DE2129943A1

DE2129943A1 - 19-Nor-6,6-aethylen-20-spiroxene

Info

Publication number: DE2129943A1
Application number: DE19712129943
Authority: DE
Inventors: Arth Glen Edward; Rasmusson Gary Henry
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-06-18
Filing date: 1971-06-16
Publication date: 1971-12-23
Also published as: FR2100786B1; US3673180A; NL7107508A; GB1321516A; FR2100786A1; CH592114A5; CH585764A5; CA945987A

Description

i9-Nor-6,6-äthylen-2O-spiroxene

Die Erfindung "befasst sich mit neuen 19-!for-6,6-äthylen-3-oxo-20-spirox-4-enen (oder 4,14-dienen), die aus den entsprechenden 19-Nor-3-oxo-spirox-4-enen (oder 4,14-dienen) hergestellt werden. Die Verbindungen eignen sich als oral-wirksame Antiöstrogene und sind auch anabolische Mittel mit niedriger Androgenizität.

In der US-PS 3 422 097 werden 19-Nor-6,6-äthylen-spirolactone beschrieben, die androgene und anabolische Wirksamkeit besitzen sollen. Es ist jedoch zweckmässig, Verbindungen herzustellen, in denen.die anabolische Wirksamkeit hoch und die androgene Wirksamkeit gering ist, um unerwünschte Mebeneffekte, die mit der Verwendung eines androgenen Produktes verbunden sind, zu vermeiden.

Die Verbindungen der Erfindung sind 19-Nor-3-0x0-6,6-äthylen-20-spirox-4-ene, die ein hohes Verhältnis von Anabolismus zu Androgenizität aufweisen. Dieses hohe anabolische/androgene Verhältnis ist im Hinblick auf die

- 1 109852/18 70

13992 *

Lehren des Standes der Technik bezüglich anderer Verbindungen in der Reihe überraschend. Darüberhinaus besitzen die Verbindungen ausserordentliche antiöstrogene Wirksamkeit und sind als Antiöstrogene oder als anabolische Verbindungen oral wirksam. Diese letztere hohe orale Wirksamkeit in der Spiroxen-Reihe war bisher relativ gering. Die spezifische Verwendung dieser Verbindungen besteht in der antagonistischen Wirkung bezüglich des Uteruswachstums unter Stimulierung der Aktivität von östron , und von Verbindungen mit östronähnlicher Aktivität. Eine weitere Verwendung besteht in der Verwendung als anabolische Verbindungen bei Tieren und Menschen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können unter Anwendung der folgenden allgemeinen Synthese hergestellt werden:

109852/1870

13992

FIi esschema I

RO

II

In dem obigen Schema sind die Verbindungen X und II die gewünschten Endprodukte. IL ist entweder H oder CELj die gestrichelte Linie ist eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung. In Verbindung II stellt E Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest dar.

109852/1870

Das zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendete Verfahren wendet als Ausgangsmaterial die Verbindung A, 19-Nor-20-spirox-4-en-3-on oder i9-ITor-20-spirox-4-,14-dien-3-on an. Die Ausgangsverbindung wird zunächst in einen 3-Enoläther (Verbindung B) durch Behandlung mit einem Iri-niedrig-alkyl-o-formiat, wie beispielsweise Irimethyl- oder Iriäthyl-o-formiat in dem entsprechenden Alkoholösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie beispielsweise 2,4—Dinitrobenzolsulfonsäure, überführt. Das erhaltene 3-Methoxy-(oder Äthoxy)-3,5-dien (oder 3,5»14-trien) wird in der 6-Stellung durch Behandlung mit dem Vilsmeier-Reagens formyliert. Dieses Reagens, das aus Phosgen oder Phosphonylchlorid und Dimethylformamid besteht, reagiert in einem wasserfreien Medium mit dem Dien in der 6-Stellung unter Bildung eines IminiumZwischenprodukt es, das dann in Säure zu der 6-IOrmyl-Verbindung (C) hydrolysiert wird. Die üOrmalgruppe wird dann entweder durch katalytische Mittel oder durch Iithiumaluminiumhydrid oder Hatriumborhydrid unter Bildung einer 6-Hydroxymethyl-Verbindung reduziert und dann mit einem Reagens, wie beispielsweise Eisessig, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure unter Bildung der 6-Methylen-Verbindung (D) dehydriert. Verbindung I wird durch ein Reagens gebildet; das zur Addition einer Methylengruppe über die 6-Methylen-Doppelbindung befähigt ist. Ein geeignetes Reagens ist Dimethylsulfoxoniummethylid, das in situ durch Umsetzung von Dimethylsulfoxidmethjodid mit einer starken Base; wie beispielsweise Natriumhydrid, gebildet wird. Ein anderes Verfahren verwendet Diazomethan zur Addierung einer Pyrozolinylgruppe in der 6-Stellung mit anschliessender Pyrolyse zur Herstellung der 6,6-A'thylen-Substituenten.

