DE2132315C3 - Verfahren zur Herstellung der 1 beta, 11 alpha-Dimethyl-1,2,3,4,10 alpha, 11hexahydro-9 beta-hydroxyfluoren-1 alpha, 9alpha-dicarbonsäure aus Abietinsäure - Google Patents

Description

aus Abietinsäure durch (a) Dehydrierung zur Dehydroabietinsäure, (b) Reinigung der Dehydroabietinsäure durch Sulfonierung und Entsulfonierung, (c) Disproportionierung zur De-isopropyldehydroabietinsäure und De-isopropyl-allo-dehydroabietinsäure, (d) Veresterung, (e) Oxidation der erhaltenen Ester, (f) Abtrennung von Alkyl-9,10-dioxo-deisopropyl-allo-dehydroabietat aus dem Gemisch der oxidierten Ester, (g) alkalische Hydrolyse der Ester unter Enol-Bildung und (h) Benzilsäure - Umlagerung, dadurch gekennzeichnet, daß das ungereinigte Produkt aus der Dehydrierung unmittelbar mit Aluminiumchlorid disproportioniert und ohne Isolierung des Feststoffes anschließend mit Thionylchlorid und Methanol verestert wird.

CH₃

COOH

25

30

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 1 ft, 11 «-Dimethyl-1,2,3,4,10,ι, 11 -hexahydro^-hydroxyfluoren-lr/,9'«-dicarbonsäure der Formel

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40

45

COOH

Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Dimethyl - hexahydro - hydroxyfluoren - dicarbon- «äure (DHHFDC), ist ein Zwischenprodukt bei der Synthese der Gibberelline, die als Pflanzenwuchsstoffe bekannt sind, und damit verwandter Stoffe.

Bis heute wurde die DHHFDC durch Verfahrensichritte, welchen die Reaktionsformeln 1 bis 9 ent-•prechen, hergestellt:

60

SO₃H

(1)

H₃C ;

COOH

H₃C

H,C

(5-a)

COOH

f5-b)

H₁C

COOR

H₃C

H,C i

COOR

H₁C

H,C

(6-a)

(6-b)

(7-a)

(7-b)

H,C

(8)

COOH Es wird die Abietinsäure (IJ zur Bildung von Dehydrüabietinsäure (2) in Gegenwart von Palladium/ Kohle einer Dehydrierung unterzogen. Diese wird dann mit konzentriei ter Schwefelsäure zur Sulfodehydroabietinsäure (3) sulfoniert. Nach Umkristalüsation, Reinigung und schließlich Desulfonierung erhält man die reine Verbindung (4).

Verbindung (4) wird mit wasserfreiem Aluminiumchlorid in Benzol umgesetzt. Man erhält zwei Stereoisomere, und zwar Deisopropyl-allo-dehydroabietinsäure (5-a) und Deisopropyl-dehydroabietinsäure(5-b) unter Abspaltung der Isopropylgruppe. Diese Produkte werden dann zu einem Gemisch aus Deisopropyl-allo-dehydroabietinsäure-Alkylester (6-a) und Deisopropyl-dehydroabietinsäure-AIky!ester (6-b) verestert.

Die Verbindungen (6-a) und (6-b) werden zu einem Alky i - 9,10 - dioxo - deisopropyl - allo - dehydroabietat (7-a) und einem AIkyI-9-oxo-deisopropyl-dehydroabietat (7-b) oxydiert.

Danach wird die Verbindung (7-a) durch Kristallisation abgetrennt und (nach tiberführung in die Enol-Form) einer Benzilsäure-Umlagerung mit Alkali unterworfen. Man erhält l/i,l 1«-Dimethy 1-1.2,3,4,10«. 11-hexahydro - 9fi - hydroxyfluoren - l«,9<i - dicarbonsäure. (Siehe: T a h a r a: Chem. Pharm. Bull. (Tokyo),Vol. 9, (1961),S. 252;M.Ohta.LOhmori :Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Vol. 5 (1957), S. 91,und G r ο ν e et al.: J. Chem. Soc, Jahrgang 1961. S. 1105 bis 1112.)

Bei der Synthese der Verbindung (9) entsprechend den oben aufgeführten Verfahrensschritten braucht man aber eine große Menge Schwefelsäure, wenn man die Verbindung (4) rein darstellen will. Beispielsweise sind 1500 kg Schwefelsäure für die Behandlung von 20 kg disproportioniertem Harz (das die Dehydroabietinsäure enthält) erforderlich; ein solches Verfahren ist wirtschaftlich sehr unvorteilhaft. Die Behandlungen in diesen Verfahrensschritten sind sehr kompliziert und man benötigt sehr viel Zeit, um nur die kleine Ausbeute von 3,7%. bezogen auf disproportioniertes Harz, an Verbindung (9) zu erhalten. Dieses Verfahren ist daher vom Standpunkt des Technikers nicht zu empfehlen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 1//,1 !«-Dimethyl-1,2,3,4.10«, 11-hexahydro-9/y-hydroxy-fluoren-1 «^«-dicarbonsäure der Formel

