DE2127819A1

DE2127819A1 - 2,6 Methano 3 benzazocine und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2127819A1
Application number: DE19712127819
Authority: DE
Inventors: Noel Frederick Castleton NY Albertson (V St A)
Original assignee: Sterling Drug Inc , New York, N Y (VStA)
Priority date: 1970-06-04
Filing date: 1971-06-04
Publication date: 1972-01-13
Also published as: NO134867C; AR197694A1; IL36977A0; ZA713617B; NL7107745A; ES418038A1; FR2100721B1; PH13928A; NO134867B; CH556339A; ES391890A1; HK61578A; AR214033A1; DE2166115A1; BE768084A; SE401366B; NO143795C; FR2100721A1; DK137925B; IL36977A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: SAMMEL-NR. 22534, 8 M ü N C H E N 2. TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4/III

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

53/My

Case DN 2331-A

STERLING DRUG INC., 90 Park Avenue, New York/USA

ö-Methano^-benzazocine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 1,2,3_t4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und 3a,4,5,9b-Tetrahydro-3,5-äthanonaphth- ^2*,1-d7~oxazol-2(3H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, um diese Verbindungen .-. herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, und insbesondere sind sie wertvolle Analgetika und Antagonisten für starke Analgetika wie für Meperidin, Phenazocin und Morphin.

Die Erfindung betrifft neue 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-3-(Q)-8-(Z)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-raethano-3-benzazooine, die in der freien Basenform die Formel

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(D

besitzen, worin Y Hydroxy oder Acyloxy wie Alkanoyioxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit einer oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, Ar-C H₂ -CO-O-, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Irifluormethyl, Dialkylaraino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und/oder Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Phenoxyacetoxy, Naphthalincarbonyloxy, Pyridincarbonyloxy, (Cycloalkyl- oder Fluorcycloalkyl)-C_fflH_2ia-C0-0-mit insgesamt 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei 3 bis 7 Kohlenstoffatome Ringkohlenstoffatome in dem Cyeloalkyl-Teil sind, und worin m eine ganze Zahl jm0bis2 darstellt; Alkylcarbonat mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carbamyloxy oder (Mono- oder Di-alkyl)-carbamyloxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet; Y² bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Ar ~^c _n ^H2n~"' ^worin ⁿ eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Ar nieht-substituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Glieder der Gruppe, die enthält Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder worin

12
Y und Y zusammen Oxo bedeuten;

Q bedeutet Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Chlor-, Fluor- und/oder Brom-

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atomen, die an äthylenischen Kohlenstoff gebunden sind, Cyanoalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Mono- oder Dicyano)-alkenyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 2,2-Dialkoxyäthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Cycloalkyl oder Fluorcycloalkyl)-C Hp -, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und wobei Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome besitzt und die Gruppe insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, 2- oder 3-Cycloalkenyl, wobei Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, Cyeloalkenyl-C Hp -, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Kohlenstoffatome und der Rest insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt,oder Ar -CL-, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis

2 P ^P
4 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Amino, Nitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, wobei die Gruppe Q in jedem Pail kein tertiäres CX -Kohlenstoffatom enthält;

Z bedeutet Wasserstoff, Hydroxy oder eine der bei Y definierten Acyloxygruppen und

1 2

R und R bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
oder deren Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q)-8-(Z¹)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die folgende Formel

C-CH — N— Q JiCH-R² U

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besitzen, worin

1 2
Q, R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und worin

Z Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy oder Alkenyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-(Y²)-3-methyl-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

besitzen, worin

Y¹ und Y , einzeln betrachtet, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder worin

Y und Y zusammen Oxo bedeuten,

q" Methyl oder Äthyl bedeutet,

R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

Z einen der Reste bedeutet, wie sie in Formel I für Z und in Formel II für Z definiert wurden, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-

1-(Y¹)-1-(Y²)-3-(Q¹)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

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Yi Λ^Ζ

-jm N^ q

RC linv T V/Xl «j

(IV)

besitzen, worin

Y und Y , einzeln betrachtet, die gleiche Bedeutung wie

in Formel I besitzen, oder worin

1 2

Y und Y zusammengenommen Oxo bedeuten,

1 2
R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt und Q bedeutet Carbalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,

1 2

Carbobenzyloxy oder, weixu Y und Y zusammen Oxo bedeuten, N-(Carbalkoxy)-aminoacetyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und N-(Oarbobenzyloxy)-aminoacetyl, und die Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 3a,4,5,9b-Tetrahydro-7-(Z²) -9b- (Y²) -4- (E²) -5- (R¹) -3,5-äthanonaphth/2", 1 -d7oxazol-2-(3H)-one der Formel

Il

CH,

(V)

worin
und

2 1 2
Y , R und R die in Formel I gegebene Bedeutung besitzen

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ρ und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III aufweist,

und die Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft ebenfalls 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

C-CH—N H

1 3\

^C

besitzen, worin 1 2

Y und Y je einzeln die gleiche Bedeutung wie in Formel I

besitzen, oder worin 1 2

Y und Y zusammengenommen Oxo darstellen,

1 2 H und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und

ρ
Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, und

die Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft ebenfalls neue 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y?)-1-(Y²)-3-(Q²-C0-)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine, die in der freien Basenform die Formel

(VII)

besitzen, worin

1 2 R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

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Y und ϊ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen

1 2

Y und Y zusammen Oxo oder ein Ketal davon bedeuten,

ρ
Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, und

Q² bedeutet Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl nit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Resten aus der Gruppe, die enthält Chlor, Fluor und Brom, gebunden an das äthylenische Kohlenstoffatom, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-C KL -, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und

2 2

Ar "CqH₂Q-* worin q eine ganze Zahl von O bis 3 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Amino, Nitro. Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt.

Bedingt durch die Anwesenheit von basischen .üiuxnogruppen, reagieren die freien Basenformen, die durch die Formeln I, II, III, IV, V und VI dargestellt werden, mit organischen und anorganischen Säuren, wobei die Säureadditionssalze gebildet werden. Die Säureadditionssalz-Formen werden aus irgendeiner organischen oder anorganischen Säure hergestellt. Man erhält sie auf übliche Weise, beispielsweise indem man direkt die Base mit der Säure vermischt, oder, wenn dies nicht geeignet ist, indem man entweder die Säure oder die Base oder beide getrennt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel löst und die zwei Lösungen vermischt, oder indem man die Base und die Säure zusammen in einem Lösungsmittel vermischt. Das entstehende Säureadditionssalz wird durch Filtration isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, oder man verdampft das Reaktionsmedium, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die Säureteile oder -anionen sind selbst in diesen Salzen wede^neu noch kritisch, und daher können sie jedes saure An-

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ion oder jede säureähnliche Verbindung sein, die in der Lage ist, mit der Base ein Salz zu bilden.

Beispiele von Säuren für die Bildung der Säureadditionssalze sind Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, CX-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Suecinamidsäure, Tannin, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Saccharinsäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholinsäure, 2-Pyridinearbonsäure, Paraoin— säure, (pamoic acid), 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Pierinsäure, Chininsäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, SuIfamidsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure _t Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, iJutylarsinsäure, Methanphosphonsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure u.a.

Alle Säureadditionssalze sind nützlich, um durch Umsetzung mit einer anorganischen Base die freie Basenform herzustellen. Es soll bemerkt werden, daß, wenn eine oder mehrere der Eigenschaften wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalisches Aussehen, Toxizität oder ähnliche einer gegebenen Base oder eines Säureadditionssalzes davon die Form für den bestimmten Zweck ungeeignet machen, man diese Form leicht in eine andere Form, die geeigneter ist, überführen kann. Für die pharmazeutischen Zwecke werden natürlich Säureadditionssalze, die relativ nicht-toxisch sind, von pharmazeutisch annehmbaren Säuren wie beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure u.a. verwendet.

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— y _

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereochemisch isomeren Formen, d.h. in optischen Isomeren und in geometrischen Isomeren vorkommen. Gewünschtenfalls kann die Isolierung oder die Herstellung einer besonderen stereochemischen Form durch Anwendung allgemeiner, bekannter Prinzipien erreicht werden. In der Nomenklatur, die für die Verbindungen hierin verwendet wird, bedeutet "ax" axial und "eq" äquatorial und die Konfigurationen werden unter Bezugnahme auf den hydroaromatisehen Ring angegeben. Somit liegen 6(eq),11(ax)-Verbindungen in der cis-Konfiguration vor, wohingegen die 6(eq),11(eq)-Verbindungen in der trans-Konfiguration vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I und die Säureadditionssalze davon sind wertvoll als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem und besonders wertvoll als analgetische Mittel und als Antagonisten für starke Analgetika wie Meperidin und Morphin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf gleiche V/eise wie bekannte Analgetika und Antagonisten für starke Analgetika verabreicht werden, d.h. parenteral oder oral, in üblichen pharmazeutischen Formen, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln u.a. Die Esterverbindungen, worin Z Acyloxy bedeutet, werden verwendet, wenn eine verlängerte Aktivität gewünscht .wird.

Wie aus der folgenden Beschreibung ersichtlich wird, können viele Verbindungen der Formel I durch einfache, gutbekannte Umsetzungen wie durch Reduktion, Oxydation, Hydrolyse, Veresterung, N-Acylierung, Verätherung u.a. ineinander umgewandelt werden, so daß diese Verbindungen füreinander wertvolle Zwischenprodukte sind.

Die Verbindungen der Formeln II, III (q" = Methyl) und VI und die Säureadditionssalze davon sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Weiterhin sind viele Arten dieser Zwischenprodukte, beispielsweise die Verbindungen der Formel II, worin Z Methoxy

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darstellt,und Verbindungen der Formel VI, worin Z Hydroxy,

Acyloxy oder Methoxy darstellt, ebenfalls als Anaigetika* und als Antagonisten für starke Analgetika wertvoll, aber im allgemeinen besitzen sie eine beachtlich geringere Aktivität als die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Nachdem man irgendwelche Hydroxylgruppen durch Veresterung oder Verätherung geschützt hat, können die Ii-Methyl-Verbindungen der Formel III an Stickstoff entmethyliert werden, indem man sie zuerst mit Bromeyan umsetzt und dann mit verdünnter Säure hydrolysiert oder indem man sie mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei die entsprechenden f Nor-Basen gebildet werden.

Die Verbindungen der Formeln IV und V sind wertvolle Derivate zum Charakterisieren und Im Falle der N-Carbalkoxy-Verbindungen der Formel IV und der Verbindungen der Formel V zum Differenzieren der 1(eq)-Hydroxyverbindungen der Formel VI, die man wie angegeben verwenden kann, um Oxazolon-Verbindungen der Formel V aus den 1(ax)-Hydroxyverbindungen herzustellen, die nicht so verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I, II und k III werden zweckdienlich hergestellt, indem man eine geeignete N-Alkylierung der entsprechenden Nor-Basen (d.h. ^ N-H-Verbindungen) der Formel VI durchführt, um den gewünschten N-Substituenten (d.h. Q oder Cr) durch entweder direkte oder durch indirekte Verfahren einzuführen. Wenn man so gemäß einer direkten Alkylierung 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Alkylierungsmittel der Formel Q-An in Anwesenheit eines Mediums, dae Säure absorbiert, umsetzt, so erhält man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y )-1-(Y²)-3-(Q⁵)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin, worin

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Y und Y je einzeln die gleiche Bedeutung wie in Formel I

besitzen, oder

1 2

Y und Y zusammen Oxo bedeuten,

1 2
R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, An das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure darstellt und

Q Methyl, Äthyl oder eine der für Q in Formel I gegebenen Bedeutungen besitzt, mit Ausnahme der Reste, worin Ar Arainophenyl bedeutet.

3 2

Die Gruppe Q schließt keine Verbindungen ein, worin Ar Aminophenyl bedeutet, aber diese werden leicht durch Reduktion der entsprechenden Nitrophenyl-Verbindungen erhalten. Bei dieser Alkylierung ist das Medium, das Säure absorbiert, zweckdienlich ein Alkalimetallbicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat. Gewöhnlich ist es bevorzugt, ein geeignetes Reaktionsmedium wie einen niedrigen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder ein N,N-(Diniedrig-alkyl)-niedrig-alkanamid, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid zu verwenden.

V/enn die Einführung einer N-Methylgruppe gewünscht wird, kann man anstelle, daß man das obige Verfahren verwendet, alternativ das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R )-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocin, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, reduktiv formylieren, entweder durch Behandlung mit Formaldehyd unter katalytischen Hydrierungsbedingungen oder durch Behandlung mit einer Mischung aus konzentrierter Formalinlösung und Ameisensäure ·

In einigen Fällen ist es zweckdienlich, die gewünschte N-Alkylierung gemäß einem indirekten Verfahren durchzuführen. Die erste Stufe besteht darin, daß man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1_(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin

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Y¹	und	Y²	und	Y²
oder worin	und	R²
Y¹
R¹

durch Behandlung mit einem aktiven Acylierungsinittel N-acyliert wie mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder mit einem gemischten Anhydrid einer Säure der Formel Q⁷-COOH, wobei man das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y^)-I-(Y²)-3_(Q^t7-CO-)-8-(Z⁴)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-'benz-azocin erhält, worin

einzeln die in Formel I gegebene Bedeutung besitzen

zusammen Oxo darstellen,

die in Formel I gegebene Bedeutung besitzen, 2
Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt,

* Y⁴ die gleiche Bedeutung wie Y¹ in Formel I besitzt Q⁷-CO-O-bedeutet,

A O

Z die gleiche Bedeutung wie Z in Formel III besitzt oder Q-CO-O- bedeutet und

7 2

Q' in jedem Fall die gleiche Bedeutung wie Q in Formel VlI

besitzt mit der Ausnahme, daß Ar nicht Aminophenyl bedeutet.