Weitere Produkt-Verbindungen der Erfindung, Verbindung II, können durch Alkylierung oder Alkanoylierung einer 3-

109852/1870

Hydroxylgruppe hergestellt werden. Die 3-Ketogruppe wird zunächst unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Methanol bei 0° bis zum Siedepunkt des Methanols reduziert. Die 3-Olgruppe kann ohne weitere Reaktion verwendet werden oder kann zu einem Äther oder Ester nach einem von verschiedenen Verfahren verwendet werden.

Beispielsweise kann die Verbindung II mit einer starken Base, wie beispielsweise Alkylialkyle oder Alkalihydride, , z. B. Methyllithium, Natriumhydrid und dgl., unter Bildung des Alkoxids behandelt werden. Daran schliesst sich die Zugabe eines niederen Alkylsulfats oder niederen Alkylhalogenids an, die zu niederen Alkyläthern der Verbindung II (R=H) führt. Wenn ein Ester bevorzugt wird, lässt man ein geeignetes Reaktionsmittel, wie beispielsweise ein niedrig-Alkanoylanhydrid oder ein niedrig-Alkanoylchlorid, mit II CR=H) in einem basischen Medium, wie beispielsweise Pyridin oder einem Trialkylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Benzol, reagieren.

Wenn die Gruppe R in der Verbindung II eine Heterocycloalkoxygruppe ist, wie beispielsweise Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppen, wird eine abweichende Art der Synthese angewendet. Der Allylalkohol wird mit dem gewünschten Heterocycloalken, z. B. Dihydropyran oder Dihydrofuran, in Gegenwart eines Acylhalogenids oder wasserfreier Mineralsäure behandelt. Zu den am stärksten bevorzugten Säurehalogeniden gehören ein Arylsulfonylhalogenid, z. B. Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid.

Wenn das gewählte Ausgangsmaterial in dem Fliesschema I die 4,14-Dien-3-on-Verbindung ist, kann sie unter Verwendung der im Fliesschema II gezeigten folgenden, neuen Reaktionssynthese hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung bei dieser Synthese ist das Äthylenketal des östron-niedrig-alkyläthers,

109852/1870

vorzugsweise -methyläthers ("Verbindung F), das in der 16-Stellung unter Verwendung von Pyridiniumbromid-perbromid bromiert wird. Im allgemeinen erfolgt die Bromierungsreaktion in einem^inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen (0 bis 25° C). Der östronäther und das Perbromid werden in etwa äquimolaren Mengen angewendet.

In der nächsten Reaktionsstufe wird das 16-Brom-Derivat (G) zu der Δ -Verbindung (H) dehydrobromiert. Diese Dehydrobromierungsreaktion erfolgt unter Eückflussbehandlung in einem hochsiedendem Lösungsmittel (d. h. etwa 120 bis 200° C) in Gegenwart eines Alkalialkoxids, z. B. Kaliumtert.-butoxid. Das Gemisch wird mehrere Stunden am Kickfluss gehalten, gekühlt und das Produkt mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff extrahiert. Nach Eindampfen und Umkristallisation wird das Produkt H gewonnen.

In der dritten Stufe wird die 17 »17-Ä'thylendi oxy gruppe von H in das 17-Keto-Derivat (J) mittels verdünnter Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem wässrigen-organischen Lösungsmittelgemisch überführt. Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise Aceton. Das Produkt J wird nach Einengung und Filtration gewonnen;

Die Verbindung J wird dann in das 17-Acetoxy-1,3»5(1O),-14-,16-pentaen-Derivat (K) durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure und Essigsäureanhydrid überführt. Das Pentaen K wird jdann in die Tetraen-17-ol-Verbindung L überführt. Die Reduktionsbedingungen verwenden Natriumborhydrid in wässrigem Alkohol, bevorzugt Methanol und Äthanol. Überschüssiges Hydrid wird durch Zugabe von Säure, z. B. Eisessig, neutralisiert. Das Produkt (L) wird durch Einengung der organischen Lösungsmittelextrakte gewonnen.

Die Alkoholgruppe in der 17-Stellung der Verbindung L wird

- -6 109852/1870

13992 *?

dann selektiv zu dem 17-&eto-Derivat (M) oxidiert. Ein geeignetes Oxidationssystem ist ein Dipyridinchromium VI-Komplex in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid. Die Oxidation erfolgt rasch bei Raumtemperatur.

Die Verbindung M wird dann mit Allylmagnesiumchlorid in Äther behandelt, wobei die 17ß-Hydroxy.-17a-allyl-Verbindung (N) erhalten wird. Die Reaktion erfolgt innerhalb 1 bis 2 Stunden oder weniger bei Raumtemperatur. Der 17oc-Allyl-Substituent wird dann in die i7a-(3'-Hydroxypropyl)-17ß- ' hydroxy-Verbindung (0) überführt. Ein Überschuss an Diboran in einem organischen Lösungsmittel (zweckmässig Tetrahydrofuran) in Gegenwart von 2-Methyl-2-buten wird zunächst bei niedrigen Temperaturen (-20 bis 0° C) verwendet. Das Reakti ons gemisch wird dann basisch gemacht, zweckmässig mit NaOH; dann wird Wasserstoffperoxid zugefügt, und man lässt das Gemisch 8 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Produkt-Verbindung (0) ist ein Schlussel-Zwischenprodukt. Unter Bezugnahme auf das Fliessschema ist ersichtlich, dass sie nach wenigstens zwei getrennten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Δ ' Spiroxenons (Verbindung A) behandelt werden kann.

