DE60310723T2

DE60310723T2 - Verfahren und neue zwischenprodukte für die herstellung von sterolen mit einer progesteronischen aktivität

Info

Publication number: DE60310723T2
Application number: DE60310723T
Authority: DE
Inventors: Paride Grisenti; Fabio Pecora; Elisa Verza; Massimo Leoni; Laura Bossi
Original assignee: Poli Industria Chimica SpA
Current assignee: Poli Industria Chimica SpA
Priority date: 2002-08-02
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2023-08-01
Also published as: HK1076284A1; AU2003263194A8; EP1525214A2; AU2003263194A1; ITMI20021755A1; WO2004014934A3; WO2004014934A2; EP1525214B1; US20050234251A1; US7667056B2; DE60310723D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren und neue Intermediate zur Herstellung von Verbindungen mit Progestogenaktivität und genauer gesagt ein Verfahren zur Herstellung von Desogestrel.
Einige synthetische steroidale Verbindungen mit Progestogenaktivität wie Desogestrel, Gestoden, Etonogestrel und Levogestrel (1) wurden in der Therapie von Contraceptiva entweder allein oder assoziiert mit Östrogenen verwendet.
Figur 1: Progestogene der zweiten und dritten Generation
Die oben erwähnten Moleküle repräsentieren die letzte Entwicklung synthetischer Progestogene, die die Nebenwirkungen minimieren können, die üblicherweise bei der therapeutischen Verwendung solcher Verbindungen assoziiert sind. Diese unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere in Bezug zu der therapeutischen Verwendung von Progestogenen der ersten Generation (2), werden im Wesentlichen durch ein erhöhtes Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung und einige Leberstörungen repräsentiert.
Figur 2: Progestogene der ersten Generation
Ein gemeinsames strukturelles Merkmal der Progestogene der zweiten und dritten Generation wird durch die Gegenwart einer Ethylgruppe an der 13-β-Position und an der 17-Position eines β-Hydroxyls und α-Ethinyls repräsentiert; Desogestrel repräsentiert unter diesen Derivaten eines der am häufigsten in der Therapie verwendeten.
Die Synthese von Desogestrel wurde erstmalig im deutschen Patent DE 2 361 120 beschrieben.
Die Schlüsselschritte für die Synthese von Desogestrel (Schema 1), wie beschrieben in dem oben erwähnten Patent, sind die Oxidation der 18-Methylgruppe der Verbindung der Formel III nach Schutz der Carbonylgruppen, um ein Lacton der Formel IV zu erhalten, die Umwandlung des Lactons in das 13-Ethylsteroid der Formel V durch eine Grignard-Reaktion und eine Wolff-Kishner-Reduktion, die darauf folgende Oxidation der Hydroxygruppe an der 11-Position in ein Keton und die Wittig-Reaktion um das 11-Methylenderivat bereitzustellen, die Entfernung der Schutzgruppen an den 3- und 17-Positionen, um das Dion der Formel VI zu ergeben, was durch selektive Thioacetylierung, Ethinylierung an 17 und Reduktion des 3-Thioacetals zu Desogestrel führt.
Schema 1
Dieses Syntheseverfahren ist im Hinblick auf den Präparationsstandpunkt sowohl bezüglich der Zahl der benötigen Schritte und der Gefährlichkeit einiger der verwendeten Reagenzien, wie z.B. von Bleitetraacetat, Methylmagnesiumbromid und Hydrazin, sehr aufwändig.
Sehr aufwändig, Das US-Patent Nr. US 5,831,104 (Jenapharm GmbH) beschreibt einen anderen Syntheseansatz für Desogestrel (Schema 2), der ausgehend von einer Verbindung der Formel VII durch Reduktion des Carbonyls an 3 mit Cerchlorid/Natriumborhydrid, Methylierung des so gebildeten Hydroxyls und darauf folgende Reduktion zu einer Verbindung der Formel VIII führt, die durch Oxidation der Hydroxybestandteile an 11 und 17 die Diketone der Formel IX bereitstellt.
Schließlich wird durch selektiven Schutz des Ketons an 17 als Ketal, was die Verbindung der Formel X ergibt, eine Wittig-Reaktion an dem Keton an der 11-Position und Ethinylierung an 17, ein Desogestrel erhalten.
Schema 2
Dieser zweite Syntheseansatz ist darin vorteilhaft, dass die Ausgangsverbindung der Formel VII, erhältlich durch Totalsynthese, wie beispielsweise im Patent GB 1,128,044 beschrieben, kommerziell erhältlich ist.
Die praktische Realisierung von den Dingen, die im US-Patent 5,831,104 beschrieben sind, ergibt jedoch ein Desogestrel mit sehr niedrigen Gesamtreaktionserträgen: Das Ketalisierungsverfahren, das selektiv zu einer Verbindung der Formel X führen sollte, ist tatsächlich besonders kritisch. Zu diesem Zweck haben wir verifiziert, dass das Rohprodukt, das sich aus der Ketalisierung ergibt, im wesentlichen aus einer Mischung aus Mono- und Diketal besteht und dass das gewünschte Intermediat X notwendigerweise gereinigt werden muss, bevor man mit den darauf folgenden Syntheseschritten fortfährt.
Wir haben nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Desogestrel entwickelt, das es ermöglicht, höhere Erträge durch neue Syntheseintermediate zu erhalten, die einfach aus den Reaktionsnebenprodukten reinigbar sind.
Zusätzlich ermöglicht es das neue Verfahren, ein kommerzielles Ausgangsmaterial zu verwenden und begrenzt so die Verwendung von nachteiligen Reagenzien und gefährlichen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindung der Formel
(13-Ethyl-gon-4-en-3,17-dion, RN 21800-83-9), die kommerziell erhältlich ist, ist besonders interessant für die Durchführung des betreffenden Prozesses der vorliegenden Erfindung, nämlich darin, dass sie inter alia bereits eine an der 13-Position inserierte Ethylgruppe aufweist.