Die zweite Stufe (der gewünschtenfalls die Reduktion einer Nitrogruppe in Q' au einer Aminogruppe vorangehen kann) besteht darin, daß man das Amid 1,2,3,4,5,6-Hexahj'-dro-3-(Q²-C0-)-1-(Y⁵)-1-(Y²)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumk aluminiumhydrid reduziert, um die Carbonylgruppe der N-Acylgruppe zu einer Methylengruppe (d.h. -CHp-) wirksam zu reduzieren, ohne daß die Äthylenbindungen angegriffen v/erden, wobei man 1 _}2,3i4,5,6-lIexahydro-1-hydroxy-1-(Y )-3-(Q⁸-CH₂-)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin erhält, worin

2 1 2
Y , R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Ί? die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt oder Q²-CO-O- darstellt,

Q in jedem Fall die gleiche Bedeutung wie in Formel VII besitzt,

O ρ

Q die gleiche Bedeutung wie Q besitzt mit der Ausnahme,

daß Ar nicht Nitrophenyl umfaßt, und

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Z^p die gleiche Bedeutung wie Z in Formel III besitzt oder Q²-CO-O- darstellt.

Irgendwelche Estergruppen, die in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R )-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocin entweder an einer oder an beiden der 8- und 1-Stellungen vorhanden sind, oder die durch Veresterung der Hydroxylgruppen in entweder einer oder beiden der 8- oder 1-Stellungen bei den N-Acylierungsbedingungen der ersten Stufe gebildet werden, werden bei der Reduktionsstufe in Hydroxylgruppen überführt. Weiterhin wird in Verbindungen, die eine liitrophenylgruppe enthalten, diese zu einer Aminophenylgruppe reduziert. Diese Hydroxylgruppen können natürlich auf bekannte Weise re~verestert werden, wobei man jede gewünschte Acyloxygruppe einführen kann.

Wenn das Ausgangsmaterial für die erste Stufe bei dieser indirekten Alkylierung eine 1-0xo-Verbindung, d.h. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-inethano-3-benzazocin, ist und wenn es gewünscht wird, die 1-Oxo-Gruppe bei der Redüktionsstufe zu erhalten, um 1_>2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q⁸-CH₉-)-8-(Z⁵)-6-{^:R¹)-11-

ρ *-

(R )-2,6-methano-3-benzazocin herzustellen, dann wird die 1-0xo-Gruppe auf übliche Weise durch Umwandlung in eine Ketalfunktion vor der Reduktion geschützt. So kann man beispielsweise das Ausgangsmaterial für die erste oder für die zweite Stufe mit einem niedrigen Alkohol oder mit einem niedrigen 1,2- oder 1,3-Alkylenglykol umsetzen, wobei ein cyclisches Ketal, beispielsweise das Äthylendioxyderivat gebildet wird. Nach der Reduktion wird das Ketal mit Säure leicht hydrolysiert, wobei die Oxogruppe regeneriert wird.

Me 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)~1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-

(R )-2,6-iiiethano-3-benzazocirie(Formel Vl), die für die oben

109883/1813

beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterialien erforderlich sind, werden zweckdienlich aus den 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-(Z'')-6-(R¹ )-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocinen (Formel VIII im folgenden, worin Q Wasserstoff bedeutet) einer bekannten Klasse von Verbindungen gemäß bekannten Verfahren auf leichte Weise hergestellt. Durch Oxydation der letzteren Verbindungen (Formel VIII) mit Chrom(Vl) in saurem Medium wird in der 1-Stellung eine Oxo-Gruppe eingeführt, wobei man 1 ^^^,iiö-Hexahj'-dro-i-oxo-S-tZ'O-ö-(R )-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocin (Formel IX, unien, worin Q Wasserstoff bedeutet) erhält. Diese Verbindungen erlauben einen leichten Zugang zu den weiteren gewünschten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-benzazocinen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Beispielsweise erhält man, wenn man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-S-alkoxy-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine mit konzentrierter Jodwasserstoffsäiire oder Bromwasserstoffsäure erwärmt, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-S-hydroxy-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine. Diese letzteren Verbindungen können gewünschten™ falls durch bekannte Verfahren zur Veresterung von Phenolen O-acyliert werden, um die verschiedenen Acyloxygruppen, die durch Y definiert werden, einzuführen, die natürlich auch von Z umfaßt werden, wobei moi die gewünschten entsprechenden 8-Acyloxyester erhält oder gewünschtenfalls kann die 8-Hydroxygruppe auf geeignete Weise durch bekannte Verätherungsverfahren für Phenole veräthert werden, um sie in eine 8-Alkenyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder in die 8-Difluormethoxygruppe oder in die 8-Trifluorinethoxygruppe zu überführen. Wie im folgenden näher erläutert wird, können diese 1,2, 3,4,5*6-Hexahydro--1-oxo-8-(Z )-6-(R )-11-(R )-2,6-methano-3-benzazocine als Ausgangsmaterialien bei der Reduktion und den Grignard-Reaktionen der dritten und vierten erfindungsgemäßen Verfahrensmöglichkeiten verwendet werden.

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Bei einem anderen Verfahren oxydiert man 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-3-(Q⁴)-8-(Z³)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano~5-'benzazocin der Formel

(VIII)

mit Chrom(Vl) in saurem Medium, wobei man 1,2,3>4,5»6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q⁴)-8-(Z³)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3~ benzazocin der Formel

(ix)

erhält, wobei in jeder der Formeln VIII und IX R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Q⁴ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 2,2-Dialkoxyäthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Cycloalkyl oder Fluorcycloalkyl)-G_nH_2n-, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Rest insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und Ar-C₁H₂₂,-, worin r eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Ar⁵ Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Nitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl darnlit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl stellt bedeutet und

Z Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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Die Gruppe Q umfaßt nicht Benzyl oder substituiertes Benzyl, da diese Gruppen durch Oxydationsmittel angegriffen werden. Für diese Reaktion wird das Oxydationsmittel zweckdienlich hergestellt, indem man Ghromtrioxyd in einer Lösung einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure oder ähnlichen oder in Essigsäureanhydrid, Trichloressigsäure oder anderen geeigneten organischen Säuren oder deren Mischungen löst. In diesen Medien sind die 'Chrom(VI)-Verbindungen Chromsäure oder eine Chromylverbindung, d.h. Chromylchlorid, Chromylacetat, Chromylsulfat oder ähnliche oder deren Mischungen, was auch immer der Fall sein mag. Die Oxydationsgeschwindigkeit hängt von der Struktur des Ausgangsmaterials und der besonderen verwendeten Chrom(Vl)-Verbindung ab, aber im allgemeinen werden zufriedenstellende Reaktionsgeschwindigkeiten

bei Temperaturen ungefähr im Bereich von 20 bis 100 C, erhalten.

Das 1₅2,3*4,5,6-Hexahydro-1~oxo-3-(Q⁵)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R )-2,6-methano-3~benzazocin kann durch Behandlung mit einem wirksamen Reduktionsmittel reduziert werden, das in der Lage ist, die 1-Oxogruppe in eine 1-Hydroxylgruppe zu überführen, ohne daß die äthylenischen Bindungen, die vorhanden sind, angegriffen werden, worin

1
R

* Z

1 ?

R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt und Q-* Wasserstoff, Methyl, Äthyl bedeutet oder eine der Bedeutungen besitzt, die in Formel I für Q definiert wurden.

Beispielsweise ergeben im allgemeinen Aluminiumhydrid, Lithiumaluminiuishydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid und, wenn Ester- oder Cyanogruppen vorhanden sind und es gewünscht ist, diese intakt zu lassen, Natriumborhydria oder Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid zufriedenstellende Ergebnisse. Wenn keine aliphatischen äthylenischen Bindungen vorhanden sind oder wenn es gewünscht wird, solche Bindungen zu reduzieren, kann man katalytisch hydrieren,

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Solche 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~1~oxo~3-(Q⁶)-8-(Z)~6-(R¹)-11-(R )-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocine, die außer der 1-Oxogruppe keine Gruppen enthalten, die gegenüber Grignard-Reagentien empfindlich sind, d.h. die 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(Q⁶)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11~(R²)-2,6-methano~3-benzazocine, können bei einer Grignard-Reaktion mit einem Grignard-Reagens der Formel Y -Mg-halogen umgesetzt werden, wobei man die 1,2,3,4,5,6~Hexahydro-1-hydroxy-1-(Y⁵)-3-(Q⁶)-8-(Z^)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocine erhält, worin

•7. Ο

Y einender in Formel I für Y definierten Reste mit .Ausnahme von V/asserstoff bedeutet,

1 2
R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, 7* die gleiche Bedeutung wie in Formel IX besitzt und Q Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Glieder der Gruppe, axe enthält Chlor, Fluor und Brom, gebunden an äthylenische Kohlenstoffe, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Cycloalkyl oder Fluorcycloalkyl)-C_nH_2n-, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoff atome enthält, 2- oder 3-Cycloalkenyl, worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 5 bis Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkenyl-C H« -, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und worin Cycloalkenyl 5 bis Ringkohlenstoffatome und insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, oder Ar -GJE₀ , worin ρ eine ganze Zahl von ■ 1 bis 4 darstellt und Ar*" stellt Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, bedeutet, wobei der Rest Q in jedem Fall kein tertiäres CX-Kohlenstoffatom enthält. Diese Umsetzung wird unter den üblichen Grignard-Umsetzungsbedingungen, d.h. in wasserfreiem Diäthyläther-Medium durchgeführt, wodurch das ursprünglich erhaltene Grignard-Addukt durch Behandlung mit schwacher wäßriger Säure, beispielsweise wäßriger Ammoniumchlord-

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-is-' 2127319

lösung, zersetzt wird, damit das gewünschte tertiäre Carbinolprodukt entsteht.

Anstatt daß man das oben beschriebene N-Alkylierungsverfahren zur Herstellung der gewünschten N-substituierten Verbindungen der Formeln I, II und III aus den entsprechenden Nor-Basen (Formel Vl) verwendet, kann man den N-Substituenten gewünschtenfalls bei einer früheren Stufe in der Synthesesequenz einfügen. So können die Ausgangsmaterialien bei den entsprechenden Oxydations-, Reduktions- und Grignard-Reaktionen entweder Nor-Basen oder fe die entsprechenden Verbindungen, die N-(Q oder Methyl)-Substituenten enthalten, sein.

Die 3a,4,5,9b-Tetrahydro-7-(Z²)-9b-(Y²)-4-(R²)-5-(R¹)-3,5-äthanonaphth^2,1-d7-oxazol-2(3H)-one (Formel V) werden gemäß einem der beiden Verfahren erhalten. So wird in dem ersteren dieser beiden Verfahren Phosgen mit 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin umgesetzt, zweckdienlich indem man Phosgengas durch eine Lösung des Benzazocins in einem geeigneten Lösungsmittel leitet und vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie eines tertiären Amins, worin

2 1 2

^w Y , R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und

ρ
Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, und wobei bei dem letzteren Verfahren 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(Y²)-3-(carbalkoxy)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Alkoholations bzw. eines Alkoxydions, das beispielsweise durch ein Metallalkoholat, beispielsweise Aluminiumisopropylat, geliefert wird, erwärmt wird, worin

2 12
Y , R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt und Carbalkoxy 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.

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Die 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(Y²)-3-(carbalkoxy)~ 8-(Z²)-6-(R¹)-11-(E²)-2,6-methano-3-benzasocine (Formel IV, worin Q Carbalkoxy bedeutet), die als Ausgangsmaterialien bei dem letzteren oben erwähnten Verfahren erforderlich sind und die entsprechenden 3-(Carbobenzyloxy)-Verbindungen (Formel IV, worin Q Carbobenzyloxy) bedeutet) werden zweckdienlich erhalten, indem man 1, 2,3,4,!5,6-Hex.ahydro-1-hydroxy-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(Rb-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Alkylhaloformiat, worin Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Äthylchlorformiat, oder mit einem Benzylhalogenformiat, beispielsweise p-Meth~ oxybenzylchlorformiat, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumhydroxyd, vorzugsweise bei niedriger Temperatur umsetzt.

Die Verbindungen der Formel IV, worin Q H-(Carbalkoxy)-aminoacetyl oder N-(Garbouenzyloxy)~aminoacetyl bedeutet, werden zweckdienlich hergestellt, indem man ein gemischtes Anhydrid von N-(Carbalkoxy- oder Carbobenzyloxy)-arainoessigsäure mit einem sauren Alkylcarbonat umsetzt und dieses gemischte Anhydrid mit 1,2,3»4>5,6~Hexahydro-1-oxo-8-(Z²)-6-(R¹ )-11-(R²)-2,6~methano-3-benzazocin umsetzt. Das gemischte Anhydrid wird auf übliche Weise durch Umsetzung von N-(Carbalkoxy- oder ^(Jarbobenzyloxy)-aminoessigsäure mit einem Alkylhaloformiat, beispielsweise Isobutylchlorforraiat, bei niedriger Temperatur in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin, hergestellt.