Das erste Verfahren zur Reaktion der Verbindung 0 ist eine dreistufige Folge über die Verbindungen (P) und (Q). Die erste Stufe, die zur Verbindung P führt, ist eine Birch-Reduktion unter Verwendung von metallischem Lithium und tert.-Butanol in einem Lösungsmittelgemisch aus flüssigem Ammoniak und Diäthyläther. Nach 3- bis 4—stündiger Rückflussbehandlung wird das Produkt (P) abgetrennt und in Alkohol suspendiert. Die Suspension wird mit HCl angesäuert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 20 bis 24-Stunden wird das Gemisch neutralisiert und die Produkt-Verbindung Q gewonnen. Die Endstufe ist der Ringschluss des Spiroxarings unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin.

109852/1870

Die Verbindung Q kann auch zuerst in das Spiroxen durch Schliessung der 17ß-Hydroxy-17a-(3'-kydroxypropyl)-Substituenten unter Verwendung von p-ToluolsulfonylchlDrid in Pyridin mit anschliessender Birch-Reduktion und säurekatalysierter Hydrolyse in das Spiroxen überführt werden,

h. 4L·.

wobei die gewünschte Endverbindung A^' -Spiroxenon erhalten wird.

Obgleich die obige Eeaktionsfolge unter Verwendung des 3-Methoxyäthers der Ausgangsverbindung erläutert wird, können andere niedere Alkoxy-Verbindungen mit gleichen Erfolg verwendet werden. Der Ausdruck niedrig-Alkoxy soll sämtliche Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen.

109852/1870

13992

Fliesschema II

-CH-,CH=CH

1— »—11 — V-U>

2129343

15992

gliesschema II (Fortsetzung)

CH₂CH₂CH₂OH

CH

-CH₂CH₂CH₂OH

- 10 -

109852/1870

Die 6,6-Äthylenspiroxen-Verbindungen der Erfindung mit einem hohen anabolischen/androgenen Verhältnis sind zweckmässig, wenn es erwünscht ist, das Körpergewicht zu erhöhen und das Muskelgewebe aufzubauen, ohne eine androgene Empfindlichkeit zu fördern. Ferner besitzt die Verbindung 19-Nor-20-spirox-^—en-3-on ein hohes Ausmass an oraler, östrogener antagonistischer Wirksamkeit.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Viele offensichtliche Modifikationen ergeben sich dem Fachmann und diese Modifikationen sind als Teil der Erfindung zu betrachten.

Beispiel 1 VMethoxy-19-nor-20-ST)JrOXa-5,5-dien

Eine Lösung aus 2,4 g 19-Nor-20-spirox-4-en-3-on in 55 ml Methanol wird unter schwachem Erhitzen des Lösungsmittels während Zugabe des Steroids hergestellt. Die Lösung wird dann auf 0° C gekühlt. 275 mg 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure und 5»5 cm* Trimethyl-o-formiat werden dann zugegeben und 10 Minuten gerührt. Dann werden 16 Tropfen Pyridin zugegeben und 55 ml Wasser wird gleichfalls tropfenweise zugegeben. Die Ausfällung des Produktes erfolgt rasch. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol, das kleine Mengen Pyridin enthält, wird das Produkt 3-Methoxy-19-nor-20-spiroxa-3»5-dien erhalten ; Ip 94- bis 97° 0.

Beispiel 2

3-Methoxy-6-f ormyl-19-nor-20-spiroxa-3., 5-dien

200 mg Steroid, das gemäss Beispiel 1 hergestellt worden ist,

- 11 -

Ί09852/1870

in 2 ml Methylenchlorid, das eine kleine Menge Pyridin
enthält (0,1 ml Pyridin auf 40 ml Methylenchlorid) wird bei 0° C gerührt.

Eine Lösung aus Vilsm ei er-Reagens wurde kurz vorher bei 0° 0 aus 2,8 cm^ Phosphorylchlorid (redestilliert) und
8,3 ml Dimethylformamid in 25 ml Methylenchlorid hergestellt. 1,2 ml dieses Vilsmeier Eeagenses werden zu der Steroid-Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei. 0° C gerührt.

2 ml 20%igea, wässriges Natriumacetat werden zugegeben, und das Rühren wird 15 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Diäthyläther wird zugefügt,und die organische Schicht wird abgetrennt. Nach Waschen mit einer 10%igen NaHCO,-Lösung und Wasser wird die organische Fraktion getrocknet und auf einen Rückstand des Produktes eingeengt.