Sie kann optional als Racemat hergestellt werden, wie beschrieben von H. Smith et al., in Experienta, 19, 394 (1963) und in optisch aktiver Form (Form d), wie berichtet in US 3,395,080 .
Die für eine Bereitstellung von Desogestrel, beginnend von diesem Substrat, benötigten Syntheseschritte, beinhalten:

– Funktionalisieren der 11-Position
– Eliminieren der Carbonylfunktion, die an der 3-Position vorliegt.

Die Einführung der Hydroxygruppe an der 11-Position wird durch mikrobiologische Transformation durchgeführt:
Schema 3 wie im Patent EP 0 144 984 beschrieben.
Insbesondere ist es nach einer Hydroxylierung mit Aspergillus ochraceous möglich, mit allgemein im Bereich von 35 bis 60 variierenden Erträgen das korrespondierende Produkt XIIa, hydroxyliert an der 11-Position, zu isolieren.
Diese mikrobiologische Hydroxylierung kann mit einer Substratkonzentration von allgemein zwischen 2 und 6 g/l Biomasse, vorzugsweise 5 g/l, mit einer Biotransformationszeit von in der Regel zwischen 20 und 32 Stunden durchgeführt werden.
An der so erhaltenen Verbindung XII wird dann die Umwandlung der 3-Ketogruppe in die korrespondierende CH₂-Kohlenwasserstofffunktion durchgeführt.
Etliche klassische Reaktionen der Reduktion von Carbonylgruppen sind auf dem Gebiet bekannt, wie beispielsweise die Clemmensen-Reaktion, die Wolff-Kishner-Reaktion oder die Reduktion von Thioketalen, die wie bekannt, die Verwendung von sehr toxischen (Hydrazin, Quecksilber), gefährlichen Reagenzien (Nickel Raney) und extremen experimentellen Bedingungen (wie z.B. den für die Reduktion des Intermediats Hydrazon in der Clemmensen-Reduktion benötigten Temperaturen von 150 bis 200°C) bereitstellen.
Diese Reaktionen wurden aus den oben erwähnten Gründen unterlassen, da sie kaum in industriellem Umfang durchführbar sind und eine großen Einfluss auf die Umwelt haben, da der erzeugte Abfall sehr toxisch ist.
Es ist aus der Literatur bekannt, dass Borhydride und insbesondere Natriumborhydrid unter den kommerziell zur Verfügung stehenden Reduktionsmitteln im Hinblick auf den Sicherheitsstandpunkt besonders günstig sind; diese Reduktionsmittel, wenn sie, wie sie sind, verwendet werden, können die Carbonylgruppen in die korrespondierenden Alkoholgruppen reduzieren, und zwar unter bestimmten experimentellen Bedingungen, und durch die Zugabe bestimmter Salze bilden sie Mischhydride mit ansteigender Reduktionskraft, die funktionelle Gruppen, wie Amide zu Aminen oder Ketonverbindungen in die korrespondierende Kohlenwasserstofffunktion reduzieren können ( US 6,395,901 B1 ; Gribble et al., Synthesis, Band 10, S. 763-765, 1978). Basierend auf den in der Literatur beschriebenen Tatsachen, war jedoch vorhersehbar, dass unter Anwendung der oben erwähnten Versuchsbedingungen auf die Verbindung der Formel XIIa eine simultane Reduktion von sowohl den Carbonylen an der 3- als auch an der 17-Position auftreten sollte, um eine Verbindung der Formel XIII gemäß dem folgenden Schema zu ergeben:
Schema 4
Überraschenderweise wurde unter den hier angenommenen Versuchsbedingungen eine Regioselektivität beobachtet, die durch keinerlei Literaturdaten gestützt wurde, was es ermöglichte, die Verbindung der Formel XIVa mit hohen Erträgen zu isolieren. Bei dieser Reaktion (a) führt tatsächlich nur die Ketongruppe, die an der 3-Position vorliegt, zu einer Transformation zu dem korrespondierenden Kohlenwasserstoff (CH₂), ohne dass eine simultane Reduktion des Ketons an 17 auftritt, wie hier offenbart:
Schema 5
Die Verbindung der Formel XIV ist neu und repräsentiert ein weiteres Objekt der vorliegenden Erfindung. Sie repräsentiert ein wertvolles Intermediat für die Herstellung von Desogestrel darin, dass sie durch die Gegenwart unterschiedlicher funktioneller Gruppen an den 11- und 17-Positionen gekennzeichnet ist.
Dieser vorteilhafte Aspekt kann besser anerkannt werden, wenn man die Schwierigkeiten mit in die Betrachtung einbezieht, die während der Synthese von Desogestrel angetroffen werden, die in Schema 2 dargestellt ist, wo die simultane Gegenwart von zwei Ketongruppen an den 17- und 11-Positionen in der analogen Verbindung der Formel IX eine durchaus nicht einfache chemische Manipulation der Substrate notwendig macht, um einen selektiven Schutz von nur einer der beiden funktionellen Gruppen zu erhalten.
Von einem experimentellen Standpunkt aus betrachtet ist eine solche Regioselektivität nie vollständig und benötigt ein schwieriges Reinigungsverfahren der komplexen Mischung der Produkte.
Die obige regioselektive Reduktion (a) kann durch Zugabe des Substrats XIIa, gelöst in einem organischen Lösungsmittel zu einer Mischung aus alkalischem Borhydrid, einer starken organischen Säure und einer C₁-C₃-organischen Säure, vorzugsweise Natriumborhydrid, Trifluoressigsäure und Essigsäure, in einem Temperaturbereich im Allgemeinen zwischen 0 und 25°C, vorzugsweise bei ungefähr 20°C, durchgeführt werden, was zu der Verbindung XIVa mit Erträgen in der Regel zwischen 57 und 76 % führt.