H,C

COOH

COOH

COOH

(9)

aus Abietinsäure durch (a) Dehydrierung zur Dehydroabietinsäure, (b) Reinigung der Dehydroabietinsäure durch Sulfonierung und Entsulfonierung, (c) Disproportionierung zur De-isopropyl-dehydroabietinsäure und De-isopropyl-allo-dehydrdabietinsäure, (d) Veresterung, (e) Oxidation der erhaltenen Ester, (f) Abtrennung von Alky 1-9,10-dioxo-deisopropyl-allo-dehydroabietat aus dem Gemisch der oxidierten Ester, (g) alkalische Hydrolyse der Ester unter Enol-Bildung und (h) Benzilsäure-Umlagerung, dadurch gekennzeichnet, daß das ungereinigte Produkt aus der Dehy-

drierung unmittelbar mit Aluminiumchlorid disproportioniert und ohne Isolierung des Feststoffes anschließend mit Thionylchlorid und Methanol verestert wird.

Die praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Synthese-Verfahrens wird nachstehend erläutert.

Disproportioniertes (Dehydroabietinsäure enthaltendes) Harz, das bei der Dehydrierung von Abietinsäure (1) in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten wurde, wird in der 6 bis lOfachen Menge ungereinigten Benzols gelöst,und etwa 10% des verwendeten Benzols werden zur Entwässerung abdestilliert. Ob der Zustand der Entwässerung für die Verwendung des Benzols bei der Reaktion ausreicht, wird nach dem Vcrschwingen von Trübungen im Benzol-Destillat beurteilt. Danach wird eine ausreichende Menge wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren zugesetzt. Die Menge des wasserfreien Aluminiumchlorids muß in etwa dem Gehalt an Dehydroabietinsäure im disproportionierten Harz angepaßt werden. Enthält das disproportionierte Harz 40 bis 50% Dehydroabietinsäure, dann beträgt die Menge des wasserfreien Aluminiumchlorids ², des Gewichts des disproportionierten Harzes.

Die Reaktion wird bei Raumtemperatur (etwa 25 C) , über 4 bis 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Rcaktionsgemisch durch Zugabe von Salzsäure und danach Wasser unter Wasserkühlung in eine Benzol- und eine wäßrige Schicht gctrennt. Die Benzolschicht wird von der wäßrigen Schicht abgezogen, mit verdünnter, wäßriger Salzsäure und anschließend mit Wasser ausgewaschen. Dann wird sie ohne Trocknung destilliert: man treibt² , des Gesamt-Benzols ab, gibt eine kleine Menge Pyridin zu. erhitzt und versetzt tropfenweise mit Thionylchlorid, um die Reaktion zu bewirken. Nach Beendigung der Reaktion erhitzt man das Reaktionsgemisch unter Rückfluß, kühlt ab, gibt Methanol hinzu und erhitzt erneut unter Rückfluß.

Nach Abschluß der Reaktion wird das Benzol und überschüssiges Methanol vollständig unter vermindertem Druck abgedampft: der konzentrierte Rückstand wird in Essigsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wird bei etwa 60 C gehalten und mit Chromsäureanhydrid versetzt, das in wäßriger. X0%igcr Essigsäurelösung gelöst wurde. Danach wird die Behandlung bei etwa 60 C zu Ende geführt, dem Reaktionsgemisch wird Methanol zugegeben, und das Ganze wird dann über Nacht stehengelassen, damit sich das überschüssige Anhydrid Tersetzt. Die Reaktionslösung wird soweit wie möglich eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Bei der Extraktion mit Benzol erhält man einen Auszug aus den Verbindungen (7-a) und (7-b). Die Benzol-Schicht wäscht man gut mit Wasser, dann mit wäßriger Soda-Lösung, wieder mit Wasser und konzentriert zur Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck. Den konzentrierten Rückstand verrührt man mit wäßriger, 20%iger KOH-Lösung und trennt das Unlösliche durch Extraktion mit Renzol ab. In der erhaltenen wäßrigen Kaliumhydroxyd-Lösung liegt die Verbindung (7-a) in Form der Verbindung (8) vor.

Die wäßrige Kaliumhydroxyd-Lösung erhitzt man unter Rückfluß, kühlt ab und säuert unter Kühlung mit Mineralsäure zur Auskristallisation an. Die aus- gefallenen Kristalle nitriert man ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und löst sie in Äthylacetat. Unlösliche Stoffe werden durch Filtration abgetrennt, und die Lösunü wird durch Abdestillation des Äthylacetats konzentriert. Der erhaltene viskose Rückstand wird unter Erhitzen wiederholt mit einer Mischung aus Methanol und Wasser (1:2) extrahiert. Die Extrakt-Lösung wird zur Ausfällung weißer Kristalle gekühlt. Durch Umkristallisation erhält man die reine Verbindung (9), d. h. !,,',llu-Dimethyl-U^AlO./, 11 - hexahydro - 9/i - hydroxyfluoren -1 <£,9<t - dicarbonsäure.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann DHHFDC (9) in reiner Form in einfacher Wehe und guter Ausbeute, die etwa 25mai größer ist als nach dem üblichen Verfahren, aus disproportioniertem Harz, das Dehydroabietinsäure enthält (erhalten durch Dehydrierung der Harzsäure (1) in Gegenwart von Palladium/Kohle) in kontinuierlichen Reaktionen, ohne die Notwendigkeit einer Reinigung der Dehydroabietinsäure durch die bekannte Sulfonierungsreaktion. gewonnen werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels erläutert:

B e i s ρ i e

20 kg disproportioniertes Harz (mit 40 bis 50% Dehydroabietinsäure) werden in 130 1 Benzol gelöst; die Lösung wird erhitzt und 30 1 Benzol werden herausdestilliert. Man gibt bei Raumtemperatur (25 C) unter Rühren 13.4 kg wasserfreies Aluminiumhydroxyd-Pulver hinzu und rührt das Ganze weitere 4¹ ₂ Stunden.

Nach Reaktionsende wird das Reaktionsgemisch mit Wasser auf 18 C gekühlt und dann allmählich im Laufe einer Stunde mit 47 kg konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einigem Rühren werden 40 1 Wasser zugegeben: dabei scheidet sich das Gemisch in eine Benzol- und eine wäßrige Schicht. Die Benzol-Schicht wird abgezogen und mit 75 I 10%iger, wäßriger Salzsäure und zweimal mit 60 1 Wasser gewaschen. Danach werden 50 1 Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben.

Zur verbleibenden Benzol-Lösung gibt man 1,5 kg Pyridin und anschließend 24 kg Thionylchlorid; dabei erwärmt man auf 40'C. Die Reaktion setzt unter heftiger Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff ein. Nach dem Ende der Zugabe von Thionylchlorid steigert man langsam die Temperatur und erhitzt unter Rückfluß 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch kühlt man mit Wasser auf 18 bis 20 C und setzt 60 1 Methanol zu. Dann erhöht man die Temperatur allmählich und erhitzt unter Rückfluß I¹Z₂ Stunden zur Vervollständigung der Reaktion. Nach Beendigung der Reaktion werden Benzol und überschüssiges Methanol unter vermindertem Druck vollständig abgetrieben. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit 60 1 Essigsäure und danach tropfenweise mit Chromsäure-Lösung versetzt, die man durch Auflösen von 22 kg Chromsäureanhydrid in 100 1 wäßriger, 80%iger Essigsäure-Lösung erhält; dabei wird durch Erwärmen die Temperatur bei 60¹³C gehalten. Wenn die Zugabe beendet ist, setzt man das Rühren 4 Stunden bei 60°C fort, gibt zu der Mischung 50 1 Methanol und läßt über Nacht stehen. Methanol und Essigsäure werden unter vermindertem Druck abdestüliert und das Gemisch verrührt man 15 Minuten mit 1001 Wasser.

Das Produkt extrahiert man dreimal mit 50 1 Benzol; den Benzolexlrakt wäscht man dreimal mil 501 Wasser, dann zweimal mit 50 1 10%iger Soda-Lösung und schließlich mit 50 I Wasser. Dann führt man dreimal eine Extraktion mit 501 20%iger KOH-Lösung durch und kocht die erhaltene Kaliumhydroxyd-Lösung (1501) 20 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion versetzt man die Mischung mit 50 kg konzentrierter Salzsäure und stellt unter Kühlung mit Wasser den pH-Wert auf 3,0 ein; dabei fallen Kristalle aus. Die Kristalle zentrifugiert man ab und trocknet mil heißer Luft bei 60"C; Ausbeute: 3,2 kg.

Die getrockneten Kristalle werden in 20 1 Äthylacetal gelöst. Unlösliches wird abfiltriert. Die Lösung wird dann durch Abtreiben von Älhylacetat eingeengt. Der Rückstand wird in der Wärme dreimal mit 10 1 eines Lösungsmitlelgemisches aus Wasser/Methanol (2:1) extrahiert. Beim Abkühlen des Extraktes fallen Krislalle aus. Die Kristalle werden abfiltriert und aus 5 1 Methanol umkristallisiert; Ausbeute: 1,5 kg.

Die Analyse ergibt, daß die erhaltenen Kristalle die Verbindung (9), d.h. 1//,1 Ια-Dimethyl-1,2,3,4,10«, 11 - hexahydro - 9/7 - hydroxyfluoren -1 u,9n - dicarbonsäure, darstellen.

Physikalische Eigenschaften der Verbindung (9):

Schmelzpunkt 131 bis 134" C

Spezif. Drehvermögen... [«]⁸,j⁵ -32,0(Äthyl-OH)

Elcmenlar-Analyse als C_nH₂₀O₅ · H₂O:

Theorie C 63,34, H 6,88;

Gefunden .... C 63,45, H 7,11.

Infrarot Absorptionsspektrum: K Br max. 1710 cm "' (COOH) (Charakteristische Absorption).

409686/325

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung der 1//,1 Iu-Dimethyl-1,2,3,4,10«, 11 - hexahydro - 9/f - hydroxyfiuoren -1«, 9« - dicarbonsäure der Formel

   COOH

   COOH is