Nach Umkristallisation aus Diäthyläther wird das Produkt 3-Methoxy-6-formyl-19-nor-20-spiroxa-3»5-di en erhalten; Ip 144· bis 120° C.

Beispiel .5

'6-Methy1en-19-nor-20-spirox-4-en-5-on

125 ^mS Lithiumaluminiumhydrid werden in 5 cm* Äther bei 0° C gerührt. 1,0 g 3-Methoxy-6-formyl-19-nor-20-spiroxa-3,5-dieⁿi gelöst in 15 cm* trockenem Tetrahydrofuran werden zugegeben. Nach 10minütigern Rühren bei 0° C wird das Gemisch zu 100 ml einer 2,5n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde fortgesetzt.

Es bildet sich langsam ein Niederschlag, der abfiltriert und gewonnen wird. Der Rest des Produktes wird aus der

- 12 -

109852/1870

wässrigen Lösung mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte werden vereinigt und mit Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Die Rohprodukt-Fraktionen werden vereinigt und ohne weitere Reinigung im nächsten Beispiel verwendet.

Beispiel 4-

6,6-Ätfryl en-19-nor- 20- spirox-4- en- 5-on

In einen trockenen Zweihals-Rundkolben werden 1,28 g Dimethylsulfoxidmetligodid, gelöst in 22,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid, eingebracht. 275 mg Natriumhydrid werden zugegeben, und die Lösung wird unter Stickstoff 1/2 Stunde kräftig gerührt, bis die Lösung klar ist.

Das in Beispiel 3 hergestellte 6-Methylensteroid, etwa 1 g, wird zu dem Reagens nach Lösung in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Wasser abgeschreckt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. ELn Rohprodukt wird erhalten, das durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wird. Es wird zunächst mit Benzol, dann mit erhöhten Prozentgehalten an Diäthyläther in Benzol, bis zu 10 % Äther in Benzol,eluiert. Nach Umkristallisation aus Äther/Pentan wird das Produkt 6,6-Xthylen-19-nor-20-spirox-4—en-3-on erhalten; Ip 85 bis 86° C.

109852/1870

2123943 13992

Beispiel 5 6,6-Äthylen~i9-nor-20-spirox-4-en-5-on

a. Herstellung von Diazomethan

Alkoholfreies Diazomethan wird zunächst durch Zugabe von 2-(2-Äthoxyäthoxy)-1-äthanol (105 ml) und 60 ml Diäthyläther zu einer Lösung aus 18 g KOH in 30 ml Wasser hergestellt. Diese Lösung wird in einen 500 ml-Dreihals-Kolben, der mit Tropftrichter, wirksamem Kühler, und Wasserbad ausgestattet ist, eingebracht. Der Aufnahmekolben ist mit -einem zweiten Kolben verbunden, der 30 ml Diäthyläther enthält. Beide werden auf 0° 0 gekühlt. Das Einlassrohr des zweiten Aufnahmebehälters wird unter die Oberfläche des Äthers getaucht. Das Wasserbad wird dann auf 70° C erhitzt. Wenn die Destillation des Äthers beginnt, wird eine Lösung aus 64,5 S p-Tolylsulfonylmethylnitrosamid in etwa 600 ml Diäthyläther durch den Tropftrichter über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Wenn der Tropf trichter leer ist, wird eine weitere Menge von 50 ml Äther langsam zugegeben und die Destillation fortgesetzt, bis das Destillat farblos ist. Das vereinigte, ätherische Destillat enthält etwa>9 g Diazomethanol, das über KOH getrocknet wird und als eine Lösung in der nächsten Stufe verwendet wird.

"b. 5-0xo-19-nor-spiro-(20-spirox-4-en-6,5' -1-pyrazolin)

Zu der oben hergestellten Diazomethan-Lösung werden 4,5 g 6-Methylen-Verbindung des Beispiels 3 zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Das überschüssige Diazomethan wird dann in einen Essigsäure enthaltenden Kolben abdestilliert. Das feste Produkt wird unter Vakuum getrocknet und die Ausbeute als praktisch quantitativ berechnet. Eine kleine Menge wird aus Diäthyläther umkristallisiert; Fp 220 bis 22£° C Der Best des Produkten 3-0xo-

- 14 -

1 09852/ 1 870

13992 '

19-nor-spiro-(20-spirox-4-en-6,3'-1-pyrazolin), wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

c. 6,6-Äth;ylen-19-nor-20-spirox-4--en-5-on

Die obige Pyrazolin-Verbindung wird in einem Sublimator bei hohem Vakuum bei 230 bis 250° C 1 Stunde erhitzt. Das Produkt wird in dem kalten Finger des Sublimators gesammelt.

Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wird durch eine mit Silicagel gepackte Kolonne geleitet und zunächst mit Benzol, dann mit erhöhten Prozentgehalten an Di ä thy lather in Benzol bis zu 10 % Äther im Benzol el'iiert.