Wenn in den obigen Formeln Y , Y , Z, Z und 2» Alkanoyloxy bedeuten, sind beispielsweise eingeschlossen Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, 2-Methylbutanoyloxy, Pivalyloxy, 3-Methylpentanoyloxy, 3,3-Dimethylbutanoyloxy, 2,2-Dimethylpentanoyloxy, Docosanoyloxy, 7,7-Dimethyloctanoyloxy und dergl.

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Wenn in den Formeln Y , Y , Z, Z und Z Alkenoyloxy bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Crotonyloxy, 9-Octadecenoyloxy, 2,[5-Hexadienoyloxy, 3,6-Qctadienoyloxy, 10,13-Octadecadienoyloxy, 5,13-Docosadienoylaxy und dergl.

Wenn in den Formeln Y¹, Y⁴, Z, Z² und Z⁴ Ar-Cyi_2raC0-0-bedeuten sind beispielsweise eingeschlossen Benzoyloxy,. p-Toluyloxy, m-Toluyloxy, o-Toluyloxy, o-Ath.ylbenzoyloxy_r p-tert. -Butylbenzoyloxy, 3,4~Diniethylbenzoyloxy, 2-Methyl-■ 4-äthylbenzoyloxy, 2,4,ö-Trimethylbenzoyloxy, p-Anisoyloxy,

* Bi-Anisoyloxy, o-Anisoyloxy» m-Isopropoxybenxoyloxy, p-n— Butoxybenzoyloxy, 3-Methoxy-4-äthoxybenzoyloxy, 3_f4,5-^-T"imethoxybenzoyloxy, 2,4,6-Trxäthoxybenisoyloxy, o-Jodbenzoyloxy, m-Brombenzoyloxy, p-Chlorbenzoyloxy, p-Fluorbenzoyloxy, 2-Brom-4-chlorbenzoyloxy, 2,4|6~Q?richlorbenzoyloxy, p-Trifluorraethylbenzoyloxy, 2,4-Di-(trifluormethyl)-bensoyloxy, 2-Methyl-4-methoxybenzoyloxy, 3-Chlor-4~äthoxybensoyl~ oxy, p-Dimethylaminobenzoyloxy, m-Diäthylarainobenzoyloxy, p-Dibutylaminobenzoyloxy, p-(N-Methyl-N-äthylainino)-ben;5oyloxy, o-Acetamidobenzoyloxy, m-Propionamidobenzoyloxy, p-Hexanoylaminobenzoyloxy, Phenylacetoxy, CX-Phenylpropionyloxy, ß-Phenylpropionyloxy, m-Methylphenylacetoxy, p-Isobutylphenylacetoxy, ß-(p-Äthylphenyl)-propionyloxy, p-Meth~ oxyphenylacetoxy, m~Isobutoxyphenylacetoxy, 3,4-Diäthoxyphenylacetoxy, ß-(3»4»5-Trimethoxyphenyl)-propionyloxy, p-Chlorphenylacetoxy, CX -(m-Bromphenyl)-propionyloxy, m-'frifluormethylphenylacetoxy, ß-(p-Trifluormethylphenyl)-propionyloxy, ß-(3-Methyl-4-chlorphenyl)-propionyloxy, 3-Chlor-4-acetamldophenylacetoxy, ß-(p-acetainidophenyl)-propionyloxy u.a.

Wenn in den Formeln Y , Y⁴, Z, Z und Z⁴ Naphthalinearbonyloxy bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen 1-Naphthalincarbonyloxy und 2-Naphthalincarbonyloxy,

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Wenn in den Formeln Y¹, Y⁴, Z, Z² und Z⁴ Pyridincarbonyloxy bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Picolinoyloxy (2-pyridincarbonyloxy), Nicotinoyloxy (3-Pyridincarbonyloxy) und Isonicotinoyloxy-(4-pyridincarbonyloxy)„

Wenn in den Formeln hierin Y¹, Y^4-, Z, Z² und Z⁴" (Cycloalkyl- oder Pluorcycloalkyl)-C Hp_m-CO-O- bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Cyclopropancarbonyloxy, 1-Methylcyclopropancarbonyloxy, 2-Hexylcyclopropancarbonyloxy, 2-Methylcyclopropancarbonyloxy, 1,3-Dimethyloyclobutancarbonyloxy, 3» 3-Dimethylcyclobutancarbonyloxy, Cyclopentanearbonyloxy, i-Methyl-3-isopropylcyolopentancarbonyloxy, Cyclohexancarbonyloxy, Cycloheptancarbonyloxy CX -Methylcyclopropanacetoxy, 1-Methylcyclopropanacetoxy, 2-Amylcyclopropanacetoxy, Cyclopropanpropionyloxy, CX-Methylcyclopropanpropionyloxy, 2-Isobutylcyclopropanpropionyloxy, Oyclobutanpropionyloxy, Cyclobutanpropionyloxy, Cyclopentanpropionyloxy, Cyclohexanacetoxy, 4-Methyl~ cyelohexanaeetoxy, 4-Methylcycloheptanacetoxy, Cycloheptanpropionyloxy, 1-Pluorcyclopropancarbonyloxy, 2-Pluorcyclopropancarbonyloxy, 1^-Difluorcyclopropancarbonyloxy, 2,2-Difluorcyclopropancarbonyloxy, 3,3-Difluorcyclohexancarbonyloxy, 3-(1,3-Difluorcyclohexancarbonyloxy) u.a.

Wenn in den Formeln hierin Y¹, Y⁴", Z, Z² und Z^4- Alkylcarbonato bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Methylcarbonato, Äthylcarbonato, Isopropylcarbonato, Amylcarbonato, 3,3-Dimethylbutylcarbonato u.a.

Wenn in den Formeln hierin Y¹, Y⁴", Z, Z² und Z^ (Mono- oder Dialkyl)-carbamyloxy bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Methylcarbamyloxy, Äthylcarbamyloxy, tert.-Butylcarbamyloxy, Octylcarbarayloxy, Dimethylcarbamyloxy, N-Methyl-N-äthylcarbarayloxy, Dibutylcarbamyloxy u.a.

2 "³^

Wenn in den Formeln Y und Y^J Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen

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_ op _,

Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutyl u.a.

2 3 1

Wenn in den Formeln Y und Y^ Ar ~^c _n ^H2n ^tede1rt;en> ^s0 sind ■beispielsweise eingeschlossen Phenjrl, Benzyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Iolyl, m-Athylbenzyl, m-tert.-Butylbensyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 3-Methyl-4-äthylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, ia-Prop~ oxybenzyl, p-tert.-Butoxybenzyl, 3-methoxy-4-äthoxybenz;yl, p-Methoxyphenyl, o-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxypliönyl, • 2,4,6-Triäthoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, p-Dimethyl w aminophenyl, m-Diäthylaminophenyl, p-Dibutylaminophenyl, p~(¥-Methyl-li-äthylamino)-phenyl, Phenäthyl, (X -Phenylpropyl, ß-Phenylpropyl, m-Methylpenäthyl, p-Isobutylphenäthyl, ß-(p-Äthylphenyl)-propyl, p-Methoxyphenäthyl, m-Isobut oxy phenäthyl, 3,4~Diäthoxyphenäthyl, ß-(3,4,5-'-Erimeth·- oxyphenyl)-propyl u.a.

IZ. A C. £.

Die Gruppen Q, Q , Q , Q und Q , wie sie hierin verwendet werden, besitzen kein tertiäres CX-Kohlenstoffatom, d.h. das Kohlenstoffatom, das in diesen einwertigen Gruppen die freie Valenzbindung enthält, (die natürlich in den Verbindungen, um die es sich hier handelt, an das Stickstoffatom gebunden ist), besitzt mindestens ein Wasserstoff atom, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist.

3 4. 5
Wenn Q, Q , Q und Q , wie sie hierin verwendet werden, Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, so sind beispielsweise eingeschlossen Propyl, Isopropyl, Butyl, eek.-Butyl, Amyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 3-Methylhexyl, Octyl, 2,4-Bimethylhexyl, Isooctyl u.a.

3 B 6
Wenn Q, Q , Q^ und Q in den Formeln Alkenyl bedeuten, so sind beispielsweise darin eingeschlossen Allyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl» 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 1-Methyl-2~propenyl, 1 ,*3-I>iinethyl-2-butenyl u.a.

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3 5 6

Wenn Q, Q , Q und Q in den Formeln Halogenalkenyl "bzw. Haloalkenyl bedeuten, so sind darin beispielsweise eingeschlossen 3-Chlor-2-butenyl, 2,3-Dicblor-2-butenyl, 2-Brom-2-butenyl, 2,3-Difluor-3-chlor-2~propenyl, 2-Chlor-2-jjropenyl, 2~Brom-2-propenyl, 2-Fluor-2-propenyl, 3-Chlor-2-propenyl, 3-Brom-2-propenyl, 3,3-Difluor-2-propenyl, 2,3-Difluor~2-propenyl, 4-Chlor-3-pentenyl, 2-Chlor-3~ methyl-2-butenyl, 5-Broin--5-hexenyl u.a.

Wenn Q, Q und Cr in den Formeln hierin Gyanoalkyl bedeuten^ so sind beispielsweise eingeschlossen Cyanoinethyl, 2-Cyanoäthyl, 2-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl u.a.

Wenn Q, Q und Q⁵ in den Formeln (Mono- oder Dicyanoalkenyl) bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen 3-Cyano-2-propenyl, 4-Cyano-2-butenyl, 4-Cyano-3-butenyl, 3-Cyano-3-butenyl, 5-Cyano-2-i3entenyl, 3_f3-Bicyano-2-propenyl, 2,3-Dicyano-2-butenyl u.a.

•Ζ Λ C

V/enn Q, Q , Q und Q , wie sie hierin verwendet werden, 2,2-Dialkoxyäthyl bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen 2,2-Dimethoxyäthyl, 2,2-Diäthoxyäthyl, 2,2-Diisopropoxyäthyl, 2,2-Dibutoxyäthyl u.a.

Wenn Q, Q⁵, Q⁵ und Q in den Formeln Alkinyl bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Propargyl, 2-Butynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl, 3-Methyl-2~pentynyl u.a.

Wenn Q, Qp\ Q , Q und Q in den Formeln hierin (Cycloalkyl- oder Fluorcycloalkyl)4C_nH_2n- bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Diäthylcyclohexyl, Oyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, 2~Cyclopentyläthyl, 3-Cyclohexylbutyl, (I-Fluorcyclopropyl)-methyl, 2-Fluor-

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cyclopropylmethyl, (1,2~Diriuorcyclopropyl)-methyl, 2,2-Di-fluorcyclopropylmethyl, 2,2,3-Trifluoreyclopropy!methyl, 2,2,3,3-Tetrafluorcyclopropylmethyl, 2-Fluorcyclobutylmethyl, 3,3-Difluorcyclohexylniethyi, 3-(1,3~Difluorcyclohexyl)-propyl u.a.

Wenn Q, Q , Q und Q in den Formeln hierin 2- oder 3-Cycloalkenyl "bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 4-Methyl-2-cycloperitenyl_f 3-Äthyl-3-cyclopentenyl, 2~Cyclohexenyl, 3-Cyclohexeriyl, w 3,4-Dimethyl-2--cyclohexenyl u.a.

•ζ κ c

Wenn Q, Q , Q^ und Q in den Formeln hierin Cycloalkenyl-C Hp bedeuten, so sind beispielsWeise eingeschlossen. 1-Cyclopentenylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 2-(3~Cyclopentenyl)-äthyl, 4-(2-Cyclopentenyl)-butyl, 3-(3-Äthyl~2~ cyclohexenyl)-propyl, 1-Oyclohexenylmethyl, 2-Cyclohexenylmethyl u.a.

Wenn Q, Q^ und Qp in den Formeln Ar -^c _pH₂ bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Benzyl, p-Tolylmethyl, o-Tolylmethyl, m-Tolylmethyl, 2,4-Dimethylbenzyl, Phenäthyl, p-Methylphenäthyl, 3-(m-Äthylphenyl)-butyl, p-Aminobenzyl, p-Aminophenäthyl, 4-(o-Aminophenyl)-butyl, p-Nitrobenzyl, m-Nitrobenzyl, p-Nitrophenäthyl, 3-(m-Nitrophenyl)-butyl, p-Acetamidobenzyl, m-Acetamidobenzyl, p-Acetamidophenäthyl, 3-(m-Hexanoylaminophenyl)-propyl, p-Methoxybenzyl, p-Äthosyphenäthyl, 3-(m-Isobutoxyphenyl)-butyl, 3,4-Dimethoxybenz3^rl, 2,4-Dimethoxyphenäthyl, p-Chlorbensyl, m-Fluorphenäthyl, 4-(o-Bromphenyl)-butyl, p-Jodbenzyl, p-Trifluormethj^lphenäthyl u.a.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Carbalkoxy mit 2 bis Kohlenstpffatomen bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Carbomethoxy, Carbäthoxy, Garbopropoxy, Carbotert.-butoxy, Carboheptoxy u.a.

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Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Carbobenzyloxy bedeutet, so kann die Phenylgruppe darin gewünsentenfalls 1 bis 3 Substituenten enthalten wie Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u.a., wobei p-Methoxybensyloxy besonders bevorzugt ist.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, N-(Carbalkoxy)-aminoacetyl bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen N-(Carbomethoxy)-aminoacetyl, N-(Carbäthoxy)-aminoacetyl, N-(Garbopropoxy)-aminoacetyl, N-(Carbo-tert.-butoxy)-*aininoacetyl, N-(Carboheptoxy)-aminoacetyl u.a.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird N-(Carbobenzyloxy)-aminoacetyl bedeutet, kann die Phenylgruppe darin gewünschtenfalls 1 bis 3 Substituenten enthalten wie Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u.a., wobei N-(p-Methoxybensyloxy)-aminoacetyl besonders bevorzugt ist.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Alkyl bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Mathyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, 2-Äthylpentyl u.a.

