ganze Zahl 2 bis 4 und (c) jedes R2 und R3 einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze solcher Basen, Verfahren zu der; Herstellung und deren Verwendung.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als antivirale Mittel.
• Aus der vorstehend genannten allgemeinen Formel I ist ersichtlich, daß R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten kann. Vorzugsweise stellt R1 ein Wasserstoffatom dar. Jedes R2 und jedes R3 bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Propyl-, Butyl-, Amyl-, Iso-amyl- oder einen Allylrest. Vorzugsweise stellt jedes R2 und R3 einen Butylrest dar. Der ungesättigte Alkylrest wird hier auch als Alkenylrest bezeichnet. Die Bezeichnung n bedeutet eine ganze Zahl von 2 bis 4, so daß der (-CH2-)-Rest ein i,2-Äthylen-, ein 1,3Propylen- oder ein 1,4-Butylenrest ist. Vorzugsweise bedeutet n 3, so daß der Alkylenrest ein 1,3-Propylenrest ist. Jeweils einer der beiden Dialkylaminoalkylsulfamoyl- oder Dialkylaminoalkylsulfamoylsubstituenten kann in jeder Stellung, vorzugsweise in den 2,6- bzw. 2,7-Stellungen, d.h. in m- oder p-Stellung in Bezug auf die beiden Carbonylfunktionen, an jedem Benzolring des Anthrachinonteils gebunden sein. Die einzelnen Bedeutungen für n und für die R1-, R2- und R3-Reste können für jede Verbindung gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind für jede einzelne Verbindung n, jedes R1 und auch alle R - und R3-Reste gleich.
• Die bekannte Verbindung, die den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten kommt, ist das 1,5-Bis[N-(4-diäthylamino-I-methylbutyl)-sulfamoyl]-anthrachinon. Die Herstellung dieser Verbindung wird von J. Kh. Feltdman, Z. Ovsyanaya und E. Kozlov in Tr. Leningr. Khim.-Farmatsevt. Inst. 1960 (11) 48 - 53; CA 59: 11 312, beschrieben. Nachdem oese Verbindung hergestellt und getestet worden war, wurde jedoch gefunden, daß sie sehr viel toxischer ist als die erfindungsgernäßen Verbindungen.
• Weiterhin wurde gefunden, daß diese Verbindung in den mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten antiviralen Versuchen nicht wirksam war.
• Die Salze der erfindungsgemäßen Basen sind in erster Linie pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäuren oder Phosphorsäuren. Organische Säuren sind beispielsweise niedere aliphatische Kohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, z.B. Glykolsäure oder Milchsäure und dergl., niedere aliphatische (nieder )Alkoxykohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, z.B. Methoxyessig- oder Äthoxyessigsäuren und dergl., niedere aliphatische (nieder )Alkanoyl-kohlenwasserstoffmonocarbonsäuren, z.B. Brenztraubensäure und dergl., niedere aliphatische Kohlenwasserstoffdicarbonsäuren, z.B. Oxalsäure, Malonsäure, Bersteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, a-Methylglutarsäure, ß-Methylglutarsäure, Itakonsäure, Maleinsäure, Zitrakonsäure, Homozitrakonsäure oder Fumarsäure und dergl., niedere aliphatische Hydroxykohlenwasserstoffdicarbonsäuren, z.B. Apfelsäure oder Weinsäure und dergl., niedere aliphatische (nieder)Alkoxy-kohlenwasserstoffdicarbonsäuren, z.B. a,ß,-Dimethoxybernsteinsäure oder Äthoxymaleinsäure und dergl., niedere aliphatische Kohlenwasserstofftricarbonsäuren, z.B. Akonit- oder Tricarbgllylsäure und dergl., niedere aliphatische Hydroxy-kohlenwasserstofftricarbonsäuren, z.B. Zitronensäure und dergl. Weiterhin eignen sich organische Sulfonsäuren, wie niedere Alkansulfonsäuren, z.B. Methansulfon- oder Äthansulfonsäuren und dergl., oder niedere Hydroxyalkansulfonsäuren, z.B. 2-Hydroxy-äthansulfonsäure und dergl. Besonders geeignet sind pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, z.B.
• Salzsäure. Mono- oder Disäuresalze können gebildet werden; die Salze können auch z.B. zum Monohydrat hydratisiert werden oder im wesentlichen wasserfrei sein.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich wegen ihrer prophylaktischen und/oder therapeutischen antiviralen Wirkung entweder allein, vorzugsweise jedoch mit pharmazeutischen Trägern, mittels herkömmlicher Verabreichungsmethoden Tieren, z.B. Warmblütern, verabreichen. Sie können beispielsweise parenteral, subkutan, intramuskular, örtlich, z.B. intranasal oder intravaginal, oder oral verabreicht werden.