2,4 g Produkt werden erhalten. Nach Umkristallisation aus Heptan ist der Schmelzpunkt des Produktes 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on 86 bis 87° C.

Beispiel 6

6_<6-Äthylen-19-nor-20-spirox-^— en-5-ol

10 g gemäss Beispiel 4 oder Beispiel 5 hergestelltes 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on werden in 350 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 3»8 6 Natriumborhydrid in 15 ml kaltem Wasser zugegeben. Die Zugabe erfolgt während 5 Minuten bei 0° C unter Rühren, und man lässt das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt, indem man es auf Raumtemperatur abkühlen lässt und in Wasser giesst und filtriert. Das filtrierte Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert, und man erhält 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ol

- 15 -

109852/ 1870

Beispiel 7

3-Äthoxy-6,6-äthylen-19~nor-20~spirox-4-en

Eine Lösung aus 5,3 g des in Beispiel 6 hergestellten 3-Olsteroids wird in 250 ml trockenem Dimethoxyäthan, das auf 0° C gekühlt ist, hergestellt und mit einer Lösung aus 1,6 n-Methyllithium in Äther behandelt, bis keine weitere Gasentwicklung auftritt. Die erhaltene Lösung wird bei etwa 0° C etwa 10 Minuten gerührt und dann mit 25 ml Äthylbromid behandelt. Man lässt die Temperatur der Lösung auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt etwa 16 Stunden. Das Keaktionsgemisch wird durch Zugabe von 25 g festem Natriumbicarb^jDnat und ans chli ess ende Zugabe von 250 ml Wasser abgeschreckt. Die erhaltene Suspension wird weitere 10 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert, um die Hauptmasse des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Das restliche, wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gewaschen und getrocknet und konzentriert, wobei ein festes Produkt erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 3-Äthoxy-6,6-äthylen-i9-nor-20-spirox-4-en als gewünschtes Produkt.

Gemäss dem¹ obigen Verfahren, wobei jedoch anstelle von Äthylbromid Dimethylsulfat oder Butylbromid verwendet wird, werden die Produkte 3-Methoxy-6,6-äthylen-19-nor-20-spirox-4-en oder 3-Butoxy-6,6-äthylen-i9-nor-20-spirox-4-en erhalten.

Beispiel 8.

3-Tetrahydropyranyloxy-6,6-äthy1en-19-nor-20-spirox-4— en

Eine Lösung aus 115 mg des in Beispiel 6 hergestellten 3-Hydroxysteroids in 1 ml redistilliertem Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonylchlorid wird hergestellt. Das

- 16 -

109852/1870

Gemisch wird bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. 0,25 ml Pyridin werden zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um überschüssiges Dihydropyran zu entfernen. Der Rückstand wird 1 Stunde mit 1,5 ml 5%igem, wässrigem, Natriumbicarbonat gerührt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Nach Anreiben des Rückstandes mit Pentan erhält man 3-Tetrahydropyranyloxy-6,6-äthylen-19-nor-20-spirox-4- en.

Nach dem obigen Verfahren, wobei jedoch anstelle von Dihydropyran Dihydrofuran verwendet wird, erhält man J-Tetrahydrof uranyloxy-6, e-äthylen-^-nor^O-spirox-^—en.

Beispiel 9

16-Brom-17^17-äthylendioxy-3-methoxyÖstra^:-1,5»5(iO)-trien

Zu einer Lösung aus 34· g (0,104 Mol) Äthylenketal des östronmethyläthers in 1100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0° C 35,5 g (0,11 Mol) Pyridiniumbromid-perbromid in Portionen über 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei 0° 1 Stunde gerührt, wobei die Orangefarbe des Broms durch Gelb ersetzt wird. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 100 ml eingeengt. Es wird dann zu einem Überschuss an 5%igev Natriumbicarb-onatlösung unter Rühren zugegeben. Das abgetrennte Produkt wird ab filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck wird der Feststoff aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 29»1 g Prismen, Fp 191 bis 195°» eine zweite Ausbeute von 3*25 S₁ Fp 185 bis 191° C. Das Produkt wird als 16-Brom-17,17-äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien identifiziert.

- 17 -

■109852/18-70

4t

Beispiel 10

17%17-ltliyleiidio3Qr-5-inetiioxyostra-1,5,5(10.) ,15-tetraen

Eine Suspension aus 113 g frisch, hergestelltem Kaliumtert.-butoxid in 1500 ml Xylol wird erhitzt, bis 250 ml des Lösungsmittels entfernt sind. Das in Beispiel 9 hergestellte Bromketal (32,3 g, 0,079 Mol) wird zugegeben und das Gemisch, unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Kühlung auf Raumtemperatur werden 500 g Eis zu dem Reaktionsgemisch, zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden gut mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet. Fach Konzentration erhält man einen rosafarbenen kristallinen Rückstand, der nach Abtrennung aus .Äthanol 22,8 g Plättchen ergibt, Ip 122 bis 123,5°, die als 17»17-Äthylendio3cy-3-methoxyöstra-1 »315(10) ,15-tetraen identi fi zi ert werden.