Die alkalischen Borhydride, die in diesem Schritt vorteilhafterweise verwendet werden können, werden durch Natrium- und Kaliumborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, repräsentiert.
Die starke organische Säure kann jede organische Säure mit einem pKa-Wert von weniger als 2 sein, vorzugsweise ein Derivat von Essigsäure oder Methansulfonsäure, wie beispielsweise Trifluoressig-, Difluoressig- oder Trifluormethansulfonsäure, noch bevorzugter Trifluoressigsäure.
Die C₁-C₃-organischen Säuren, die in Mischung mit der Trifluoressigsäure verwendet werden, sind Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, vorzugsweise Essigsäure.
Die für die Lösung des Substrats XIIa in diesem Syntheseschritt notwendigen Lösungsmittel sind allgemein die chlorierten Kohlenwasserstoffe, einfache cyclische oder acylische Ether und Polyether, vorzugsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, noch bevorzugter Dichlormethan, die allein oder in einer Mischung davon verwendet werden.
Solche Lösungsmittel können zur Lösung des Substrats als solches oder optional in Mischung mit Essig- oder Trifluoressigsäure bis zu einer Endkonzentration der verwendeten Säure bei ungefähr 2 Vol.-% verwendet werden. In diesem Schritt wird das alkalische Borhydrid in allgemeiner Weise im Überschuss im Hinblick auf das Substrat XIIa verwendet, wobei das Verhältnis zwischen den Molen des Borhydrids und den Molen des Substrats vorzugsweise zwischen 8 und 2 liegt, noch bevorzugter zwischen 5,5 und 6,5.
Die Säuren werden vorzugsweise im Überschuss im Hinblick auf das Substrat XIIa und in einem reziproken Verhältnis pro Volumen zwischen 2:1 und 1:2, noch bevorzugter in einem Volumenverhältnis von 1:1 verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die regioselektive Reduktion mit ungefähr 6 Molen Borhydrid pro Mol der Verbindung der Formel XIIa, Trifluoressigsäure und Essigsäure in einem Volumenverhältnis von 1:1 in einer Dichlormethanlösung bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 und 25°C durchgeführt.
Die regioselektive Reaktion der Reduktion der Carbonylgruppe an 3 zur Methylengruppe in Gegenwart einer zweiten Carbonylfunktion an 17, wie oben beschrieben, kann auf analoge steroidale Substrate, 3,17-Diketo substituiert, wie hiernach dargestellt, angewandt werden:
Schema 5a worin R₁ und R₂ H oder CH₃ repräsentieren, und R₁ bedeutet H oder OH.
Im Allgemeinen sind die Versuchsbedingungen dieser Reduktionsreaktion ähnlich zu den bereits für die Reduktion der Verbindung XIIa beschriebenen.
Die korrespondierenden Produkte, 3-Desoxy-l7-keto substituiert der Formel XIV, die so hergestellt werden, können als nützliche Anwendung als Intermediate bei der Herstellung therapeutisch aktiver Steroide, wie beispielsweise Linestrenol, verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die obige Reduktionsreaktion an der Verbindung der Formel XIIa durchgeführt, worin R=H, R₁=OH und R₂=CH₃ ist, um eine Verbindung der Formel XIVa zu ergeben, einem Intermediat, das für die Herstellung von Desogestrel nützlich ist, worin R, R₁ und R₂ dieselben Bedeutungen haben.
Das Intermediat XIVa wird dann an der 17-Position als Ketal geschützt (b) und einer oxidativen Reaktion der Hydroxygruppe an der 11-Position unterworfen (c) und darauf folgend auf dem so gebildeten Carbonylniveau einer Olefinierungsreaktion (d), wie hiernach unten dargestellt:
Schema 6 worin R₃ ein C₁-C₅-Alkyl repräsentiert oder die beiden R₃-Gruppen zusammen eine (CH₂)_n-Kette repräsentieren; worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, optional substituiert durch ein oder mehr Methylgruppen.
In der obigen Sequenz sind die bevorzugten Intermediate die Verbindungen der Formel XV, XVI und XVII, geschützt als cyclische Ketale, nämlich die Intermediate, worin die beiden R₃-Gruppen zusammen eine -(CH₂)_n-Kette, wie vorher definiert, bilden, noch bevorzugter die cyclischen Ketale, worin n=3, gemäß dem folgenden Schema:
Schema 6a
Die Intermediate XVIa und XVIIa, worin die beiden R₃-Gruppen zusammen eine -(CH₂)₃-Kette bilden, sind neu und repräsentieren eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Die Transformation (b) der Verbindung der Formel XIVa in das Ketal der Formel XV wird unter klassischen Bedingungen der Ketalisierung (siehe T. Green in Protective groups in organic synthesis, 3. Ausgabe, Seite 297) beispielsweise durch Reaktion des gewählten Alkohols oder Diols in Mengen durchgeführt, die allgemein höher sind als stöchiometrische, in Gegenwart des Orthoesters im Überschuss und eines sauren Katalysators.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen wird eine solche Reaktion in einem Temperaturbereich zwischen 10 und 50°C, vorzugsweise bei ungefähr 40°C, durchgeführt, und zwar in der Gegenwart von 4 bis 7 Äquivalenten von 1,3-Propandiol, 2 bis 4 mol Triethylorthoformiat pro mol Substrat und p-Toluolsulfonsäure in katalytischer Menge, wobei allgemein variable Erträge von 50 bis 80 % erhalten werden.