• Die verabreichte Dosis hängt von dem Virus, für den Behandlung oder Prophylaxe gewünscht wird, von der Art des betroffenen Tieres und von ähnlichen Überlegungen ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis des Wirkstoffs weniger als etwa 0,02 bis über 500 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht betragen. Die neuen Verbindungen lassen sich zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen in Form von Dosierungseinheiten wie Feststoffen, z.B. Tabletten oder Kapseln, oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder Einnahme oder als flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergl.
• zum parenteralen Gebrauch verwenden. Die Wirkstoffmenge in jeder Dosierung unterscheidet sich im allgemeinen je nach Art der Dosierungseinheit , der Art des Tieres und seinem Gewicht.
• So kann jede Dosierung von weniger als etwa 0,1 mg bis über 250 mg Wirkstoff in einer bedeutenden Menge an pharmazeutischem Trägerstoff enthalten.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich als antivirale Mittel zur Verhinderung einer Vielzahl von Viruserkrankungen oder -infektionen verwenden. Beispielsweise können die Verbindungen wegen ihrer antiviralen Wirkung gegen Erkrankungen eingesetzt werden, die durch Picornavirusarten (picornavirus types), Myxoviren, Arboviren (arboviruxs) Pockenviren und dergl.
• erzeugt werden oder mit diesen assoziiert sind. Bei prophylaktischer Verabreichung werden die Verbindungen vorzugsweise innerhalb von 24 oder 48 Stunden vor dem Befall des Tieres mit dem pathogenen Virus verabreicht. Bei therapeutischer Verabreichung werden die Verbindungen vorzugsweise innerhalb von etwa 24 bis 48 Stunden nach dem Befall des Tieres mit dem pathogenen Virus verabreicht. Vorzugsweise werden diese Verbindungen den Tieren sowohl vor dem Befall des Körpers des Tieres mit einem pathogenen Virus, d.h. prophylaktisch, als auch nach dem Befall mit dem Virus, d.h. therapeutisch, verabreicht; beispielsweise findet die Verabreichung der Verbindung sowohl am Tage des Befalls mit dem Virus als auch ein oder zwei Tage vorher und auch ein oder zwei Tage nachher statt.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen neigen dazu, sich bei Berührung mit Metallen, æ.B. galvanisiertem Stahl, zu zersetzen oder umzusetzen. Deshalb sind die Metalle, die mit diesen Verbindungen in Berührung kommen, vorzugsweise korrosionsbeständig.
• Ein Metall, das in Berührung mit diesen Verbindungen verwandt werden kann, ist nichtrostender Stahl.
• Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (Wirkstoffe) parenteral, z.B. intramuskulär oder subkutan, in Form von z.B. normalerweise flüssigen injizierbaren Mitteln verabreicht. In solchen Gemischen kann die Wirkstoffmenge, bezogen auf das Gemisch von etwa 0,05 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, variieren. Zur Verringerung oder Beseitigung von Reizungen an der Injektionsstalle können die parenteral zu verabreichenden Gemische ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, z.B. solche mit einem'hydrophilen-lipophilen Rest (HLR) von etwa 12 bis 17 enthalten. Solche Formulierungen können als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in herkömmlichen flüssigen pharmazeutischen Trägern, z.B.
• sterilen Flüssigkeiten wie Wasser, Kochsalzlösungen, wäßriger Traubenzucker-(Glukose-)lösungen und verwandten Zuckerlösungen vorliegen. Die Menge an oberflächenaktivem Mittel in der Formulierung kann von etwa 5 bis 15 Gew-%, bezogen auf die Formulierung, variieren. Die Menge an erfindungsgemäßer Verbindung, die entweder in Form der Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz in derartigen Formulierungen vorliegen kann, kann innerhalb eines breiten Bereiches, z.B. innerhalb des vorstehend genannten Bereiches, d.h. von 0,05 bis 20 Gew.%, bezogen auf die Formulierung, variieren. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff in Form der Base vor. Als weiterer Bestandteil oder als weitere Bestandteile derartiger Formulierungen kann ein normalerweise flüssiger Träger, z.B. einelisotonische wäßrige physiologische Kochsalzlösung, entweder allein oder in Kombination mit herkömmlichen Arzneimittelträgern für injizierbare Gemische verwandt werden. Das oberflächenaktive Mittel kann ein ~einziges oberflächenaktives Mittel mit dem vorstehend genannten HLR oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln sein, wobei ein solches Gemisch den vorstehend genannten HLR aufweist. Die nachstehend genannten oberflächenaktiven Mittel dienen zur Veranschaulichung solcher, in derartigen Formulierungen verwendbaren Mittel: (A) Polyoxyäthylenderivate der Sorbitanfettsäureester, wie die oberflächenaktiven Mittel der TWEEN-Serie (der Atlas Powder Company), z.B. TWEEN 80 und dergl., (B) Addukte mit hohem Molakulargewicht aus Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von iopylenoxid mit Propylenglykol gebildet wird, z.B. PLURONIC F-68 (Wyandotte Chemical Company). Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist ein Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80, U. S. P.).
• Die erfindungsgemäßen Verbindursen lassen sich herstellen, indem einen Anthrachinondisulfonyl(nieder)alkylester oder ein -halogenid, z.B. ein Anthrachinondisulfonylalkylchlorid oder -bromid mit niederem Alkylrest, das in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gelöst oder suspendiert ist, innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde bis 7 Tage bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittel mit einem Überschuß des in geeigneter Weise substituierten Diamins ungesetzt wird. Der Ausdruck "(nieder)", der zur Beschreibung des Alkylrestes verwandt wurde, bezieht sich auf Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
• den Äthylrest. Diese Reaktion wird durch die nachstehende Gleichung veranschaulicht, in der Y ein Halogenid oder einen niederen Alkoxyrest darstellt und R1, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel 1.
• Das Produkt läßt sich in einigen Fällen direkt aus dem Reaktionsgemisch isolieren und durch Umkristallisieren reinigen. In anderen Fällen wurde das Produkt nach Entfernung des überschüssigen Ausgangsmaterials durch geeignetes Waschen als freie Base isoliert.
• Weiterhin ist es möglich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herzustellen, daß die Na-, K- oder Li-Derivate der N,N'-Dimethylanthrachinonsulfonamide mit Dialkylaminoalkylhalogeniden oder die N,N' -Bis (dialkylaminoalkyl)anthrachinonsulfonamide mit Methylierungsmitteln, wie Methylhalogenid, oder mit einem reaktionsfähigen Methanolester, wie Methylsulfat oder Methylp-toluol-sulfonat alkyliert werden.
• Die Anthrachinondisulfonylchlorid-Zwischenprodukte lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren aus den Disulfonsäuren oder ihren Salzen herstellen. Diese Verfahren sind von H. E.
• Fierz-David in"Helvetica Chmica Acta," Band 10, S. 197 - 227 (1927) ausführlich beschrieben.
• Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
• Beispiel 1 Herstellung des 2,6-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon-dihydrochlorids.
• Einer Suspension von 40,5 g (0,1 Mol) Anthrachinon-2,-6-disulfonylchlorid in 500 ml trockenem Methylenchlorid wurde innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 46,6 g (0,25 Mol) 3-Dibutylaminopropylamin in 250 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt.
• Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Methylenchlorid gewaschen und zwei Mal aus einem Gemisch aus Methanol und Methyläthylketon umkristallisiert, wobei durch Abdampfen des Methanols ein Verhältnis zwischen den Lösungsmitteln eingestellt wurde, das für die K t stallisation am dienlichsten ist. Das Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 185 - 1860C liegt, wurde nach Gewinnung einer zweiten Ausbeute in einer Gesamtausbeute von 75 % erhalten.
• Beispiel 2 Herstellung anderer 2,6-Bis-[N-(dialkylaminoalkyl)sulfamoyl]-anthrachinon-verbindungen.
• Unter Durchführung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden weitere 2,6-Bis-[N-(dialkylaminoalkyl)sulfamoyl]-anthrachinonderivate hergestellt. Die folgende Formel zeigt die basische Form derartiger Verbindungen, wobei die Bezeichnung "A" in der nachstehend wiedergegebenen Tabelle beschrieben ist.
• Tabelle I