2
yienn Q , wie es hierin verwendet wird, Alkenyl bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Vinyl, Allyl, 1-Methylvinyl, 1-Propenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-i-propenyl u.a.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Halogenalkenyl bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen 2-Chlor-1-propenyl, 3-Chlor-2-propenyl, 1,2-Dichlor-i-propenyl, 1-Brom-1-propenyl, 1-Chlorvinyl, 1-Pluorvinyl, 2,2-Difluorvinyl, 1,2-Difluorvinyl, 1,2-Difluor-2-chlorvinyl, 3-0hlor-2-butenyl, 1-Chlor-2-methyl-1~propenyl, 4-Brom-4-pentenyl u.a.

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- 26 -' 2127319

ρ
Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Alkinyl bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Athinyl, 1-Propinyl, 1-Butrnyl, 2-Buti^rnyl, 2-Methyl-1-butinyl u.a.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Cycloalkyl-C fL, bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,, I-Methjjlcyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl, 2,2-Dimethylcyclobutyl, 3,3-Diäthylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, ' 3-Cyclohexylpropyl u.a.

2 2

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Ar -C H₂ bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Phenyl, p-!Eolyl, o-Iolyl, m-Tolyl, 2,4-Dimethy!phenyl, Benzyl, p-Methylbenzyl, 3-(m-Äthylphenyl)-propyl, p-Aminophenyl, m-Arainophenäthyl, p-Aminobenzyl, 3-(o-Aminophenyl)-propyl, p-Nltrophenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrobenzyl, 2-(m-Nitrophenyl)-propyl, p-Methoxyphenyl, p-Äthoxybenzyl, 3-(m-Isobutoxyphenyl)-propyl, 3,4~Dimethoxyphenyl, 2,4-Diraethoxybenzyl, 3,4,5-irimethoxyphenyl, p-Chlorphenyl, m-Pluorphenyl, p-Trifluormethylphenyl, m-Chlorbenzyl, p-3rombenzyl, 3-(o-Bromphenyl)-

propyl, p-Jodphenyl, m-Trifluormethylbenzyl u.a. Wenn Q Ψ ρ

eine der durch Q definierten Gruppen bedeutet, so sind beispielsweise alle oben angegebenen Gruppen mit Ausnahme

2
der Gruppen, worin Ar Aminophenyl bedeutet, eingeschlossen.

Wenn Cr Ar -C Hp bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Phenäthyl, p-Methylphenäthyl, ^-(m-Athylphenyl)-butyl, p-Nitrophenäthyl, 3-(m-Mtrophenyl)-butyl, p-Acetamidophenäthyl, 3-(m-Hexanoyla!ninophenyl)-propyl, p-Äthoxyphenäthyl, 3-(m-Isobutoxyphenyl)-butyl, 2,4-Dimethoxyphenäthyl, p-Chlorphenäthyl, m-Fluorphenäthyl, 4-(o-Bromphenyl)-butyl, p-Trifluormethylphenäthyl u.ä.

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BAO ORIGINAL

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Alkyl bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, seki-Butyl, Amyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 3-Methylhexyl, Octyl, 2,4-Dimethylhexyl, Isoootyl u.a.

Wenn Q , wie es hierin verwendet wird, Ar -C Hp bedeutet, so sind beispielsweise eingeschlossen Benzyl, p-Tolyl, o-'Xolyl, m-Tolyl, p-Methylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, Phenäthyl, p-Methylphenäthyl, 3-(m-Äthylphenyl)-butyl, p-Methoxybensyl, p-Äthoxyphenäthyl, 3-(m-Isobutoxyphenyl)~butyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxy~ phenäthyl u.a.

1 2

Wenn Z und Z in den Formeln hierin Alkoxy bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, 3-Methylpentox.y, Hexoxy, u.a.

1 2

Wenn Z und Z in den Formeln Alkenyloxy bedeuten, so sind beispielsweise eingeschlossen Allyloxy, 2-Methylpropen-1-yloxy, Crotonyloxy, 3-Methylbuten-1-yloxy, Hexen-5-yloxy u.a.

12 3
Wenn R , R und R in den Formeln Alkyl bedeuten, so sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl eingeschlossen.

Das Symbol An bedeutet, wie es hierin verwendet wird, das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise ein Halogenid, beispielsweise ein Chlorid oder Bromid, oder ein Arylsulfonat, beispielsweise ein Tosylat.

pie Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch den Synthesewegidie Elementaranalyse, die Ultraviolett-, Infrarot- und EMR-Spektren bestimmt. Der Verlauf der Um-

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BAD ORIGINAL *

Setzung und die Einheitlichkeit der Produkte werden durch Dünnschichtchromatographie festgestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, sind die Schmelzpunkte nicht korrigiert. ·

Beispiel 1

A. Eine Mischung von 9,6 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-diiaethyl-2, 6-methano-3-benzazocin, 5,6 g Cyclopropylmethylbromid, 3,5 g Uatriumbicarbonat und

" 100 ml N,N-Dimethylformamid wurde am Rückfluß 2 Stunden erwärmt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde mit V/asser verrieben, in Eis gekühlt und filtriert. Der farblose kristalline Peststoff, der so erhalten wurde, wurde mit V/asser und Methylalkohol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,3 g 1,2,3,4;5,6~Hexahydro-1~oxo~ 3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (nach der Umkristallisation aus Methylalkohol erhielt man einen farblosen, kristallinen Peststoff, der bei 249 bis 252⁰C schmolz). Diese Base würde mit Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, um sie in das Hydrochlo-

^ rid zu überführen, einem farblosen kristallinen Peststoff, der nach der Umkristallisation aus Äthylalkohol bei 272 bis 276 C schmolz. Durch Behandlung der Base mit Methansulfonsäure erhielt man das Methansulfonat als farblosen Peststoff, der bei 257 bis 258⁰C schmolz.

B. Verfuhr man wie oben in Teil A, verwendete aber

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-e-hydroxy^^-methano^-benzazocin bzw.. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq)~ methyl-2,6-methano-3-benzazocin und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq)-butyl-11(ax)-methyl-2,6-methano-3-benzazocin anstelle der 6(eq),11(ax)-Dirnethylverbindung, so

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erhielt man die folgenden Produkte, die durch Veresterung mit dem geeigneten Säurechlorid, wie es beispielsweise in den Beispielen 2 bis 13 gezeigt wird, in die entsprechenden angegebenen Ester überführt werden können: 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl~8-hydroxy-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-m-Toluyloxyester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo~3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq.)-methyl-2,6-raethano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-Acetoxyester und

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3~cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq)-butyl-11(ax)-methyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-m-Anisoyloxyester.

C. Verfährt man wie in Teil A, verwendet aber 1-Cyclohexenylmethylbromid, 4-(2-Cyclopentenyl)-butylbromid und 3,4-Dimethyl-3-cyclohexenylbromid anstelle von C^clopropylmethylbromid, so erhält man

1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-1-oxo~3-(1-Cyclohexenylniethyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-/~4-(2-cyclopentenyl)-butyl_7-8-hydroxy-6Eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3~benzazocin und

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3,4-dimethyl-3-cyclohexenyl)-8-hydroxy-6(eq.) ,11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin.

Beispiel 2

Eine Mischung von 10,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde auf einem Dampfbad unter Rühren 3 Stunden erwärmt. Die entstehende Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt. Aus dieser Mischung erhielt man 11,3 g eines Peststoffs, der aus siedendem Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei man 7,6 g

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,11(ax)-diraethyl-2,6-methano-3~'ben2azocin-hydrochlorid als farblosen Feststoff erhielt, der bei 195 bi3 197°C schmolz,

Beispiel 3

Eine Mischung aus 10,0 g 1,2,3,4t5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl~8-hydroxy-6(eq.),11(ax)-diraethyl-2,6-methano-3-benzazocin und 100 ml Propionsäureanhydrid wurde auf einem Dampfbad 3 1/2 Stunden erwärmt und gerührt. Die Reaktionsraischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der entstehende Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat " gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung bshandelt, Aus der entstehenden Mischung erhielt man 12,4 g eines Feststoffs, der nach der Umkristallisation aus Äthylacetat 8,5 g 1,2,3,4>5,6-Hexahydro~1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-propionyloxy-(6(e(l) ,11(ax)-diiaethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid als farblosen Feststoff ergab und bei 187 Ms 188⁰C schmolz.

Beispiel 4

Zu 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3~cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(ec[) ,11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocin in k 120 ml !!,!!-Dimethylformamid fügte man 2,4 g Natriummethylat. Nachdem man 40 ml Lösungsmittel abdestilliert hatte, wurde die Mischung auf Zimmertemperatur gekühlt, 4,85 g Butyrylchlorid wurden tropfenweise hinzugefügt und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden gerührt und dann über Nacht aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der entstehende Rückstand wurde in 200 ml Diäthyläther gelöst und die Ätherlösung wurde schnell mit 100 ml Wasser geschüttelt. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und der Äther wurde aus dem Filtrat abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, ätherische Chlorwasserstoffsäurelösung wurde zugefügt und die Lösung wurde gekühlt.

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In zwei Chargen schieden sich 8,9 g Peststoff at), die aus Äthylacetat umkristallisiert wurden, wobei man 6,3 g 1,2,3,4,5,o-Hexahydro-i-oxo-S-cyclopropylmethyl-S-butyryloxy-'.6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocinhydrochlorid als farblosen Feststoff, der hei 195 his 197°G schmolz, erhielt.

Beispiel 5

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 ohen beschrieben, wurden 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~oxo-3-cyclop-ropylinethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformaraid mit 2,4 g Natriummethylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit 5,3 g Pivalylchlorid umgesetzt, wobei man das 1,2,3>4,5>6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-S-pivalyloxy-6(eq),11(ax)· dimethyl-2,6-methano~3-bc;nzazocin erhielt. Diese Base wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in 5»9 g Hydrochlorid überführt, einem farblosen Feststoff, der bei 194 bis 196⁰C schmolz.

Beispiel 6

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 oben beschrieben, wurden 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropyl-Inethyl-8-hydroxy-6(eς[) ,11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit 2,4 g Natriummethylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit 4,8 g Isobutyrylchlorid umgesetzt, wobei man das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-^-cyclopropylmethyl-S-isobutyryloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt. Diese Base-wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoff säure in 7,8 g Hydrochlorid überführt, einem 'farblosen Feststoff, der bei 197 bis 200⁰C schmolz.

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Beispiel 7

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 "beschrieben, wurden 11,2 g 1^,J^iSjo-Hexahydro-i-oxo-J-cyclopropylmethyl-ahydroxy-6(eq), 11 (ax^-dimethyl^^-metliano^-benzazocin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit 2,4 g Natriummethylat behandelt* Das entstehende Produkt wurde mit 5,3 g Isovalerylchlorid umgesetzt, wobei man das 1,2,3>4,5>6-Hexahydro~1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-isovaleryloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3~benzazocin erhielt, das durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoff sä-arelösung in 6,9 g

_fc Hydrochlorid überführt wurde, einem farblosen Peststoff,

" der bei 182 bis 185°C schmolz.

Beispiel 8

A. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 oben beschrieben, wurden 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3"Cyclopropy] methyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3~benzazocin in 100 ml Ν,Ν-Diinethylformamid mit 2,4 g Natriummethylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit

5,9 g 3,3~Dimethylbutanoylchlorid umgesetzt, wobei man das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-3,3-dimethylbutanoyloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt. Diese Base wurde durch Behandlung mit ™ ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung in 9,8 g des Hydrochlorids überführt, einem farblosen Peststoff, der bei 185 bis 187⁰C schmolz.

B. Verfährt man auf ähnliche Weise wie oben in Teil A beschrieben, und setzt 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-2,6-methano-3-benzazocin mit dem geeigneten Säurechlorid um, so kann man erhalten: 1,2,3 j 4»5»6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl~8-stearoyl~ 6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazociii,

1> 2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-(3,6-Octadienoyloxy)-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

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1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylraethyl-8-methylcarbonato-6(eq),11(ax)-dimethyl~2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo^-cyclopropylifiethyl-S-carbamyloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, und

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~oxo-3-cyclopropylmethyl-8-diäthylaini-

11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin.

Beispiel 9

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 "beschrieben, wurden 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8~ hydroxy-6(eq),11(ax)-diinethyl-2, 6-methano-3-benzazocin in 100 ml N,iJ-Dimethylformamid mit 2,4 g Natriummetb.ylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit 6,2 g Benzoylchlorid umgesetzt, wobei man 1, 2,3,4»5,6~Hexahydro-1-oxo--3-cyclopropylmethyl~8~benzoyloxy-6(eq), 11 (ax)-dir"<³thyl~2,6-methano-3-benzazocin erhielt. Diese Base wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung in 5,3 g Hydrochlorid überführt, einem farblosen Feststoff, der bei 190 bis 191⁰G schmolz.