Beispiel 11

j5-Methoxyöstra-1,5,5(10) ,15-tetraen-17-on

Eine Lösung aus 10 g (0,031 Hol) des in Beispiel 10 hergestellten Ketals und 500 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in einem Gemisch aus 750 ml Aceton und 125 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 105 TÜnuten gerührt. Es wird dann mit 800 mg Natriumbicarbonat behandelt. Nach Einengung des Gemischs unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens wird das Gemisch mit 1 Liter gesättigter Fatriumchlorid-Lösung verdünnt. Das abgetrennte Produkt wird ab filtriert, gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisation aus 900 ml Heptan erhält man 6,7 g schwere Prismen, Fp 176 bis 179°- Weitere

- 18 -

1098 5 2/1.8 7 0

¹⁵⁹⁹² Λ*

IJmkristallisation führt zu 5,02 g 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on, Pp 180 Ms 182°.

Beispiel 12

17-Acetoxy-3-methoxyöstra-1 ,3*5(10) »14,16-pentaen

Zu einer Lösung aus 690 mg (2,44 mMol) des in Beispiel 11 hergestellten Enons in 20 ml Essigsäureanhydrid werden 120 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird übei'-nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck (100 mm) bei 90° auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das restliche Anhydrid wird durch Behandlung mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung entfernt. Das Produkt wird in Diäthylather extrahiert und aufgearbeitet, wobei ein kristalliner, gefärbter Rückstand .erhalten wird. Nach UmkristalIisation aus Methanol erhält man 465 mg des Produktes 17-Acetoxy-3-methoxyöstra-1,3,5-(10) ,14,16-pentaen.

Beispiel 15

5-Methoxyöstra-1,5,5(10),14-tetraen-17ß-ol

Zu einer Lösung aus 1,367 g (4,2 mMol) des in Beispiel 12 hergestellten Enolacetats in 75 ml Äthanol wird bei 0° eine Lösung aus 825 ^g Natriumborhydrid in 75 ml Äthanol-Wasser (Verhältnis 10 : 3) zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 5 bis 10° gehalten und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur. Eisessig wird zugegeben, um das überschüssige Hydrid zu neutralisieren, und das erhaltene Gemisch wird etwa zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Der Bückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der erhaltene Extrakt gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Glas erhalten "wird, das nach Anreiben mit Alkohol

- 19 -

1 09852/ 1870

kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 983 mg feine Nadeln, Fp 112 bis 114°. Das Produkt wird als 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),14-tetraen-17ß-ol identifiziert.

Beispiel

3-Methoxyöstra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on

Eine Lösung aus 9,3 δ (0,0328 Mol) des in Beispiel 13 hergestellten 3-Methoxyöstra-1,3*5(10),14-tetraen-17ß-ols in 300 ml Methylenchlorid wird mit rascher, tropfenweiser Zugabe zu einer gerührten Suspension aus 46,5 S (0,18 Mol) Dipyridinchrom (VI)-Komplex in 800 ml Hethylenchlorid bei Baumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Kückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, und die organischen Schichten werden vereinigt. Wasser wird zu den nitraten zugegeben, und es wird genügend Ithylacetat zugesetzt, um die org-anische Schicht weniger dicht als Wasser zu machen. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird diese über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ungefähr 10 g kristalliner Rückstand zurückbleiben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 7 g des gewünschten 3-Methoxyöstrait 3,5(10),14-tetraen-17-ons, Fp 98 bis 100°.

Beispiel 15

5-Methoxyöstra-1,5,5(10),14-tetraen-17a-all7l-17ß-ol

5,3 g des in Beispiel 14 hergestellten Steroids werden in 268 ml Diäthyläther gelöst und auf 0° C gekühlt. 150 ml 3 m-Allylmagnesiumchlorid in Tetrahydro furan werden zugegeben, und das Gemisch wird bei Eaumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ithylacetat extrahiert, dann mit Wasser gewaschen.

-.20 -

109852/Ί870

Nach Trocknen und Eindampfen wird ein gelbes öl erhalten, das 8,6 g wiegt. Nach Umkristal'lisation aus Methanol erhält man einen weissen, kristallinen Feststoff. 4,0 g des Produktes 3-Methosyöstra-i ,3,5(10) ,14-tetraen-17a-allyl-17ßol werden erhalten.