  A Schmelz- Summen-

  punkt formel

  (CH2)3-N(cH2CH2CH(CH3)2J2 199-2000C C40X64N406S2.2HC1

  (CH2)4-N(C4H9-n)2 155-156°C C38H60N4O6S2

  (CH2)2-N(C4H9-n)2 165-166°C C34H52N4O6S2

  (CH2)3-N(CH2CH=CH2)2 147-149°C C32H40N4O6S2.2C4H4O4 (a)

  (CH2)3-N(C3H7-n)2 234-235°C C32H48N4O6S2.2HCl

  (CH2)3-N(C5H11-n)2 191-192°C C40H64N4O6S2.2HCl

  (a) disaures Maleatsalz Beispiel 3 Herstellung des 2,6-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinons.
• Unter Durchführung des Verfahrens des Beispiels 1 und unter Verwendung von Ånthraehinon-2,7-disulfonylchlorid wurde das 2,7-Bis-rN-t3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon erhalten. Da das Dihydrochlorid hygroskopisch war, wurde es durch Rühren in einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung in die freie Base übergeführt und aus einem Gemisch aus Äther und Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 93 - 95°C.
• Beipiel 4 Herstellung isomerer Bisr-CN-(3-dibutylaminop-oyl)-sulfamoN anthrachinone.
• In ähnlicher Weise wie im Verfahren des Beispiels 1 und unter Verwendung der entsprechenden Anthrachinon-disulfonylchloride wurden das 1,5-Isomere, Fp = 132-1330C (als freie Base) oder 203-204 C (als disaures Maleat), das 1,8-Isomere, Fp = 176-1780C (als Dihydrochlorid), und das 1,6-Isomere, Fp = 57-60OC (als disaures Maleat) hergestellt. In ähnlicher Weise läßt sich das 1,7-Isomere aus dem bekannten Anthrachinon-1,7-disulfonylchlorid herstellen.
• Beispiel 5 Herstellung des 2 6-Bis-EN- (3-dibutylaminopropyl )-N-methylsulfamoyl]-anthrachinons.
• Unter Durchführung des Verfahrens des Beispiels 1 und unter Verwendung von N-methyl-N', N'-dibutylpropylendiamin wurde das 2,6-Bis-EN-(3-dibutylaminopropyl)-N-methyl-sulfamoyl3-anthrachinon hergestellt.
• Die Beispiele 6 bis 22 erläutern in vivo ausgeführte antivirale Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, die hier auch Wirkstoffe genannt werden. In jedem der Beispiele wiesen die Verbindungen eine antivirale Wirksamkeit auf. Bei den Beispielen 7 - 22 zeigte~sich die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen durch eine Verlängerung des mittleren Todestages der behandelten Tiere gegenüber dem der Kontrolltiere während der Beobachtungsdauer. Bei Beispiel 6 zeigte sich die antivirale Wirksamkeit dadurch, daß während der Beobachtungsdauer bei den behandelten Tieren geringere krankhafte Veränderungen auftraten als bei den Kontrolltieren. Die in den Beispielen verwandten Dosierungsmenge lag bei jeder Verabreichung der Verbindung im Bereich von 2 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Tires.
• In Tabelle A ist der in jedem der Beispiele verabreichte Wirkstoff aufgeführt. Obwohl die Überschriften wahrscheinlich auch ohne Erklärung verständlich sind, werden einige er Überschriften wie folgt erläutert: Die Infizierung (challenge), d.h. die Inuculation mit einem Virus, ist im allgemeinen während des Versuchs für alle unbehandelten Tiere, d.h. für die Kontrolltiere, tödlich. Die "Todeszeit" bezieht sich auf die mittlere Todeszeit der unbehandelten Tiere. Die "Behandlung" war propylaktisch oder therapeutisch oder beides. Der Ausdruck "Volumen" bezieht sich auf das Volumen des pro Dosis verabreichten Gemisches, das den Wirkstoff enthielt, der in sterilem Wasser, das auch 0,15 % Hydroxyäthylcellulose enthielt, gelöst ist. Die Kontrolltiere erhielten eine Scheindosis der gleichen Trägerstoffmenge ohne Wirkstoff.
• Tabelle A Beispiel Verbindung 6 und 7 2,7-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthraehinon 8 2,7-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon-disaures Maleat 9 bis 14 2,6-Bis-CN-(3-dibutylaminopropyl)sulfamo anthrachinon-dihydrochlorid 15 1,8-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon-dihydrochlorid 16 1,5-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon 17 1,6-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon-disaures Maleat 18 2,6-Bis-[N-(3-diisopentylaminopropyl)-sulfamoly]anthrachinon-dihydrochlorid 19 2,6-Bis-[N-(2-dibutylaminoäthyl)sulfamoyl]-anthrachinon 20 2,6-Bis-[N-(3-diallylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon-disaures Maleat 21 2, 6-Bis-EN- (3-dipropylaminopropyl)sulfamoyl] anthrachinon-dihydrochlorid 22 2,6-Bis-[N-(3-dipentylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon-dihydrochlorid