Beispiel 10

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 oben beschrieben, wurden 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropyl~ methyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 120 ml N,U-Dimethylformamid mit 2,4g Natriummethylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit 7,5 g p-Anisoylchlorid umgesetzt, wobei man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-(p-anisoyloxy)-6(eq),11(ax)· dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt. Diese Base wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung in 11,3 g des Hydrochlorids überführt, einem farblosen Peststoff, der bei 200 bis 202⁰C schmolz.

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Beispiel 11

Wurde in dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren das p-Anisoylclilorid durch m-Anisoylchlorid ersetzt, so erhielt man 5,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydrc-1-oxo-3~cyclopropyl·■ Iϊlethyl-8-(m-anisoyloxy)-6(eq) , 11 (ax)--dimethyl-2, 6~methano~ 3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 159 bis 161⁰C schmolz·.

Beispiel 12

Auf ähnliche Weise wie oben bei Beispiel 4 beschrieben, wurden 11,2 g 1, 2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo~3~·cyclopropyl~ Inethyl-8-hydroxy-6(ecι) ,11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 120 ml N,N-Dimethylformamid mit 2,4 g Natrium-· methylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit 6,8 g p-Toluylchlorid umgesetzt, wobei man das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-(p-toluyloxy)--C(eq_), 11 (ax)· dimethyl-2,6~methano~3-benzazoein erhielt. Diese Base wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung in 7,2 g des Hydrochlorid-hemi-(äthylacetats) überführt, einem farblosen Feststoff, der bei 201 bis 2O3°C schmolz.

Beispiel 13

A. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 oben beschrieben, wurden 11,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 120 ml Ιί,Ν-Dimethylformamid mit 2,4 g Natriummethylat behandelt. Das entstehende Produkt wurde mit 9,15 g p-Trifluormethylbenzoylchlorid umgesetzt, wobei man 1 ^^^»Sjö-Hexahydro-i-oxo^-cyclopropylmethyl-8-(p-trifluormethylbenzoyloxy)-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt. Diese Base wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung in 9,7 g des Hydrochlorids überführt, einem farblosen Fest- ■ stoff, der bei 226 bis 229°C schmolz.

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B. Auf ähnliche Weise wie in Teil A beschrieten, kann man durch Umsetzung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8~hydroxy-2,6"Inethano-3-benza2;ocin mit dem geeigneten Säurechlorid die folgenden Verbindungen herstellen:

1,2, 3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylinethyl-8-/"3~(p~ fluorphenyl)~propionyloxy_7-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-rnethano-3-benzazocin,

1,2,3j4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-(p-dimethylaminobenzoyloxy)-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1, 2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmr;;ΐhal~8--(ra-acet-·· amidobenzoyloxy)-6(eq) ,11(ax)-dimethyl-2,6--methano-3-benz~ azocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo^-cyclopropylmetliyl-S-phenoxyacetoxy-G(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo^-cyclopropylmethyl-S-- (1 naphthalincarbonyloxy)-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-3-cyclopropylme tli3^rl-8-nico tinoyloxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano--3-benazocin,

1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-1-oxo^-cyclopropylmethyl-S-cyclopropancarbonyloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3- benzazocin.

Beispiel 14

Auf ähnliche Weise wie oben in Teil A von Beispiel 1 beschrieben, wurden 24,5 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-o(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin mit 9,0 g Cyclopropylmethylchlorid in Anwesenheit von 8,4 g Natriumbicarbonat und 250 ml Ιί,ϊΤ-Dimethylformamid umgesetzt, wobei man 25 g des rohen 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocins erhielt, das in 22,0 g rohes Basen-

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hydrochlorid, Fp. 187 bis 190⁰C, überführt wurde. Zwei Umkristallisationen dieses Salzes aus Äthylalkohol-Diäthyläther ergaben 12,2 g 1,2,3*4,5,6-Hexahydro~1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-methoxy~6(eq),11(ax)-dimethy1-2,ö-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 192 bis 193⁰O schmolz.

Beispiel 15

Eine Mischung von 13,4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-6(eq),11 (ax)~dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 9,3 g Cyclopropylmethylbromid, 5,3 g Natriumbicarbonat und 150 ml

ψ Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und V/asser verteilt. Beim Zufügen von konzentriertem Arnmoniumhydroxyd schied sich rohes 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cycloproj)ylmethyl-6(eg),11(ax)-dimethyl-2,6~methano-3~benzazoein in Form eines Öls ab, das beim Stehen kristallisierte. Die Mischung wurde geschüttelt, um die Base in der Ätherschicht zu lösen und die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei man 15»5 g der Base erhielt, die mit ätherischer Chlorwasserstoff säure behandelt wurde, wobei man das Badenhydroehlorid erhielt. Dieses Salz wurde aus Diäthyläther-wasserfreiem Äthylalkohol umkristallisiert, wobei man 11,5 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der bei 224 bis 226⁰C schmolz.

Beispiel 16

A. Eine Mischung aus 9,24 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-

1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 748 g n-Propyljodid, 3,36 g Natriumbicarbonat und

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-37- 2127319

100 ml !!,^-Dimethylformamid wurde 6 1/4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann fügte man Wasser und Diäthyläther hinzu. Ein Teil des Rückstands löste sich nicht. Die Mischung wurde filtriert, um den kristallinen Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, abzutrennen. Die Ätherschicht und die wäßrige Schicht des Filtrats wurden getrennt und die Ätherschicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine weitere Charge an Feststoff erhielt, der durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Die zwei. Chargen an kristallinem Feststoff wurden mit dem nicht gelösten Rückstand aus der Reaktionsmisclmng vereinigt und diese vereinigten Feststoffe wurden in siedendem Äthylalkohol aufgenommen und mit Tierkohle zum Entfärben behandelt, und dann wurde die Lösung heiß filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt und der Feststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 C während 3 Stunden getrocknet. Man erhielt so 8,0 g eines Feststoffs, der bei 218 bis 221 C schmolz. Die Mutterlauge aus der Kristallisation wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhielt, der auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und bei 70⁰C getrocknet wurde. Man erhielt so eine zweite Charge an Produkt, die 1,15 g wog und die bei 214 bis 218⁰C schmolz. Diese zwei Chargen wurden vereinigt und aus Äthylalkohol umkristallisiert und über Nacht bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 7,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-propyl~ 8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines fast farblosen Feststoffs, der bei 219 bis 222°C schmolz.

B. Verfährt man auf ähnliche Weise wie in Teil A beschrieben, verwendet aber Isooctylbromid, Benzylbrornid,

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Phenäthylbromid, p-Tolylmethylbromid, p-Methoxybenzylbromid, 3,4-Dibutoxybenaylbroniid, cis-1,3-Dichlor-1-propen, cis-1,3-Dibrom-1-propen, p-Nitrophenäthylbromid, m-Acetamidobenzylbromid, 3-(m-Hexanoylaminophenyl)-propylbroraid, p-Chlorbenzylbromid, 3,4-Dimethoxyphenäthylbromid, p-Pluorbenzylbromid, m-Broniplienäthylbromid und p-Trifluorinethylphenäthylbroiaid anstelle von m-Propyljodid, so erhält man:

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-isooctyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-diinethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~1-oxo-3-benzyl-8-hydroxy~6(eq) ,Ί 1(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocxn,

1,2,3>4»5,6-Hexahydro-1-oxo-3-pnenäthyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4f5»6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-tolylmethyl)-8"hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimetliyl-2,6-inethano~3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-methoxybenzyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3,4-dibutoxybenzyl)-8-hydiOxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-0X0-3-C cis-3-clilor-2-propenyl)~8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

^ 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(cis-3-brom-2-propenyl)-8-

hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-raethano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-nitrophenäthyl)-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(m-acetamidobenzyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-3-/""3- (m-hexanoylaminophenyl) propyl_7-8-liydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-chlorbenzyl)-8-hyd roxy-6(eq), 1 ί (ax)-diniethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

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1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3,4-dime thoxyphenäthyl)-8-hydroxy-6(eq_), 11 (ax)~dimethyl-2,6-methano-3-t>enzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-fluorbenzyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3--benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-3- (m-broinphenäthyl) -8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-trifluorrcethylphenäthyl)-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2, 6-methano-3~benzazqcin.

Beispiel 17

Eine Mischung aus 12,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo~8-methoxy~6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6--inethano-3-benzazocin, 9,4 g n-Propyljodid, 4»2 g Natriumbicarbonat und 125 ml Ν,Ν-Dimethylforraamid wurde gerührt und ungefähr 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, der entstehende Rückstand wurde zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt und aus dem so erhaltenen ätherischen Extrakt isolierte man 12,9 g rohes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-propyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin. Diese Base wurde in das Hydrochlorid, einem farblosen Feststoff, überführt, der 8,1 g wog und bei 223 bis 225°C schmolz,

Beispiel 18

Zu einer gerührten Mischung von 5,65 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid, 5,0 g Natriumbicarbonat und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid fügte man tropfenweise eine Lösung von 3,7 g 2,2-Dimethoxyäthyrbromid in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Diese Mischung wurde gerührt und 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und filtriert, um eine geringe Menge an Peststoff zu entfernen, der mit Methylalkohol gewaschen wurde. Das FiI-

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trat einschließlich der methanolischen Waschlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus verdünntem Ammoniumhydroxyd und Diäthyläther aufgenommen. Die wäßrigen und ätherischen Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert und die zwei Ätherlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Tierkohle behandelt und filtriert. Ätherische Chlorwasserstoff lösung wurde zu dem Filtrat zugefügt, wo "bei ein kristalliner Feststoff auftrat. Dieser Feststoff.wurde auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 45 bis 50⁰O getrocknet. Das so erhaltene Produkt wog 6,5 g und schmolz bei 173 bis 178⁰C (Zers.). Dieses Produkt wurde zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so 3,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~ 1-oxo-3-(2,2-dimethoxyäthyl)-8-methoxy-6(e(l) ,11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 175°C (Zers.) schmolz.

Beispiel 19

Eine Mischung aus 4,63 g 1 ^^^^,ö-Hexahydro-i-oxo-ehydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 2,5 g Natriumbicarbonat und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde gerührt und dann fügte man 2,66 g Allylbromid hinzu, wobei man 10 ml !!,!!-Dimethylformamid verwendete, um den Rest des Allylbromids auszuspülen. Die Reaktionsmischung wurde dann 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann 1 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser und Äthylacetat aufgenommen und die wäßrige Schicht wurde getrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit der Äthylacetatschicht vereinigt und mit Wasser gewaschen, mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde

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unter vermindertem Druck konzentriert und der kristalline, so erhaltene Rückstand wurde mit Benzol gewaschen. Das Produkt war 1,2_t3i4f5i6-Hexahydro-1-oxo-3-allyl""-8-hydpoxyeCeqJ^iCaxJ-dimethyl^iö-methano^-'benaazoci.n· Die wäßrige Schicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser und Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende ölige Rückstand war eine zweite Charge der gewünschten Base. Beide Chargen der Base wurden durch Behandlung,mit · ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung in das Hydrochlorid überführt. Die zwei Chargen an Hydrochlorid (2 g) wurden vereinigt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert und über Nacht bei vermindertem Druck bei 6O⁰C getrocknet. Man erhielt so 1,4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro*-1 -oxQ~3-allyl~8~ hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2, ß-methano^-ljenzäzocinhydrochlorid in Form eins3 farblosen Feststoff&_f der bei 251 bis 252⁰C (Zers.jkorr.) schmolz.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 20 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-*1-oxo~8~methoxy-6 (eq), 11 (ax)-dime thyl-2,6-methano»3-ben!3azooiii*hydrochlorid, tß g Natriumbicarbonat und 150 ml N>N-Di&ethylformamid wurde gerührt und zu dieser Mischung fügte man tropfenweise eine lösung von 9»5 g Allylbrontid in 50 ml Ν,Ν-Dimetfcylformamid. Nachdem diese Zugabe beendigt W*«r» ·.·.-wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt wäa filtriert, um den Feststoff, der sich ausgeschieden hatte, abzutrennen. Der gesammelte yeststöfi wurde mit Methylalkohol gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde mit dem Piltrat des Feststoffs vermischt und diese Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung von Diäthyläther und verdünntem Ammoniumhydroxyd aufgenommen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Diäthyläther extrahiert und mit der ersten Ätherschicht vereinigt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Wurde

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das Filtrat mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung vermischt, so schied sich ein Peststoff aus. Dieses Produkt wurde auf einem Filter abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Nacht bei 70⁰C getrocknet, wobei man 21,7 g eines Feststoffs erhielt. Ein 6 g-Teil dieses Produkts wurde aus Äthylacetat, Äthylalkohol und Diäthyläther umkristallisiert. Eine andere Charge des Produkts wurde erhalten, indem man die Mutterlauge aufarbeitete und diese wurde mit der ersten Charge vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so 3,5 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-allyl-8-methoxy-6(e (j),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 205 bis 207,6⁰C (Zers.; korr) schmolz.

Beispiel 21

A.. Zu einer gerührten Mischung aus 5,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-6(eq.),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 3,5 g Natriumbiearbonat und 6 ml IJ, N-Dimethylformamid fügte man tropfenweise eine Lösung aus 3,9 g 1-Brom-3-methyl-2-buten in 13 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Mischung wurde gerührt und 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann gekühlt und filtriert, wobei man den Feststoff, den man so erhielt, mit Methylalkohol spülte. Das Filtrat einschließlich der methanolischen Waschlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei eine Mischung aus kristallinem Feststoff und öl zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in einer Mischung aus verdünntem Ammoniumhydroxyd und Chloroform aufgenommen, die Chloroform- und wäßrigen Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand würde in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde in einem Eisbad gekühlt und der kristalline Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt und 2 Stunden bei 70°C getrocknet.