Beispiel 16

3-Methoxyöstra-1,3,5(10) ,14-tetraen-17<x-(3^l-hydro:xypropyl)-17ß-ol

Es wird ein trockener Kolben unter Np-Atmosphäre für die Reaktion unter Zugabe von 14 ml 1 m-Diboran (20$iger Überschuss) in 14 ml destilliertem Tetrahydrofuran vorbereitet. Das Gefäss und der Inhalt werden auf -20° C gekühlt und 5 ml 2-Methyl-2-buten werden in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 1/2 Stunde gerührt. Die Temperatur wird bei -20° C gehalten. Zu dem Kolben werden 4,0 g des in Beispiel 15 hergestellten Allylalkoholsteroids in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Der Kolben wird bei 0° C 2 Stunden gerührt. Nach Kühlung auf -20° C werden 14 ml 3 n-Na0H langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch schäumt, und wenn das Schäumen nachlässt, werden 14 ml 30%iges, wässriges HgOg zugesetzt. Das Gemisch lässt man übernacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdünnen mit Wasser abgekühlt und das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand kristallisiert, wird filtriert und gereinigt. 2,4 g 3-Methoxyöstra-1i,3,5(iO),14-tetraen-17a-(3^l-hydroxypropyl)-17ß-ol werden gewonnen. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne weitere Identifizierung verwendet.

- 21 -

109852/1870

Beispiel 17

3-Methoxyöstra-2,5(iO)i4-trien-17<x-(3' -hydroxypropyl)-17ß-ol

In einen mit Trockeneiskühler und magnetischem Rührer ausgestatteten trockenen Kolben werden unter IL,-Atmosphäre 0,5 g des in Beispiel 16 hergestellten Steroife, suspendiert in 7 nil tert.-Butanol und 7 ml Diäthyläther, zugegeben. 20 ml wasserfreies, flüssiges Ammoniak werden in den Kolben gegeben. Ausreichende Mengen festen Lithiumdrahts werden dann zugegeben, um die Lösung in eine stark-blaue Farbe zu überführen. Das Gemisch wird 3 bis 4 Stunden auf Rückfluss gehalten. Methanol wird zugegeben, um das Reaktionsgemisch abzuschrecken, und man lässt das Ammoniak übernacht unter dem No-Strom abdampfen. Zu diesem Zeitpunkt werden 25 nil Wasser und 25 ml Diäthyläther zu dem Reaktionskolben zugegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert« mit ¥asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ein weisses, kristallines Pulver- das bei 156 bis 158° G kristallisiert, wird aus Methanol umkristallisiert, das als 3-Methoxyö stra-2,5(10),14-tri en-17a-(3'-hydroxypropyl3-ol identifiziert wird.

Beispiel 18

östra-4,14-dien-17a-(5'-hydrox7Propyl)-17ß-ol-5-on

100 mg des in Beispiel 17 hergestellten Pulvers werden in 3»3 ml A'*thanol in einem getrennten Reaktionskolben suspendiert. 0,4 ml einer 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung wird dann zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird es mit wässrigem Hatriumbicarbonat neutralisiert. Das Äthanol wird abgedampft und der Rückstand kristallisiert, filtriert und ge trocknet, und das Produkt wurde als östra-4,14-dien-17a-

- 22 -

. 109852/1870

identifiziert; ip 185 bis

187° C.
Beispiel 19

19-Nor-20-spiroxa-4,14-dien-5-on

820 mg des in Beispiel 18 hergestellten Diols werden in 8 cm* Pyridin gelöst und auf 0° C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 820 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und das ·* Gemisch wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Die Lösung wird langsam mit Wasser verdünnt und eine ölige Substanz abgetrennt. Dieses öl wird nach Extraktion mit Ithylacetat und Waschen mit Wasser getrocknet und eingedampft, WO^öi 73"» fiig eines dunklen Öls erhalten werden. Das öl wird durch Dünnschicht-Chromatographie auf einem Silicagel mit einem 2%igen Methanol/Chloroform-Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wird in Benzol aufgenommen und aus einem 10%igen Äthanol/Benzol-Gemisch umkristallisiert. Die Analyse durch Massen-Spektrogramm ergibt, dass das Produkt 19-Nbr-20-spiroxa-4-,14-dien-3-on hergestellt ist, das bei 72 bis 74° C schmilzt.

Beispiel 20

4-HethoxT-i9-nor-20-spiroxa-1,5,5.(10),14-tetraen

800 mg des in Beispiel 16 hergestellten Diols werden in 8 cm* Pyridin gelöst und auf 0° C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 800 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wird als ein öl gewonnen, das nach Reinigung und Umkristallisation als ^-Methoxy-ig-nor-^-spiroxa-i ,3,5(iO),14~tetraen identifiziert wird.

- 23 -

109852/1870

13992 ^21299A3

Beispiel 21

19-lfor-20'-spiroxa-4,14-dien-5--on

Das in Beispiel 20 hergestellte Produkt wird mit wasserfreiem Ammoniak und festem Lithium in tert.-Butanol nach dem Verfahren gemäss Beispiel 16 behandelt. Das erhaltene Produkt ist i9-Nor-20-spiroxa~3-methoxy-2,5(10) ,14-trien. Dieses letztere Produkt wird dann mit Säure nach dem Verfahren des Beispiels 17 "behandelt, wobei das 19-Νογ-20- , spiroxa-4-,14-dien-3-on-Endprodukt erhalten wird, Ep 72 bis °