  Beispiel 6 7 8

  VIRUS Vaccinia IHD Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis

  Typ DNA, Pockenvirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus

  (POXVIRUS)

  Infizierung 24 LD50 20 LD50 15 LD50

  Verabreichungsform subkutan in den Schwanz subkutan subkutan

  Todeszeit Schwanzschädigung

  notiert 5 Tage 5 Tage

  Beobachtungsdauer am 7. Tag 10 Tage 10 Tage

  Tier Mäuse Mäuse Mäuse

  Gewicht 18 - 20 g 12 - 15 g 12 - 15 g

  behandelte Tiere 10 10 10

  Kontrolltiere 20 30 40

  Behandlung Prophylaktisch und Prophylaktisch und Prophylaktisch und

  therapeutisch therapeutisch therapeutisch

  Verabreichungsform subkutan subkutan subkutan

  Volumen 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml

  Zeit-Infizierung 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std.

  Infizierung 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std.

  Beispiel 9 10 11 12

  VIRUS Encephalomyocarditis Influenza A0 (PR8) Influenza A/Equine Mengo

  (Prague)

  Typ RNA, Picornavirus RNA, Myxovirus RNA; Myxovirus RNA; Picornavirus

  Infizierung 15 LD50 16 LD50 68 LD50 10 LD50

  Verabreichungs-

  form subkutan intranasal intranasal subkutan

  Todeszeit 5 Tage 5 Tage 5 Tage 5 Tage

  Beobachtungs-

  dauer 10 Tage 10 Tage 10 Tage 10 Tage

  Tier Mäuse Mäuse Mäuse Mäuse

  Gewicht 12 - 15 g 12 - 15 g 12 - 15 g 12 - 15 g

  behandelte Tiere 10 10 5 10

  Kontrolltiere 40 29 5 20

  Behandlung Prophylaktisch und Prophylaktisch Prophylaktisch und Prophylaktisch und

  therapeutisch und therapeutisch therapeutisch therapeutisch

  Verabreichungs-

  form subkutan intraperitoneal subkutan subkutan

  Volumen 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml

  Zeit-Infizierung 28, 22, 4 Std. 1 Std. 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std.