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Dieser Feststoff, der 3,3 g wog und bei 175 bis 177°C schmolz, wurde aus wäßrigem Methylalkohol umkristallisiert und über Nacht bei 70°C getrocknet. Man erhielt so 2,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq) ,8-dihydroxy~3-(3-inethyl-2-butenyl)-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Peststoffs, der bei 175,0 bis 176,6⁰C (korr.) schmolz.

B. Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem in Teil A, wobei man aber anstelle von 1-Brcm-3-methyl~2-buten cis-1,3-Dichlor-i-propen verwendete, erhielt man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i(eq),8-dihydroxy-3-(eis-3-chlor-2-propenyl)-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin.

Beispiel 22

Eine Mischung aus 28,2 ρ 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo~8~ methoxy-G(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin~ hydrochlorid, 25,2 g Natriumbicarbonat und 200 ml N₁N-Dimethylformamid wurde gerührt und dazu fü_t;>t- an tropfenweise eine Lösung aus 18,2 g 1-Brom-3-methyl-2-buten in 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Reaktionsraischung wurde dann 1 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus Diäthyläther und verdünntem Ammoniumhydroxyd aufgenommen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit der Ätherschicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Wurde das Filtrat mit ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt, so bildete sich ein kristalliner Feststoff. Die Mischung wurde in Eis 1/2 Stunde gekühlt und der Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck 1/2 Stunde bei 60⁰C getrocknet. Man erhielt so 33,0 g farbloser Kristalle, die bei 219 bis 220°C schmolzen. Ein 5,0 g-Teil dieses Produkts

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wurde aus Äthylalkohol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3-methyl-2-butenyl)-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocinhydrochlorid in Form eines farblosen kristallinen Peststoffs erhielt, der bei 220,0 bis 220,6⁰C (Zers.; korr.) schmolz.

Beispiel 23

Eine Mischung aus 11,5 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~oxo-r8-hydroxy-ö(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 4 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung und 0,2 g Palladiumauf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator wurde 4 Stunden bei 3,5 kg/cm (50 pounds per square inch) Wasserstoffdruck filtriert, die Mischung wurde dabei gegen Ende der Hydrierung erwärmt. Aus der Hydrierungsmischung erhielt man 10,1 g eines Feststoffs, der aus Äthylalkohol umkristallisiert wurde, wobei man 5,6 g 1 ^^^^,ö-Hexaliydro-i-oxo^-methyl-S-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-diinethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt in Form eines fast farblosen Feststoffs, der bei 224 bis 228⁰C schmolz.

Beispiel 24

Wurden 7,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy~ 6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 3,0 ml 38#ige Formalinlösung und 3,0 ml Ameisensäure zusammen vermischt, so zeigt die Mischung sofort Gasentwicklung. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei man die Mischung in dem Behälter gelegentlich umschüttelte und dann wurde sie auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Man fügte dann Wasser, Diäthyläther und Ammoniumhydroxyd hinzu und extrahierte die Mischung mit Diäthyläther. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 5,2 g eines glasartigen Rückstands erhielt, der kristallisierte. Dieser Feststoff wurde in 10 ml Äthylalkohol

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gelöst, die Lösung wurde gekühlt und der Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Äthylalkohol gewaschen und über Nacht bei 70⁰C getrocknet. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und auf einem Dampfbad erwärmt und dann mit Wasser bis zum Auftreten von Trübung verdünnt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt, der kristallisierte. Dieses Produkt wurde in einem geringen Volumen an heißem Äthanol gelöst und die Lösung wurde gekühlt und der Feststoff, der kristallisierte, wurde auf einem Filter abgetrennt, mit η-Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie wurde dieses Produkt in zwei Fraktionen geteilt, eine Fraktion, die 2,9 g wog, Fp. 109 bis 113°G, und die andere Fraktion, die 1,3 g wog, Fp. 108 bis 1t2^QC. Die 2.9 g-Fraktion wurde zweimal aus Äthylalkohol umkristallisiert, wobei man 1 g 1,2,3,4>5»6~Hexahydro~1-oxo-3,6(eq.), 11 (ax)-trimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocinerhielt in Form eines gelben Feststoffs, der bei 109 bis 111°C schmolz.

Beispiel 25

A. Zu einer gerührten Mischung aus 5»0 g 1^2,3,4»5,6-Hexahydro-1 (eq) ,8*-dihydroxy-6(eq.), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 3,5 g Natriumbicarbonat uftd 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid fügte man tropfenweise eine Lösung aus 3,2 g Allylbromid in 17 ml Η,Ν-Dimethylformaraid. Die Mischung wuEde gerührt und während 3 1/4 Stunden am Rückfluß erwärmt, filtriert und der so erhaltene Feststoff wurde mit Methylalkohol gespült. Das Filtrat einschließlich der methanolischen Waschlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung aus verdünntem Ammoniumhydroxyd und Chloroform aufgenommen. Die Chloroform- und die wäßrigen Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroforraextrakt wurde mit der

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Chloroformschicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 9»1 g eines dunklen Öls erhielt. Das Öl wurde in 10 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 7»0 g Öl erhielt. Dieses Öl wurde an 350 g Silicagel chromatographiert, wobei man Chloroform-Methanol-Isopropylamin als Eluierungsmittel verwendete. Die gesammelte Produktfraktion wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5»2 g eines Peststoffs erhielt, der aus Diäthyläther-Hexan-Mischung umkristallisiert und über Nacht bei 70⁰C getrocknet wurde. Man erhielt so 2,8 g eines Peststoffs, der bei 144 bis 148°C schmolz. Wurde dieses Produkt aus einer Hexan-Aceton-Mischung umkristallisiert, so erhielt man 1,4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-allyl-6(eo_t),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 148 bis 150⁰C schmolz.

B. Auf ähnliche Weise wie in Teil A beschrieben, aber unter Verwendung von Cyclobutylmethylbromid, Cyclohexylmethylbromid, 2-Cyclopropylätherbromid, 4-Cyclobutylbutylbromid, (i-Fluorcyclopropyl)-methylbromid und 2,2-Difluor- w cyclopropylmethylbromid anstelle von Allylbromid erhielt man die folgenden N-Alkylierungsprodukte, die durch Veresterung mit geeigneten Säurechloriden,wie oben in den Beispielen 6 bis 17 gezeigt wurde, in die angegebenen Ester überführt werden können:

1 »2,3t4»5,6-Hexahydro-1 (eq) ,e-dihydroxy^-cyclobutylmethyl-6(eq),1i(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-(p-Acetamidobenzoyloxy)-ester,

1,2,3,4» 5» e-Hexahydro-i-hydroxy^-cyclohexylmethyl-ö-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3~benzazocin und den entsprechenden 8-Phenoxyacetoxyester und 1,8-Bis-(phenoxyacetoxy)-ester,

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1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-(2-cyclopropyläthyl)-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und die entsprechenden 8-(2-Naphthalincarbonyloxy)- und 1,8-Bis-(2-naphthalincarbonyloxy)-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-3-(4-cyclobutylbutyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und die entsprechenden 8-Nicotinoyloxy- und 1,8-Bis-(nicotinoyloxy)-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1(eq),8-dihydroxy-3-/~(1-fluorcyclopropyl)-methyl__7-6(eq), 11 (ax)-diraethyl-2,6-methano-3-henzazocin und die entsprechenden 8-(1~Fluorcyclopropancarbonyloxy)- und 1,e-Bis-d-fluorcyclopropancarbonyloxy)-ester, und

1*2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-(2,2-difluorcyclopropylmethyl)-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocin und die entsprechenden 8-Acetoxy- und 8-Acetoxy-1-cyclopropancarbonyloxyester.

C. Arbeitet man auf ähnliche Weise wie oben in Teil A beschrieben, verwendet aber 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-2,6-methano-3-benzazocin anstelle von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benEazocin, so erhält man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 (eq) ,S-dihydroxy^-allyl^jö-inethano^-benzazocin.

Beispiel 26

A. Auf ähnliche Weise, wie oben in Beispiel 21 beschrieben, wurden 5,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),1i(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-ben!3azocin mit 3,9 g 1-Broia-3-fflethyl-2-buten in Ν,Ν-Bimethylformamid umgesetzt, wobei man 1,7 g 1,2,3»4,5»6-Hexahydro~1-oxo-3-(3-methyl-2-butenyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der bei 174,0 bis 175,2°C (korr.) schmolz.

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B. Auf ähnliche Weise wie oben in Teil A beschrieben erhielt man durch Umsetzung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin mit 1 -Brom-2,3-dimethyl-2-rbuten , 1,1,2, 3-Tetraehlor~1 propen, 1,1,3-Tribrom-1-propen, 1,2-Difluor-3-methyl-2-buten, 1-Brom-3,3-dicyano-2-l propen und Propargylbromid wurden die folgenden N-Alkylierungsprodukte erhalten, die bei der Veresterung mit dem geeigneten Säurechlorid, wie oben in den Beispielen 6 bis 17 gezeigt wurde, in die entsprechenden Ester überführt werden können:

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(2,3-dimethyl-2-butenyl)-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-diniethyl-2,6-methano-3-ben2iazocin und den entsprechenden 8-Stearoyloxyester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(2,3,3-trichlor-2-propenyl)~ 8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-(p-Toluyloxy)-ester,

1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3,3-dibrom-2-propenyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-bensazocin und den entsprechenden 8-Benzoyloxyester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(2-fluor-3-methyl-2-butenyl)-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-ben7,azocin und den entsprechenden 8-(cis-9-0ctadecenoyloxy)-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3,3-dicyanoallyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-(m-Trifluorbenzoyloxy)-ester, und

1,2,3*4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-3-pr opargyl-8-hy dr oxy-6 (eq),11(a>:)· dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-(p-Dimethylaminophenylacetoxy)-ester.

Beispiel 27

Eine Mischung aus 5,6 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid, 3,7 g 2,2-Dimethoxyäthylbromid, 5,1 g Natrium-

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bicarbonat und 100 ml N,U-Dimethylformamid wurde 4 1/2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Diäthyläther und Wasser aufgenommen, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 5,5 g Rohprodukt erhielt. Dieses Produkt wurde an 300 g Silicagel unter Verwendung von Benzol-Isopropylamin (97:1, y*/ y*) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktion, die das Produkt enthielt, wurde gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,2,3,4»5,6-Hexahydro-1 (eq.)-hydroxy-3-(2,2-dimethoxyäthyl)-8-methoxy-6(eq),1i(ax)~dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt. Diese Base wurde in ihr Hydrochlorid überführt, einem farblosen Feststoff, der 4,7 g wog und bei 160 bis 163⁰C (2ers.) schmolz* Dieses Salz wog nach der Umkristallisation aus Methanol-Äther 2,7 g und schmolz bei 166⁰C (Zers.).

Beispiel 28

Eine Mischung aus 1,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~1(eq)-hydroxy-1-phenyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-metnano-3-benzazocin und 0,8 g Methyltrichloracetat wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden erwärmt und dann wurde das entstehende Produkt in 6 ml heißen Äthylalkohol aufgenommen. Beim Abkühlen erhielt man 800 mg Kristalle, Fp. 158 bis 16.1⁰C. Umkristallisation dieses Produkts aus 90$igem Äthylalkohol ergab 600 mg 1,2,3,4»5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-1-phenyl-3,6(eq),1i(ax)-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, das bei 161 bis 163°C schmolz.

Beispiel 29

A. Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem man 5 ml einer Lösung aus 6,3 g Brorabenzol in 30 ml wasserfreiem

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Diäthyläther zu 1,1 g Magnesiumspänen gab, die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad auf Rückflußtemperatur erwärmte und dann den Rest der Brombenzollösung in einer solchen Geschwindigkeit zu der Mischung zugab, daß die Mischung weiter am Rückfluß siedete. Nachdem die Zugabe beendigt v/ar, wurde die Mischung 1/2 Stunde am Rückfluß erwärmt. Zu der so erhaltenen Mischung fügte man tropfenweise eine Lösung aus 5,2 g 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo-3,6(eg),11(ax)-trimethyl-2-methoxy-2,6-methano-3-benzasocin in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden • unter Erwärmen am Rückfluß gerührt und dann in eine Mischung

W aus Eis und Wasser gegossen. In der entstehenden Mischung bildeten sich zwei Schichten. Die wäßrige Schicht vrurde abgetrennt und verschiedene Male mit kleinen Portionen Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit η Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 4,2 g rohes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-t-phenyl-3,6(eq) ,11(ax)-trimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin erhielt, das bei 153 bis 156⁰C schmolz. Umkristallisation dieses Produktes aus Äthylalkohol ergaben 3,3 g der gereinigten Base in Form eines farblosen Produktes, die bei

h 161 bis 163°C schmolz. Das Produkt war mit dem in Beispiel 28 zuvor beschriebenen identisch.

B. Wenn das Verfahren in Teil A durchgeführt wird und wenn man p-Bromanisol anstelle von Brombenzol und 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-i-oxo-J-cyclopropylmethyl-S-methoxy-oCeq.) ,11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin anstelle von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oKO-3,6(ecL),11(ax)-trimethyl-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin verwendet, so erhält man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-i(ax)-(p-methoxyphenyl)-3-cyclopropylmethyl-8-methoxy-6 (eq), 11 (ax)-diine thyl-2,6-raethano-3-benzazocin.