Die Oxidationsreaktion (c) der Hydroxygruppe, die an der 11-Position vorliegt, der Verbindung XV, um eine Verbindung der Formel XVI zu ergeben, kann durch Befolgen der klassischen oxidativen Verfahren von Alkoholen zu Ketonen bewirkt werden, beispielsweise gemäß dem von Carey e Sundberg in Advanced organic chemistry, 3. Ausgabe, Seiten 615-624 beschriebenen Verfahren.
Vorzugsweise wird die obige Oxidation, deren Erträge allgemein bei 50 bis 70 % liegen, unter Verwendung von auf Chrom basierenden Oxidanzien durchgeführt, wie beispielsweise 10 % Chromsäure in 9/1-Pyridin/Wasser (Conforth-Reagenz), Pyridiniumchlorchromat oder 4-Dimethylaminopyridiniumchlorchromat.
Die Oxidationsreaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, gewählt aus Dichlormethan, Mischungen von Dichlormethan und Wasser in Gegenwart eines Phasentransfers (beispielsweise Tetramethylammoniumhydrogensulfat) oder in Pyridin, vorzugsweise in Dichlormethan, bei einer Konzentration des Substrats XV, vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,2 molar und einer Temperatur allgemein zwischen 0°C und 15°C.
Die Olefinierungsreaktion (d) der Verbindung der Formel XVI zum Erhalt der Verbindung der Formel XVII kann durch eine klassische Wittig-Reaktion durchgeführt werden, wobei Methyltriphenylphosphoniumiodid oder -chlorid als Phosphoniumsalz, vorzugsweise Methyltriphenylphosphoniumiodid, im Überschuss, vorzugsweise mit einem molaren Verhältnis von ungefähr 3:1 im Hinblick auf das Substrat verwendet wird und in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, oder in einem Ether, wie t-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid. Die zur Herstellung des Ylids verwendete Base kann eine starke organische oder anorganische Base sein, die üblicherweise für diese Art von Reaktionen verwendet wird, beispielsweise Butyllithium oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, in Verhältnissen allgemein zwischen 1,1 bis 1,5 pro mol des Phosphoniumsalzes.
Die Temperatur, bei der die Reaktion zwischen dem Ylid und der Verbindung der Formel XVI durchgeführt wird, kann zwischen 40 und 90°C, vorzugsweise ungefähr 80°C, liegen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Umwandlung von XIVa zu XVIIa umfasst diese:

– den Schutz der Carbonylgruppe (B), durchgeführt in Gegenwart von 4 bis 7 Äquivalenten 1,3-Propandiol, 2 bis 4 mol Triethylorthoformiat pro mol des Substrats XIVa und p-Toluolsulfonsäure in katalytischer Menge bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°C, vorzugsweise von ungefähr 40°C;
– die Oxidationsreaktion (c) durchgeführt mit einem auf Chrom basierenden Oxidans, gewählt aus 10 % Chromsäure in 9/1 Pyridin/Wasser (Conforth-Reagenz), Pyridiniumchlorchromat und 4-Dimethylaminopyridiniumchlorchromat in einem organischen Lösungsmittel, gewählt aus Dichlormethan, Pyridin und Mischungen von Dichlormethan und Wasser, in Gegenwart eines Phasentransfers bei einer Konzentration des Substrats XV zwischen 0,05 und 0,2 molar und einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C;
– die Olefinierungsreaktion (d) durch Reaktion in einem Überschuss von Methyltriphenylphosphoniumiodid oder -chlorid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder in einem Ether in Gegenwart einer starken Base in Verhältnissen zwischen 1,1 und 1,5 mol pro mol Phosphoniumsalz bei einer Temperatur zwischen 40 und 90°C.

Die Verwendung der Verbindungen der Formeln XIIa, XIVa und XV für die Herstellung von Desogestrel ist neu und erfinderisch und repräsentiert eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XVII wird dann unter klassischen Bedingungen von Schutzgruppen befreit (e) (siehe beispielsweise den bereits erwähnten Artikel T. Green in Protective groups in organic synthesis), um das bekannte Intermediat der Formel XVIII zu ergeben, dass, wenn es einer Ethinylierungsreaktion bei 17 unterzogen wird (f), wie bereits in der Literatur beschrieben (siehe beispielsweise das bereits erwähnte Patent US 5,831,104 ), Desogestrel gemäß dem folgenden Schema ergibt:
Schema 7
Folgend dem oben beschriebenen Syntheseweg haben wir nun das Intermediat der Formel XVIII und Desogestrel hergestellt, das chemisch-physikalische Merkmale gemäß denen in der Literatur berichteten Daten hat (S. Schwarz et al., Tetrahedron, Band 50, Nr. 36, Seiten 10709-10720, 1994).
Um die vorliegende Erfindung besser darzustellen, werden nun die folgenden Beispiele angegeben:
Beispiel 1
Herstellung von 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XIIa) aus 13-Ethyl-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XI)
Der Beginn wurde in einem 5,01 l-Kolben hergestellt. Das Medium wurde, ausgehend von 200 ml einer 16,5 %igen Glucoselösung und 800 ml einer wässrigen Lösung mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

1. atomisierte Maiseinweichflüssigkeit = 7,00 g/l
2. wasserfreie Glucose = 33,00 g/l
3. Kaliumphosphat, monobasisch = 1,00 g/l
4. Kaliumphosphat, dibasisch = 2,00 g/l
5. Natriumnitrat = 2,00 g/l
6. Kaliumchlorid = 0,5 g/l
7. Magnesiumsulfatheptahydrat = 0,5 g/l
8. Eisensulfatheptahydrat = 0,02 g/l

Die beiden Lösungen wurden separat sterilisiert (121°C für 30 Minuten) und dann gesammelt, um das komplette Medium herzustellen.