109852/1870

Claims

13992 j^ 16. Juni 1971

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylen-i9-nor-2O-spirox-4— en-3-on-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass

a. i9-Nor-20-spirox-4—en-3-on mit einem Tri-niedrigalkyl-o-formiat in Gegenwart des entsprechenden Alkohols und eines Säurekatalysators unter Bildung des 3-Enoläthers davon behandelt wird,

b. die in Stufe (a) hergestellte 19-Nor-20-spirox-

4-en-3-niedrig-alkyloxy-Verbindung durch Behandlung mit Vilsmeier-Eeagens formyliert wird,

c. die 6-iOrmyl-Verbindung unter Herstellung von 6-Methylen-19-nor-20-spirox-4—en-3-on reduziert und dehydriert wird und

d. letztere Verbindung mit Dimethylsulfoxoniummethylid unter Erhalt des gewünschten 6,6-Ä'thylen-19-nor-20-spirox-4—en-3-ons umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 6,6-A'thylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on weiter mit einem !Reduktionsmittel unter Erhalt des 6,6-Äthyleni9-nor-20-spirox-4-en-3-ols behandelt wird.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 6,6-Äthylen-19~nor-20-spirox-4-en-3-ol weiter mit einer Base in einem wasserfreien Medium behandelt wird, anschliessend mit einem niedrig-Alkylsulfat, einem niederen Alkylhalogenid, einem niederen Alkanoylanhydrid oder einem Säurechlorid unter Bildung einer 3--Ä-"kher- oder der 3-Ester-Verbindung umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 6,6-lthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ol weiter mit

- 25-

109852/1 870

Tetrahydropyran oder Tetrahydro furan in Gegenwart eines Säurehalogenids unter Erhalt eines 3-Tetrahydropyranyloxy- oder 3-Tetrahydrofuranyloxysteroids behandelt wird.

Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxyöstra-1,3»5(1O)-14-tetraen-17a-(3'-kydroxypropyl)-17-ß-ol, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Alkoxyöstra-1,3»5(1O) ,14—tetraen-17c£-allyl-17ß-ol mit Diboran in einem organischen Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen behandelt wird und anschliessend mit Wasserstoffperoxid in einem basischen Medium unter Erhalt des gewünschten 3-Alkoxyöstra-1,3,5(10),14-tetraen-17a-C3^f-hydroxypropyl)-17ß-ols umgesetzt wird.

Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-20-spiroxa-4,14—dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass

a. die Verbindung 3-Methoxyöstra-1,3»5(1O) »14— tetraen- ^a-O'-ky^oxypropyl^^ß-ol unter Anwendung von Birch-Eeduktionsbedingungen unter Erhalt des 2,5(10)»14— Triensteroids reduziert wird,

b. das in Stufe (a) hergestellte 3-Methoxyöstra-2,5-(iO),14-trien-17a-(3'-hydroxypropyl)-17ß-ol in alkoholischer Säure behandelt wird,

c. das in Stufe (b) hergestellte 0stra-4,14-dien-17a-(3V-ny <l:roxypropyl)-17ß-c)l-3-on unter ßingschlussbedingungen zur Herstellung des gewünschten 19-Nor-20-spirpxa-4,14-dien-3ons behandelt wird.

Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-20-spiroxa-4,14-dien-3-oü» dadurch gekennzeichnet, dass

a. 3-Alkoxyöstra-1,3,5(iO),14-tetraen-17a-(3'-ky<lroxypropyl)-17ß-ol unter Eingschlussbedingungen behandelt wird,

b. das in Stufe (a) hergestellte 3-Alkoxy-19-nor-20-spiroxa-1,3,5(10),14-tetraen unter Anwendung der Birch-

- 26 -

.109852/1870

13992

Keduktionssynthese reduziert wird und c. die in Stufe (b) hergestellte Verbindung mit alko holischer Säure unter Erhalt des gewünschten 19-Nor-20-spiroxa-4-,14—dien-3-ons behandelt wird.

8. Verbindung der Formel

worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung angibt und R^ entweder Wasserstoff oder eine CH,-Gruppe bedeutet.

9. Als Verbindung nach Anspruch 5 19-Nor-20-spirox-6,6-äthy 1 en-4— en- 3- on.

10. Als Verbindung nach Anspruch 5 19 Nor-20-spirox-6,6-äthylen-A-, 14-dien-3-on.

11.· Verbindung der Formel

1 0 9 8 5 2 / 1 8 7t)

13992 Z9

worin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, R^ Wasserstoff oder einen CH,-Rest bedeuten und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung anzeigt.

t2; Als Verbindung nach Anspruch 12 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-OR, worin H Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest bedeutet.

13. Als Verbindung nach Anspruch 12 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-,14-dien-5-0R, worin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff ist.

15- Verbindung nach Anspruch 12, worin R einen Methylrest bedeutet.

16· Verbindung nach Anspruph 12, worin R einen Acetylrest

- 28 -

109852/1870

13992 19

bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 12, worin R einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet.

- 29 -

109852/1870