  Infizierung 2, 20, 26 Std. 3, 6, 24, 27 Std. 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std.

  Beispiel 13 14 15 16

  VIRUS Semliki Forest Vaccinia IHD Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis

  Typ RNA, Arbovirus DNA, Poxvirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus

  Infizierung 31 LD50 240 ID50 10 LD50 15 LD50

  Verabrei- subkutan subkutan in den subkutan subkutan

  chungsform Schwanz

  Todeszeit 5 Tage Schwanzschädigung 5 Tage 5 Tage

  notiert

  Beobachtungs-

  dauer 10 Tage am 7. Tag 10 Tage 10 Tage

  Tier Mäuse Mäuse Mäuse Mäuse

  Gewicht 12-15 g 12-15 g 12-15 g 12-15 g

  behandelte Tiere 10 10 10 10

  Kontrolltiere 20 20 10 30

  Behandlung Prophylaktisch Prophylaktisch und Prophylaktisch und Prophylaktisch und

  therapeutisch therapeutisch therapeutisch therapeutisch

  Verabreichungs-

  form subkutan subkutan subkutan subkutan

  Volumen 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml

  Zeit-Infie-

  zierung 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std.

  Infiezierung 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std.

  Beispiel 17 18 19

  VIRUS Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis

  Typ RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus

  Infizierung 15 LD50 13 LD50 13 LD50

  Verabreichungsform subkutan subkutan subkutan

  Todeszeit 5 Tage 5 Tage 5 Tage

  Beobachtungsdauer 10 Tage 10 Tage 9 Tage

  Tier Mäuse Mäuse Mäuse

  Gewicht 12-15 g 12-15 g 12-15 g

  behandelte Tiere 10 10 10

  Kontrolltiere 30 30 20

  Behandlung Prophylaktisch und Prophylaktisch und Prophylaktisch und

  therapeutisch therapeutisch therapeutisch

  Verabreichungsform subkutan subkutan subkutan

  Volumen 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml

  Zeit-Infizierung 28, 22, 4 Std. 28, 22, 4 Std. 28, 22, 2 Std.

  Infizierung 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std.

  Beispiele 20 21 22

  VIRUS Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis

  Typ RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus

  Infizierung 13 LD50 10 LD50 10 LD50

  Verabreichungsform subkutan subkutan subkutan

  Todeszeit 5 Tage 5 Tage 5 Tage

  Beobachtungsdauer 9 Tage 9 Tage 9 Tage

  Tier Mäuse Mäuse Mäuse

  Gewicht 12-15 g 12-15 g 12-15 g

  behandelte Tiere 10 10 10

  Kontrolltiere 20 10 20

  Behandlung Prophylatisch und Prophylaktisch und Prophylaktisch und

  therapeutisch therapeutisch therapeutisch

  Verabreichungsform subkutan subkutan subkutan

  Volumen 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml

  Zeit-Infizierung 28, 22, 2 Std. 28, 22, 2 Std. 28, 22, 2 Std.

  Infizierung 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std. 2, 20, 26 Std.