Jeder Kolben wurde mit einer Abschrägung (slant) aus Aspergillus ochraceous (Stamm F9-Poli Collection) mit ungefähr 18 cm² des Filzes inokuliert, genommen von einer Abschrägung von Kartoffeldextroseagar, homogenisiert in einem Töpfer (Potter) mit 5 ml physiologischer Lösung; drei Kolben wurden für eine Gesamtheit von 3,0 1 Kulturbrühe inokuliert.
Die Inkubation der Kultur wurde auf einem Rotationsschüttler bei 120 U/min bei einer Temperatur von 27 +/– 1°C durchgeführt. 3,01 Kulturbrühe wurden aus drei Kolben in eine 5,01 Starterflasche übertragen.
Ein erster vegetativer Schritt wurde in einem 200 Liter Bioreaktor durchgeführt, und ein zweiter Anzuchtschritt in einem 1200 Liter Bioreaktor.
Die enzymatische Aktivität wurde durch Zugabe von 240 ml einer 100 g/l Lösung 13-Ethyl-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XI) in N,N-Dimethylformamid (DMF) zu der Kulturbrühe nach 8 bis 16 Stunden nach Beginn des zweiten Anzuchtschrittes induziert. Nach 3 bis 6 Stunden nach Ende der Addition der Starterlösung wurde eine Lösung des Substrats, hergestellt aus 4,0 kg 13-Ethyl-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XI) in DMF (40,0 Liter) zugefügt. Die Addition wurde kontinuierlich für 23 bis 25 Stunden durchgeführt (33,33 ml/min).
Nach Abschluss dieser Zeitspanne wurde die Fermentationsbrühe auf Dicalit (6 kg) gefiltert, der erhaltene Kuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen (150 l). Die gefilterte wässrige Phase und die organische Phase wurden gesammelt, unter Rühren für 15 Minuten platziert und dann durch Absetzen getrennt. Die wässrige Phase wurde wiederum mit Ethylacetat (2 × 150 l) reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt und auf ein Restvolumen von 3 bis 4 Liter konzentriert. Eine solche Lösung wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 14 bis 16°C für 8 Stunden gehalten; ein Präzipitat wurde erhalten, das durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei einer Temperatur von 60°C für 8 Stunden getrocknet wurde. Das so erhaltene rohe Präzipitat wurde in Dichlormethan (13 kg pro kg des getrockneten Produkts) dispergiert und gefiltert. Das so erhaltene Filtrat wurde unter Vakuum auf ein Restvolumen von 5 bis 7 Litern konzentriert; Hexan (26 kg) wurde einer solchen Lösung langsam zugefügt, unter Rühren bei einer Temperatur von 14 bis 16°C gehalten. Nach Abschluss der Addition wurde die erhaltene heterogene Suspension unter Rühren bei einer Temperatur von 14 bis 16°C für 30 Minuten gehalten, dann wurde das Präzipitat durch Filtration gewonnen.
So wurde ein feuchtes Produkt erhalten, das unter Vakuum bei einer Temperatur von 60°C für 8 Stunden getrocknet wurde, um 1,6 kg 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XIIa) zu ergeben.
Für analytische Zwecke wurde das erhaltene Produkt aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, um eine Probe mit den folgenden Analyseeigenschaften zu ergeben:
DC auf einer Silicagelplatte unter Verwendung von 9/1 Dichlormethan/Methanol als Eluens: r.f. 0,62 GC (FID) HP-5 30 m × 0,25 mm Säule (0,25 mm Filmdicke); Stickstoff als Träger, Injektortemperatur 300°C, Ofentemperatur: 230°C × 5', dann auf 280°C (5°C/min), diese Temperatur wurde für 5 Minuten gehalten: rt von 13' 30''. Massenspektrum (m/z). 303 (m+1), 302 (Molekularion), 285 (m-17), 274 (m-28), 255 (m-47)
¹H-NMR (500 MHz) in CDCl₃, einige der diagnostischen Signale konnten so zugeordnet werden:
(Fortsetzung)
Beispiel 2
Herstellung von 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-17-on (Verbindung XIVa) aus 13-Etyhl-11-hydroxy-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XIIa)
Eine Suspension, hergestellt aus Natriumborhydrid (152 g) in Dichlormethan (0,60 Liter) wurde zu einer Mischung aus Trifluoressigsäure (1,13 Liter) in Essigsäure (1,13 Liter) unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C während ungefähr 2 Stunden zugefügt. Nach Ende der Addition der Suspension von Natriumborhydrid wurde eine Lösung, hergestellt aus 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-3,17-dion (201,00 g; 0,66 mol; Verbindung XIIa) in Dichlormethan (660 ml) der Reaktionsmischung unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 20°C 20 Minuten gehalten, dann auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, und 4 Liter einer wässrigen Mischung Natriumhydroxid wurden zugefügt (diese Lösung wurde aus 1 Liter Wasser und 3 Liter 30%igem Natriumhydroxid hergestellt). Die Reaktion wurde dann mit Dichlormethan (3 × 2,5 Liter) extrahiert; die organischen Extrakte wurden auf Natriumsulfat dehydratisiert, gefiltert und im Vakuum konzentriert, um 210,20 g rohes 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-17-on (Verbindung XIVa) zu ergeben. Solch ein Rohstoff kann weiter durch Silicagelchromatographie (1/5 p/p) durch Elution unter einem Polaritätsgradienten unter Verwendung einer Mischung von Toluol und Ethylacetat als mobiler Phase gereinigt werden: durch Elution mit 9/1 Toluol/Ethylacetat wurden 144,67 g (0,50 mol; Ertrag 76 %) der reinen Verbindung XIVa erhalten, mit den folgenden analytischen Eigenschaften:
DC auf einer Silicagelplatte unter Verwendung von 9/1 Dichlormethan/Methanol als Eluens: r.f. 0,77 GC (FED) HP-5 30 m × 0,25 mm Säule (0,25 mm Filmdicke); Stickstoff als Träger, Ofentemperatur: 230°C × 5', dann auf 280°C (5°C/min), diese Temperatur wurde für 5 Minuten gehalten: rt von 13' 30''.