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Beispiel 30

Eine Lösung aus 15,26 g 1,2,3t4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropancarbonyl-8-cyclopropanearbonyloxy-6(eq),11(ax)-dimethyl~2,6-methano-3-benzazocin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 4,5 g Lithiumaluminiurahydrid, das mit 50 ml Tetrahydrofuran bedeckt war, gegeben. Die Reaktionsmisehung wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann gekühlt und dann fügte man 9,0 ml Wasser hinzu. Die Mischung wurde mit Tetrahydrofuran auf ein Volumen von 1200 ral verdünnt, dann fügte man Kieselerde hinzu und erhitzte die Mischung 10 Minuten und filtrierte. Der so erhaltene Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat einschließlich der Tetrahydrofuran-Waschlösungen wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 15,0g eines öligen Rückstands erhielt. Der Rückstand wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und der Fep+stoff, der sich ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und bei 70°C getrockne;,. Ii.s Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 2,2 g eines Feststoffs erhielt, der dreimal aus Äthylalkohol-Diäthyläthermischung und dann aus Isopropylalkohol-Diäthyläthermischung unikristallisiert wurde. Man erhielt so 2,0 g 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1(eq),e-dihydroxy^-cyclopropylmethyl-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines fast farblosen Feststoffs, der bei 230 bis 231,0⁰C (Zers.; korr.) schmolz.

Beispiel 31

A, Eine Lösung aus 8,6 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-allyl~8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benzazocin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 1,1 g Mthiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann abgekühlt und dann fügte man tropfenweise 2,2 ml Wasser hinzu.

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Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die Chloroform- und wäßrigen Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde zu der Chloroformschicht zugefügt. Die Chloroformlb'sung wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 7,4 g eines leicht gelten Öls erhielt. Dieses Öl, das rohes 1,2,3,4,5>6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-3-allyl-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)-dimethy 1-2,6-methano-3-benzazocin war, wurde an 400 g Siliciumdioxyd unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Isopropylamin-Mischung als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen mit R = 0,70 wurden vereinigt, konzentriert und mit" ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde auf einem Filter gesammelt und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wog 5,1 g und schmolz bei 235 his 238⁰C und wurde aus Isopropylalkohol-Diäthyläther umkristallisiert und über Nacht bei 70⁰C getrocknet. Man erhielt so 4,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-3-allyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-di-methyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 238,0 bis 239,O⁰C (Zers.; korr.) schmolz.

B. Wurde 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-nitrophenäthyl)-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benz~ azocin in dem in Teil A beschriebenen Verfahren anstelle von 1,2,3,4,5,o-Hexahydro-1-oxo-3-allyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin verwendet, so erhielt man 1»2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-3-(p-aminophenäthyl)-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocin.

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C. Wurde 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(eis~3-chlor-2-

propenyl)-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin in dem in !Peil A "beschriebenen Verfahren anstelle von 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-allyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6~methano-3-benzazocin verwendet, so erhielt man 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 - (eq) -hydroxy-3- (cis-3-chlor-2-propenyl)—8-methoxy-2,6-methano^-3-benzazocin.

Beispiel 32

Zu 8,75 g N-(Carbo~tert.~butoxy)-glycin in 100 ml Aceton (unvollständige Lösung) fügte man -10⁰C 7»0 ml iOriäthylamin und 7,0 ml Isobutylchlorformiat. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und,während man die Temperatur der Reaktionsmischung bei -1O⁰C oder tiefer hielt, fügte man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 12,2 g 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in 50 ml Chloroform hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, dann ließ man sie auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte weitere 6 1/4 Stunden» Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen, dieses wurde mit Aceton gewaschen und dann wurde das Filtrat einschließlich der WaschlQsungen unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in Chloroform/Wasser aufgenommen und die Chloroformschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei man 24,4 g eines hellorangen, glasartigen Stoffs erhielt. Dieses Produkt wurde in Äthylalkohol gelöst und die Lösung wurde 1 Woche in einem Eisschrank gekühlt. Der Peststoff, der aus der Lösung auskristallisierte, wurde auf einem Filter gesammelt und mit Äthylalkohol gewaschen. Man erhielt so 11,3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-/~N-(carbo-tert.-butoxy)-aminoacetyl_7-8-methoxy-6(eq), 11(ax)-dimefchyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines faßt

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farblosen Feststoffs, der bei 165 bis 170⁰C schmolz. Umkristallisation aus Äthylalkohol ergab 9,9 g des Produkts, das bei 165 bis 168⁰C schmolz (schnelles Erwärmen).

Beispiel 35

Zu einer Lösung von 10,4 g N-(Carbobenzyloxy)-glycin in 50 ml Aceton fügte man tropfenweise unter Rühren 7,0 ml Triäthylamin. Die entstehende Mischung wurde auf -10°C gekühlt und 7,0 ml Isobutylchlorformiat wurden allmählich unter Rühren zugegeben, während man die Temperatur der Reaktionsmischung ungefähr in dem Bereich von -7 bis -13⁰C hielt. Nachdem die Zugabe beendigt war, wurde die Reaktionsmischung 5 Minuten bei -10⁰C gerührt und dann fügte man auf einmal eine Mischung von 14,1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(ec[) ,11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3~benzazocin-hydrochlorid, 5,1 g Triäthylamin und 65 ml Chloroform hinzu. Die so erhaltene Mischung wurde 3 1/4 Stunden gerührt, dann ließ man die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen und filtrierte, um den farblosen Niederschlag, der sich gebildet hatte, zu entfernen. Der so erhaltene Peststoff wurde mit 3 Teilen Aceton gewaschen und das ursprüngliche Piltrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wurde in einer Mischung aus Wasser und Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde verschiedene Male mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Lösungen wurden vereinigt und zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Da das Produkt auf dem Trocknungsmittel kristallisierte, wurde der Äther abdestilliert und Aceton wurde hinzugefügt, um das Produkt zu lösen. Die Acetonlösung wurde abfiltriert, der gesammelte Feststoff wurde mit heißem Aceton gewaschen und dann wurden die Acetonlösungen vereinigt und Diäthyläther wurde hinzugefügt. Der kristalline

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Feststoff, der sich abschied, wurde auf einem Filter gesammelt und in 600 ml heißem Aceton gelöst, und diese Lösung wurde mit 1 1 Diäthyläther verdünnt und gekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man eiiiielt so 3,1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-\/~N-(carbobenzyloxy)-aminoacetyl_7-8-niethoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 173 bis 174⁰C schmolz.

Beispiel 34

Zu 10,5 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i(eq)-hydroxy-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in 25 ml Chloroform fügte man 13 ml einer Lösung aus 3,0 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser. Die entstehende Mischung wurde gerührt und in einer Eis-Salz-Mischung gekühlt und dann fügte man tropfenweise 4,0 g Äthylchlorformiat in 10 ml Chloroform hinzu. Nachdem die Hälfte zugegeben war, wurde der Rest der Natriumhydroxydlösung zusammen mit der restlichen Athylchlorformiatlösung in Chloroform auf einmal zugefügt. Nach Beendigung der Zugaben rührte man eine weitere Minute oder so. Die organischen und wäßrigen Schichten in der Reaktionsmischung wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und dieser Extrakt und die organische Schicht wurden vereinigt, getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, wobei man 12,6 g Sirup erhielt. Dieser Sirup wurde in siedendem Hexan aufgenommen und die so erhaltene Lösung wurde gekühlt. Der kristalline Feststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Hexan gewaschen und bei 70⁰C getrocknet* Dieses Produkt wog 9,7 g und schmolz bei 130 bis 131°C. Es wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei

4,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 (ec[)-hydroxy-3-carbäthoxy-8-methoxy-6(e<i),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der bei 131 bis 132°C schmolz.

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Beispiel 35

Eine Mischung von 9,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-1 (ax) ,6(eq), 11 (ax)-trimethyl-8--methoxy-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid, 25 ml Chloroform und 12 ml einer Lösung von 2,5 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser wurde heftigst , gerührt und in einem Eis-Salz-Wasserbad gekühlt und dann fügte man dazu tropfenweise eine Lösung von 3,6 g Äthylchlorformiat in 10 ml Chloroform. Nachdem ungefähr die Hälfte der Lösung zugefügt worden war, wurde der Rest der Natriumhydroxydlösung gleichzeitig mit dem Rest der Äthylchlorformiatlösung zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugaben

" wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten gerührt. Die organischen und wäßrigen Schichten in der Reaktionsmiöchung wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und dieser Extrakt und die ,organische Schicht wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Pi3.trat wurde konzentriert, wobei man 10,1 g eines Sirups erhielt. Dieser Sirup wurde in siedendem Hexan aufgenommen und die so erhaltene Lösung wurde gekühlt. Der kristalline Peststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Hexan gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Dieses Produkt wog 8,3 g und schmolz bei 109 bis 112⁰C und es wurde aus Hexan umkristalli3iert,

Jk wobei man 2,9 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i(eq)-hydroxy-1(ax), 6(eq),11(ax)-trimethyl-3-carbäthoxy-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines fast farblosen Feststoffs erhielt, der bei 99 bis 101⁰C schmolz.

Beispiel 36

Zu einer Lösung von 5,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)~ hydroxy-3-carbäthoxy-8~methoxy-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benzazocin in Toluol fügte man 0,5 g Aluminiumisopropylat. Das Lösungsmittel wurde langsam abdestilliert, bis die Dampftemperatur 110⁰C erreichte. Die Lösung wurde dann nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure,

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Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in heißem Aceton gelöst und heißes Hexan wurde zu der Lösung zugefügt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung beim Abkühlen abschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Hexan gewaschen, bei 70°C getrocknet, wobei man 4,1 g 7-Methoxy-3a,4,5,9b-tetrahydro-4(ax),5(eq)-dimethyl-3,5-äthanonaphth/2,1-d7oxazol-2(3H)-on in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der bei 135 bis 136⁰C schmolz.

Beispiel 37

Auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 36 beschrieben, wurde eine Lösung von 5,0 g 1,2,3»4,5>6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-1(ax),6(eq),11(ax)-trimethyl-3-carbäthoxy-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin in Toluol, zu der man 0,5 g Aluminiumisopropylat zugefügt hatte, allmählich während 3 Stunden destilliert, bis die Dampftemperatur 110 C erreichte» Aus der entstehenden Reaktionsmischung erhielt man 2,3 g 3a,4,5,9b-Tetrahydro-7-methoxy-4(ax),5(eq),9b(ax)-trimethyl-3,5-äthanonaphth/2,1-d7oxazol-2(3H)-on in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 137 bis 139°C schmolz. .

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 4,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-1-phenyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benza2ocin in 100 ml wasserfreiem Äthylalkohol fügte man 3,6 g Triäthylamin. Wenn man Phosgengas durch die entstehende Lösung leitete, so bildete sich ein farbloser Feststoff. Die Behandlung mit Phosgen wurde 1/2 Stunde fortgesetzt, dann wurde Diäthylather hinzugefügt und die Mischung wurde filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 0 über Nacht getrocknet. Dieses Produkt (2,7 g), das mit einer weiteren Charge, die 0,9 g wog und aua dem ätherischen FiI-

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trat gewonnen worden war, vereinigt wurde, wurde zweimal aus 90$igem Äthylalkohol uiakristallisiert. Man erhielt 2,45 g 7-Methoxy-4(ax),5(eq)-dimethyl-9b(ax)-phenyl-3a,4, 5,9b-tetrahydro-3,5-äthanonaphth/2,1-d7-oxazol-2(3H)-on in Form eines farblosen Peststoffs, der bei 170°0 weich wurde und bei 192 bis 194°C schmolz.

Beispiel 39

Zu einer Lösung, die man erhielt, indem man 20 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin in kalter verdünnter Schwefelsäure löste (hergestellt," indem man Eis in 90 ml konzentrierter Schwefelsäure auf ein Endvolumen von 325 ml löste), fügte man 40 g Chromtrioxyd. Die entstehende Reaktionsmischung wurde gerührt und auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann auf Eis gegeben, und dann wurden 250 ml konzentrierte Ammoniunihydroxydlösung zugefügt. Die rohe Base wurde in Diäthyläther extrahiert, durch Chromatographie an Süicagel gereinigt und in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-:6(eq),11(a^)-dimethyl-2,6-mothano-3-benzazocinhydrochlorid in Form eines fast farblosen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol-Diäthyläther wog dieses Produkt 3,2 g und schmolz bei 251 bis 253⁰C.