• Beispiel 23 Das nachstehende Gemisch ist ein Beispiel für ein für parenterale Injektion zu verwendendes Präparat, wobei die Mengen auf einer Gewicht- zu Volumenbasis wiedergegeben sind.
• (a) 2,6-Bis-(N- (3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl3-anthra chinondihydrochlorid 100 mg (b) Natriumchlorid ausreichende Menge (q.s) (c) zur Herstellung der Injektion benötigtes Wasser 10 ml Zur Herstellung des Präparates werden der Wirkstoff und eine ausreichende Menge Natriumchlorid in Wasser gelöst, das zur Herstellung der Injektion benötigt wird, um eine isotonische Lösung zu erzielen. Das Gemisch kann für Mehrfachdosierungen auf eine einzige, 100 mg Wirkstoff enthaltene Ampulle oder für Einzeldosierungen auf 10 Ampullen verteilt werden Beispiel 24 Die nachstehende wäßrige Emulsion ist ein Beispiel für ein für parenterale Injektion zu verwendendes Präparat.
• Jeder ml enthält Bestandteil Menge 2,5 mg 2,6-Bis-[N-(3-dibutylamino- 0,050 g propyl)sulfamoylJ-anthrachinon 100 mg Polysorbat 80 2,000 g 0,0064 mg Natriumchlorid 0,128 g ----- zur Herstellung der Injektion benötigtes Wasser (q.s.) 20,000 ml.
• Das Präparat des Beispiels 24 wird folgendermaßen hergestellt: 0,64 g Natriumchlorid wurden in 100 ml Wasser zur Herstellung der Injektion gelöst; das Polysorbat 80 wurde mit dem Wirkstoff vermischt; der Wirkstoff und das Polysorbat wurden mit einer ausreichenden Lösung von Natriumchlorid in Wasser versetzt, wobei ein Gemisch von 20 ml erhalten wurde; das Gemisch wurde geschüttelt und dann 20 Minuten lang bei einer Temperatur von 110 OC und einem Dampfdruck von 1,05 atü (15 p.s.i.g.) in einem Autoklaven behandelt. Das Präparat kann für eine Mehrfachdosierung auf eine einzige Ampulle oder für Einzeldosierungen auf 10 oder 20 Ampullen verteilt werden.

Claims (13)

Patentansprüche:

1. Verbindung der Formel in der (A) jedes R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, (B) jedes n eine ganze Zahl-von 2 bis 4, und (c) jedes R2 und R3 einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz dieser Base.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jedes n der Formel 3 und jedes R1 ein Wasserstoffatom bedeuten.

3. 2,6-Bis-EN- (3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz dieser Verbindung.

4. 2,7-Bis-rN-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl-anthrachinon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz dieser Verbindung.

5. 2,6-BisN-(3-diisopentylaminopropyl)sulfamoyl]-anthra chinon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz dieser Verbindung.

6. 2,6-Bis-[N-(3-diallylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz dieser Verbindung.

7. 1,8-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoyl]-anthrachinon oder ein pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz dieser Verbindung.

8. Verfahren ur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der Formel in einem inerten Lösungsmittel mit einem Überschuß einer Verbindung der Formel in der R1, R2, R3 und n die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenid oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, umsetzt, (B) das Na-, K- oder Li-Derivat von N,N'-Dimethylanthrachinondisulfonamid mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid alkyliert, (C) ein N,N'-Bis(dialkylaminoalkyl)anthrachinonsulfonamid mit einem Methylierungsmittel alkyliert oder (D) wenn deren pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz gewünscht wird, ein Bis(aminoalkylsulfamoyl)anthrachinon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure umsetzt.

9. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz dieser Verbindung neben einem pharmazeutischen Trägerstoff.

10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, in Form einer Dosierungseinheit , gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 0,1 bis 250 mg an einem Bis(aminoalkylsulfamoyl)anthrachinon nach Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz dieser Base, neben einer bedeutenden Menge eines pharmazeutischen Trägers.

11. Normalerweise flüssiges, parenteral verabreichbares pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichetf daß es etwa 5- bis 15 Gew.-% eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels mit einem hydrophilen-lipophilen Rest von etwa- 12 bis 17, eine bedeutende Menge eines normalerweise flüssigen pharmazeutischenTrägers und etwa 0,05 bis 20 Gew.-% eines Anthrachinons nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes dieser Base enthält.

12. Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Anthrachinon in Form der Base vorliegt.

13. Präparat nach Anspruch 9-12, dadurch gekenieichnet, daß die wirksame Verbindung 2,6-Bis-[N-(3-dibutylaminopropyl)sulfamoylj-anthrachinon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz dieser Base ist.