¹H-NMR (500 MHz) in CDCl₃, einige der diagnostischen Signale konnten so zugeordnet werden (Werte in ppm): 1,02 (-CH₂-CH₃, t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,82 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,80 (11CH-O, m, 1H), 5,40 (4=CH, s, breit).
Beispiel 2 bis
Herstellung von 13-Etyhl-11-hydroxy-gon-4-en-17-on (Verbindung XIVa) aus 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-3,17-dion (Verbindung XIIa)
Unter Verwendung desselben Verfahrens wie beschrieben in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Difluoressigsäure und Methansulfonsäure im selben molaren Verhältnis anstelle von Trifluoressigsäure, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Beispiel 3
Herstellung von 13-Ethyl-11-hydroxy-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVa) aus 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-17-on (Verbindung XIVa)
8,69 g (30,17 mmol) 13-Ethyl-11-hydroxy-gon-4-en-17-on (Verbindung XIVa) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur in 17,4 ml Triethylorthoformiat und 12,00 ml 1,3-Propandiol gelöst. 518 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden der Reaktionsmischung zugeführt und das Rühren bei einer Temperatur von 40°C für 6 Stunden durchgeführt. Nach Abschluss dieser Zeitspanne wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 43 ml einer gesättigten Lösung Natriumbicarbonat gegossen, 207 ml Toluol wurden zugefügt und die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Toluol (2 × 40 ml) reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden auf Natriumsulfat dehydratisiert, gefiltert und im Vakuum evaporiert, um einen öligen Rest von 15,8 g zu ergeben.
Für analytische Zwecke wurde ein solcher Rohstoff weiter durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (p/p-Verhältnis 1/1) durch Elution unter einem ansteigenden Polaritätsgradienten mit Hexan/Ethylacetat gereinigt: durch Elution mit 8/2 Hexan/Ethylacetat wurde eine reine Probe der Verbindung XVa mit den folgenden analytischen Eigenschaften erhalten:
DC auf der Silicagelplatte unter Verwendung von 8/2 Toluol/Ethylacetat als Eluens: rf 0,57
¹H-NMR (60 MHz) in CDCl₃, einige der diagnostischen Signale konnten so zugeordnet werden (Werte in ppm): 0,90 (-CH₂-CH₃, m), 3,45-4,20 (11CH-O e 2-CH₂O, komplexes System, 5H), 5,50 (4=CH, s, breit)
Beispiel 4
Herstellung von 13-Ethyl-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en-11-on (Verbindung XVIa) aus 13-Ethyl-11-hydroxy-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVa)
1,5 g (4,33 mmol) 13-Ethyl-11-hydroxy-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVa) wurden in Dichlormethan (60 ml) unter Rühren bei einer Temperatur von 10°C, 0°C gelöst. 4,5 ml Conforth's Reagenz (10 % CrO₃ in 9/1 Pyridin/Wasser) wurden zu der so erhaltenen Lösung zugefügt und das Rühren der Reaktionsmischung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach dieser Zeitspanne wurde die Reaktion aufgearbeitet: Isopropylalkohol wurde zugefügt (3,0 ml) und das Rühren der Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Florisil (10 g) gefiltert, wobei der Kuchen mit 50 ml Dichlormethan gewaschen wurde. Die gefilterten organischen Phasen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das in Toluol (10 ml) aufgenommen wird, und die so erhaltene Lösung wurde unter Vakuum auf einen öligen Rest verdampft und dann wiederum mit Toluol (10 ml) aufgenommen und zur Trockne re-evaporiert: auf eine solche Weise wurden 1,04 g (3,03 mmol) des Rohintermediats XVIa erhalten.
Für analytische Zwecke wurde ein solcher Rohstoff weiter durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (p/p-Verhältnis 1/15), wobei mit einem Gradienten ansteigender Polarität mit Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, gereinigt: durch Elution mit 95/5 Hexan/Ethylacetat wurde eine reine Probe der Verbindung XVIa erhalten, von der einige analytische Eigenschaften hier berichtet werden:
DC auf der Silicagelplatte unter Verwendung von 8/2 Toluol/Ethylacetat als Eluens: rf 0,68
¹H-NMR (500 MHz) in CDCl₃, einige der diagnostischen Signale konnten so zugeordnet werden (Werte in ppm): 1,02 (-CH₂-CH₃, t, J = 7,4 Hz), 2,45 (d, 12CH₂, J = 12,1 Hz, 1H), 2,66 (d, 12CH₂, J = 12,1 Hz, 1H), 3,64-4,02 (2-CH₂O, komplexes System, 4H), 5,44 (4=CH, s, breit)
Beispiel 4 bis
Herstellung von 13-Ethyl-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en-11-on (Verbindung XVIa) aus 13-Ethyl-11-hydroxy-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVa)
Ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben, kann die Oxidationsreaktion unter Verwendung von 4-Dimethylammopyridiniumchlorchromat als Alternative zum Conforth's Reagenz durchgeführt werden. Die durch Zugabe des Reagenzes zu der Substratlösung (711 mg der Verbindung XVa; 2,06 mmol) in Dichlormethan (10 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur für 40 Stunden durchgeführte Reaktion führte nach der üblichen Aufarbeitung zu 390 mg (1,13 mmol) der Verbindung XVIa.
Die chemikalisch-physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Probe entsprechen denjenigen, die für Beispiel 4 berichtet wurden.
Beispiel 5
Herstellung von 13-Ethyl-11-methylen-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVIIa) aus 13-Ethyl-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en-11-on (Verbindung XVIa)
4,46 g Methyltriphenylphosphoniumiodid wurden zu einer Suspension zugefügt, die aus 0,422 g Natriumhydrid (60 ölige Suspension) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (6,02 ml) bestand, und zwar unter Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 80°C für 90 Minuten gehalten, dann wurde eine Lösung aus 1,15 g (3,34 mmol) 13-Ethyl-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en-11-on (Verbindung XVIa) in 1,60 ml wasserfreiem Toluol zugefügt, die Reaktion wurde unter Rühren bei einer Temperatur von 80°C unter inerter Atmosphäre für 15 Stunden gehalten, dann in Wasser gegossen, gekühlt auf eine Temperatur von ungefähr 2°C. Die so erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert und die getrennte organische Phase wurde 3 Mal mit einer gesättigten Lösung Natriumchlorid gewaschen, auf Natriumsulfat dehydratisiert, gefiltert und evaporiert, um einen öligen Rohstoff von ungefähr 3,60 g zu ergeben. Ein solcher Rohstoff wurde durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (p/p-Verhältnis 1/15) unter Elution mit Hexan gereinigt: durch Elution mit Hexan wurde eine reine Probe von 0,74 g (2,17 mmol; Ertrag 65 %) der Verbindung XVIIa erhalten, von der einige analytische Eigenschaften berichtet werden:
DC auf der Silicagelplatte unter Verwendung von 8/2 Toluol/Ethylacetat als Eluens: rf 0,85
¹H-NMR (500 MHz) in CDCl₃, einige der diagnostischen Signale konnten so zugeordnet werden (Werte in ppm): 0,96 (-CH₂-CH₃, t, J = 7. Hz, 3H), 2,20 (d, 12CH₂, J = 12,1 Hz, 1H), 2,40 (d, 12CH₂, J = 12,1 Hz, 1H), 3,64-4,00 (2-CH₂O, komplexes System, 4H), 4,72 (=CH₂, s, 1H), 4,92 (=CH₂, s, 1H), 5,44 (4=CH, s, breit)
Beispiel 6
Herstellung von 13-Ethyl-11-methylen-gon-4-en (Verbindung XVIII) aus 13-Ethyl-11-methylen-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVIIa)
1,3 g (3,79 mmol) 13-Ethyl-11-methylen-17,17-(1,3-propylendioxy)-gon-4-en (Verbindung XVIIa) wurden in Aceton (21 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. 250 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden der so erhaltenen Lösung zugefügt und das Rühren bei Raumtemperatur wurde für 17 Stunden fortgesetzt. Nach dieser Zeitspanne wurde eine gesättigte Lösung Natriumbicarbonat (21 ml) der Reaktionsmischung zugefügt und das organische Lösungsmittel im Vakuum evaporiert. Die so erhaltene wässrige Suspension wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert und die organischen Extrakte auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum evaporiert, um 0,88 g (3,11 mmol; Ertrag 82 %) des Intermediats (13-Ethyl-11-methylen-gon-4-en (Verbindung XVIII) zu ergeben.
Für analytische Zwecke kann eine solche Verbindung durch Kristallisierung aus Ethanol zum Erhalt eines Produkts mit den folgenden analytischen Eigenschaften gereinigt werden:
DC auf der Silicagelplatte unter Verwendung von 8/2 Toluol/Ethylacetat als Eluens: rf 0,72
¹H-NMR (500 MHz) in CDCl₃, einige der diagnostischen Signale konnten so zugeordnet werden (Werte in ppm): 0,75 (-CH₂-CH₃, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (12CH₂, 12,3 Hz, 1H), 4,80 (=CH₂, s, 1H), 4,90 (=CH₂, s, 1H), 5,50 (4=CH, s, breit)
Smp. = 99-101°C
Beispiel 7
Herstellung von Desogestrel aus 13-Ethyl-11-methylen-gon-4-en (Verbindung XVIII)
100 g (0,35 mmol) 13-Ethyl-11-methylen-gon-4-en (Verbindung XVIII) wurden in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (3 Liter) unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. 430 g Lithiumacetylid, komplexiert mit Ethylendiamin, wurden der so erhaltenen Lösung zugefügt und das Rühren bei Raumtemperatur 21 Stunden durchgeführt. Nach dieser Zeitspanne wurde diese Reaktion in Wasser gegossen, gekühlt bei einer Temperatur von 2°C (3 Liter), dann wurde eine 10%ige wässrige Lösung Essigsäure zugefügt (7 Liter) und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (3 × 2 Liter). Die organischen Extrakte wurden darauf folgend mit einer gesättigten Lösung Natriumbicarbonat (2 Liter) gewaschen und dann mit einer gesättigten Lösung Natriumchlorid. Die organische Phase wurde dann auf Natriumsulfat dehydratisiert, gefiltert und zur Trockne verdampft, um 96,24 g (0,31 mol, Ertrag 89 %) Desogestrel zu ergeben.
Das so erhaltene Produkt kann weiter durch Kristallisierung aus Hexan und dann aus Aceton/Wasser gereinigt werden, um eine Probe mit den folgenden chemisch-physikalischen Eigenschaften zu ergeben:
[α]_D = +57 (c=0,01 Chloroform)
DSC-Schmelzendotherme bei 111,39°C (Erhitzungsrate 5°C/min) IR (2 % KBr) Werte in cm^–1:
3541,45 (O-H-Streckung),
3284,98 (Streckung, acetylenisch C-H)
3090,14 (schwach)
2103,48 (schwach, C=C-Streckung)
1639,94 (mittel)
1033,39 und 1042,91 (C-O-Streckung)
909,80 und 897,87 (aus der Ebene, =CH₂)
berechnete Elementaranalyse für C₂₂H₃₀O:
theoretische Werte: C, 85,11; H, 9,74; 0, 5,15;
angetroffene Werte: C, 85,09; H, 9,72
Massenspektrum (m/z) 311 (m+1), 310 (Molekularion), 294 (m-16), 282 (m-28), 264 (m-46) ¹H-NMR (500 MHz) in CDCl₃

¹³C-NMR (125,721 MHz) in CDCl₃

(Fortsetzung)

Claims

Verfahren zur Herstellung von Desogestrel, umfassend die regioselektive Reduktion der Verbindung mit der Formel
um die Verbindung
zu ergeben.
Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem besagte Reduktion in Gegenwart eines alkalischen Borohydrids, einer starken organischen Säure und einer C₁-C₃-organischen Säure durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 2, in welchem besagtes Borohydrid Natriumborohydrid ist, besagte starke organische Säure Trifluoressigsäure ist und besagte C₁-C₃-organische Säure Essigsäure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, in welchem besagte Reduktion durchgeführt wird in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Diethylenglycoldimethylether (Diglyme), vorzugsweise Dichlormethan.
Verfahren gemäß Anspruch 2, in welchem das molare Verhältnis zwischen Borohydrid und Verbindung XIIa zwischen 8 und 2, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,5 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, in welchem Trifluoressigsäure und Essigsäure in einem Volumenverhältnis von 2:1 bis 1:2, vorzugsweise in einem Volumenverhältnis von 1:1 verwendet werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem besagte Reduktion durchgeführt wird mit etwa 6 Mol Natriumborohydrid pro Mol der Verbindung XIIa, Trifluoressigsäure und Essigsäure in einem Volumenverhältnis von 1:1, in Dichlormethan und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 und 25°C.
Verfahren gemäß Anspruch 1, weiter umfassend: (b) den Schutz der Carbonylgruppe der Verbindung gemäß Formel XIVa, um die geschützte Verbindung der Formel
zu ergeben, in welcher R₃ eine C₁-C₅-Alkygruppe darstellt oder die R₃-Gruppen zusammen eine -(CH₂)_n-Kette darstellen, worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 ist, optional substituiert mit einer oder mehreren Methylgruppen; (c) die anschließende Oxidationsreaktion der geschützten Verbindung gemäß Formel XV, um die Verbindung mit der Formel
zu ergeben, in welcher R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat, (d) die anschließende Olefinationsreaktion der Verbindung gemäß Formel XVI, um die Verbindung gemäß Formel
zu ergeben, in welcher R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Verfahren gemäß Anspruch 8, in welchem die zwei R₃-Gruppen zusammen eine -(CH₂)_n-Kette bilden, worin n gleich 3 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, in welchem der Schutz der Carbonylgruppe (b) durchgeführt wird in der Gegenwart von 4 bis 7 Äquivalenten von 1,3-Propandiol, von 2 bis 4 Molen Triethylorthoameisensäure pro Mol des Substrats XIVa und von p-Toluolsulfonsäure in einer katalytischen Menge, bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°C, vorzugsweise bei etwa 40°C.
Verfahren gemäß Anspruch 8, in welchem die Oxidationsreaktion (c) durchgeführt wird mit einem Chrom-basierten Oxidationsmittel ausgewählt unter 10% Chromsäure in 9/1 Pyridin/Wasser (Conforth's Reagenz), Pyridinchlorchromat und 4-Dimethylaminopyridinchlorchromat, in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus Dichlormethan oder Mischungen von Dichlormethan und Wasser in der Gegenwart eines Phasentransfers, oder Pyridin, bei einer Konzentration des Substrats XV zwischen 0,05 und 0,2 Molar und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 15°C.
Verfahren gemäß Anspruch 8, in welchem die Olefinierungsreaktion (d) durchgeführt wird durch Reaktion mit Methyltriphenylphosphoniumiodid oder Chlorid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder in einem Ether, in der Gegenwart von 1,1 bis 1,5 Mol einer starken Base pro Mol Phosphoniumsalz, bei einer Temperatur zwischen 40°C und 90°C.
Verfahren gemäß Anspruch 8, desweiteren umfassend: (e) die Entschützungsreaktion der Verbindung gemäß Formel XVII, um eine Verbindung mit der Formel
zu ergeben, (f) die anschließende Ethinylierungsreaktion an Position 17 der Verbindung gemäß Formel XVIII, um Desogestrel der Formel
zu ergeben.
Verfahren zur Herstellung von Desogestrel, umfassend: (b) das Schützen der Carbonylgruppe der Verbindung gemäß Formel
um die geschützte Verbindung der Formel
zu ergeben, in welcher R₃ eine C₁-C₅-Alkygruppe darstellt oder die zwei R₃-Gruppen zusammen eine -(CH₂)_n-Kette darstellen, worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 ist, optional substituiert mit einer oder mehreren Methylgruppen; (c) die anschließende Oxidationsreaktion der geschützten Verbindung gemäß Formel XV, um die Verbindung mit der Formel
zu ergeben, in welcher R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat, (d) die anschließende Olefinationsreaktion der Verbindung gemäß Formel XVI, um die Verbindung gemäß Formel
zu ergeben, in welcher R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Verbindungen der Formel
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
in welcher R und R₂ H oder CH₃ darstellen, und R₁ H oder OH darstellt, durch regioselektive Reduktion der Verbindung gemäß Formel
in welcher R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren gemäß Anspruch 16, in welchem R=H, R₁=OH und R₂=CH₃ ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16 oder 17, in welchem besagte Reduktion gemäß Anspruch 2 bis 7 durchgeführt wird.
Verwendung der Verbindungen gemäß Formel XIIa, XIVa und XV als Zwischenprodukte für die Herstellung von Desogestrel.