Beispiel 40

Eine Lösung von 26,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid

in 500 ml 0,5m Schwefelsäure wurde bei 40 bis 50⁰G gerührt und dann fügte man zu dieser Lösung tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung aus 13,2 g Chromtrioxyd in 500 ml 0,5m Schwefelsäure. Während der Zugabe trat ein Niederschlag auf, der sich dann in der Reaktionsmischung löste. Nachdem die Zugabe der Chromtrioxydlösung beendigt war, wurde die Reaktionsmischung bei 40 bis 50⁰C 4 1/2 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Zu der

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Reaktionsmischung fügte man dann eine Lösung aus 15 g Hatriumbisulfit in 50 ml Wasser und dann tropfenweise eine Lösung aus 138 g Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser. Man fügte dann 50 ml konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung hinzu und schüttelte die Mischung mit 500 ml Chloroform. Kieselgur wurde dann zugefügt, die Mischung wurde filtriert und die wäßrigen und Chloroformschichten in dem Filtrat wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit zwei 500 ml-Teilen Chloroform extrahiert und diese Chloroformextrakte wurden zu der Chloroformlösung zugefügt und die vereinigte Lösung wurde getrocknet und konzentriert, wobei man einen Rückstand erhielt, der 25» 5 g wog. Dieser Rückstand wurde in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und dann fügte man tropfenweise unter Rühren verdünnte ätherische CJhlorwasserstoffsäurelösung hinzu, bis die Ausfällung beendigt war. Die Mischung wurde 2 Tage in einem Kühlschrank aufbewahrt, und dann filtriert, um den ausgefallenen Niederschlag abzutrennen. Das Produkt wurde mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck 2 Stunden bei 60 C getrocknet. Man erhielt so 20,3 g eines Peststoffs, der bei 262 bis 265°C schmolz. Dieses Produkt war 1,2,3,4»5»6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid, schmolz bei 266,0bis 268,0⁰C (Zers.; korr.)» nachdem es aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert war. Behandlung dieses Hydrochloride mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd ergab die entsprechende freie Base.

Beispiel 4-1

Eine Mischung aus 43»6 g 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1~oxo~8-methoxy-6(eq), 11 (ax) -dime thy 1-2, 6-methano-3~benzazocin-hydrochlorid und 200 ml 48#iger Bromwasserstoffsäure wurde 5 Stunden am Rückfluß erwärmt» Die Reaktionsmischung wurde

unter vermindertem Druck konzentriert, Isopropylalkohöl wurde zugefügt, die Mischung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und dann wurde weiter unter vermin-

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dertem Druck konzentriert und dann wurde abgekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, wurde aus Methylalkohol umkristalliäiert und über Nacht bei 70 C getrocknet. Man erhielt so 29,5 g eines Feststoffs, der bei • 271 bis 272⁰C schmolz. Ein 5 g-Teil dieses Feststoffs wurde aus N,N-Diraethylformamid umkristallisiert, wobei man 3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocin in Form eines fast farblosen Feststoffs erhielt, der bei 272,0 bis 274.0⁰C (Zers.;korr.) schmolz.

Beispiel 42

A» Eine Mischung aus 76,8 g 1,2,3,4,5» 6-Hexahydro~8~ hydroxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-ben«azocin und 225 ml Essigsaureanhydrid wurde gerührt» Die Mischung wurde warm und die Nor-Base löste sich und ein festes Iteakticnoprodukt schied sich aus der Lösung aus. Die üeaktionsmiüchung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 70 C über Natriumhydroxyd getrocknet. Man erhielt so 74,1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-acetoxy-3-acetyl-ö(eq), 11 (eq)-dimethyl-2 , b-metha.no-3-benzazocin in Form eines kristallinen Festotoffs, der bei 196 bis 201⁰C * schmolz. Eine kleinere weitere Menge dieses Produkts wurde erhalten, indem man das Filtrat konzentrierte. Die vereinigten Chargen v/urden mit einer Lösung aus 17 g Natriumhydroxyd und 350 ml Wasser vermischt und die Mischung wurde gerührt und auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, um den Ester zu verseifen, wobei man 100 ml Äthylalkohol zufügte und weiter rührte und erwärmte. Zu der Mischung fügte man tropfenweise 50 ml Dimethylsulfat und führte die Reaktionsmischung 5 Stunden. Die Mischung wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte wurden vereinigt und .nacheinander mit 35$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung,verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde dann getrocknet und unter vermindertem Druck

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konzentriert, wobei man 74,9 g 1»2,3,4,5,6-Hexahydro-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6~methano-3-benz~ azocin in Form eines gelben Sirups erhielt. Eine Mischung dieses Sirups und 500 ml Eisessig wurden gerührt und dann fügte man auf einmal eine Mischung aus 36 g Chromtrioxyd und 150 ml V/asser hinzu. Die entstehende Mischung, deren Temperatur auf 70⁰C stieg, wurde 1 Stunde gerührt, dann auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung aus Äther und einer wäßrigen .Losung, die 10 g Natriumbisulfit enthielt, aufgenommen. Diese Mischung wurde mit Diätbyläther extrahiert und die Ätherlösung wurde getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 67,3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano~3-benzazocin in J?orm eines Sirups erhielt (vgl. ebenfalls das folgende Beispiel 44B).

B. Eine Mischung aus 67,3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~ oxo-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, 140 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 280 ml Wasser wurde gerührt und 4 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der Peststoff, der sich abschied, wurde von der Lösung abfiltriert, mit Methylalkohol gewaschen und getrocknet. Das Filtrat einschließlich der methanolischen Waschlösung wurde zur Trockene eingedampft und der als Rückstand erhaltene kristalline Feststoff wurde in Methylalkohol aufgenommen. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und der Feststoff, der sich aus der Lösung abtrennte, wurde auf einem Filter gesammelt und viermal aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq), 11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der bei 285⁰C (Zers.) schmolz.

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Beispiel 43

Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem, das oben in Beispiel 4-1 beschrieben ist, und erwärmte 29,4- g 1,2,3,4,!?,6— Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq), 11 (eq)-diinethyl~2,6-methano-3-benzaaocin mit 300 ml 48^L/oiger Bromwasserstoffsäure, eo erhielt man 29,4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq), 11 (eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benaasocin-hydrobromici. vVurden 17,9 g des Hydrobromids in heißem Wasser gelöst und fügte man zu der lösung Ammoniumhydroxyd, und kristallisierte man den entstehenden Niederschlag aus einer Mischung aus jeweils 45 ml V/asser und !!,N-Dimethylformamid um, so erhielt man 9,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro~1-oxo-0-hydroxy~ 6(eq), 11 (eq)-diniethyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines fast farblosen Feststoffs, der bei 258 bis 259°C schmolz.

Beispiel 44

A. Eine Mischung aus 1, 2,3,4,5,6--IIexahyclrO"1-oxo-8-inethoxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-niethano-3-benzazocin und 60 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur (ungefähr 25 C) aufbewahrt. Die Reakticnsmischung wurde zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, der entstehende Rückstand wurde in 70 ml Äthylalkohol ge-

ψ löst und die Lösung wurde gekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt, mit Äthylalkohol gewaschen und in der Luft getrocknet. Dieses Produkt wog 5,8 g und schmolz bei 121 bis 123⁰C. Eine v/eitere Charge an Feststoff, die 7,3 g wog, und bei 121 bis 123 C schmolz, wurde aus dem Filtrat gewonnen. Die zwei Chargen wurden vereinigt und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 8,8 g 1,2,3,4»5,6-Hexahydro-1-oxo-3-acetyl-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhielt, in Form eines farblosen Feststoffs, der· bei 122 bis 124 C schmolz.

B. Wurde das entsprechende 6(eq),11(eq)-Dimethylisomere

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als Ausgangsmaterial verwendet, so erhielt man bei der N-Acetylierurig 1,2,3,4,3» 6-Hexahydro-1~oro-3-acetyl-8-methoxy-b(eq), 11 (eq)-dimethyl-2,6-inethano-3-beiizazocin in Fox'in eines farblosen Feststoffe, der bei 121 bis 124 C schmolz«

Beispiel 45

A. Zu einer Mischung aus 9*25 g 1,2,3,4,5,6-Hexahyöro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzaaocin und 130 ml Pyridin fügte man tropfenweise tint er Rühren eir.e Lösung aus 8,36 g Cyclopropancarbonylehlorid in 17 ml wasserfreiem Diäthyläther. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt und dann über Hacht aufbewahrt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der entn teilende Rückstand wurde in einer Mischung aus Y/aacer und Diäthyläther aufgenommen. Die wäßrigen und .atherschichten wurden getrennt und die Ätherschicht wurde zuerst mit 100 ml 4,2m Chlorwasserstoffsäure und darm mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt so 15,26 g 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropancarbonyl-S-cyelopropancarbonyloxy-bieq)_r11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benaazocin in Form eines glasartigen Öls.

B. Wurde 1,2,3,4,5,6-Hexabydro-1~oxo~2,6-methano-3-ben^asocin (erhalten durch N-Derathylierung von 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo~3~methyl-2,6-methano-3-ben7_Jazocin mit Broracyan oder mit Diäthylazodicarboxylat) bei dem Verfahren von Teil A anstelle von 1_t2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benzazocin verwendet, so erhielt man 1,2,3»4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-eyclo-,propancarbonyl-2,6-methano-3-benzazocin.

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Beispiel 46

A ο Eine Mi s c hung aus 27,3 g 1,2 , 3, 4 , 5, 6 -- He χ ahy d ro-1 oxo-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)~di:net;iyl--2, 6~inethano-3-benzattoo.tn und 800 ml .Eisessig wurde katalytisch in Λην/esonhoib von einem 10bigen Palladium-auf-Tierkohlo-Katalysator bei Zimmer temperatur hydriert . Die Reaktionsmir.ehung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen planartigen Rückstand erhielt. Di et; or Rückstand wurde in Aceton aufgenoi.-'on und dio Acetonlosuug wurdo 1 Ütunde in einem Einbad gekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung ausschied, wurd^ auf einom Filter gup.anmol U, zweimal mit Diäthyläther gev/a;..ühen und über Nacht bei 70°(J getrocknet. Man erhielt so 19,!.) β 1,? , '5, A , ^,6-Hc;:-ahylro-1 (eq)-hydroxy--8~methox.y~6(eq), 11 (axJ-diiiK'thyl-·.? > β-in ^jlia 3-benzazocin-acetat, das bei 1i"O bis 182⁰G schmolz,, kv.3 dem Filtrat ißoJ-ierte man weitere 8,0 g des Produkten, dar; bei 174 bis 176°C schmolz.

Eine 5,0 g-Probe dienes Ace tatο wurde in Wasser gelöst und 1n I'latriumhydroxydloming wurde zugefügt, um die Ah brennung der feinen Base 1,2,3» 4, 5, 6-~Her.ahyrlro--1 (eq)-hydroxj/-~8-niG^H;hoxy-6(eq), 11 (ax)~diiaothyl-2,6-inetJiano-3"berjKai-'.ocin zu bewirken. Die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert und der litherextrakt wurde getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde mit äthanolischer ChlorwasserstoffB:.üu-elö::jui'g angesäuert, wobei sich ein Öl abtrennte, das schnell kristaillisierte. Dieser Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen urd bei 70 C getrocknet. Dieser Feststoff, der 4,2 g wog und hol ?16 bis 21fj°C schmolz, v/urde aus Athylalkohol-Diäthyläther und denn aus Äthylalkohol-Aceton umkristallisiert und bei 70°0 getrocknet wobei man 2,0 g 1,2,3,4,5>6-Hexahydro™1(eq)-hydroxy-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)-dimethy 1-2 , ό-methano- 'i-tenzazoci 11-hydrochlorid erhielt in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 219,0 bis 220,8⁰C (korr.) schmolz.

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BAÖ ORlGfNAE.- ^c

Das gleiche Hydrochloric! wurde durch katalytische Hydrierung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-rnethoxy-6(eq), 11 (ax)-dirnethyl-2,G-methano^-benzazocin-hydroehlorid in Äthanol in Anwesenheit eines Platinoxyd-Hydrierungskatalysators erhalten. Aber die Reduktion des Hydrochlorids mißlang, wenn ein 1Obiger Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatälywator verwendet wurde.

B. Wurden 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropyl-methyl~8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benZ" azocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~oxo-3-eyclobutylmethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl~2,6-methano~3-benzazocin und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-ben2yl-2,6-methano-3-benzazocin katalytisch in Eisessig in Anwesenheit eines Palladiumauf-Tierkohle-Hydrierungskatalysators gemäß dem in Teil A beschriebenen Verfahren hydriert, so erhielt man

1,2,3,4,5>6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-isobutyl-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benaaKocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro~1(eq),8-dihydroxy~3-cyelobutylmethyl-6(eq),11(ax~dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin, und

1 > 2, 3,4, 5,6-IIexahydro-1 -hydroxy~2,6~methano-3-benzazocin.

Beispiel 47

A. Bin Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem man eine Lösung ana 28,4 g Methyljodid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise zu 5,7 g Magnesiumspäne, die mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther 'Unter Rühren und Erwärmen der Mischung am Rückfluß zugab. Nachdem die Zugabe beendigt war, wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückfluß erwärmt und dann ließ man sie absitzen und die überstehende Flüssigkeit wurde von dem festen Rückstand abdekantiert. Diese Flüssigkeit wurde langsam zu 14,1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydroohlorid unter 200 ml Diäfchyl-

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äther gegeben. Die Mj.3c.hung vmrde 3 1/2 Stunden am Rückfluß unter Rühren erwärmt und dann mit wäßriger AminoniunschJ-oridlösung behandelt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht und die wäßrige Schicht wurde mit zwei kleinen Anteilen Diäthyläther extrahier b. Die Ätheraxtrakte wurden vereinigt, getrocknet und filtriert. Das i'iltrat wurde konzentriert, wobei man 12,1 g eines glasartigen Rückstands erhielt. Dieses Produkt wurde an 600 g Silicagel chrornatographiert und mit Chloroform-Methanol-Isopropylamin (94:3:3), γ I γ I y ) eluiert> wobei man das 1,2,3,4,5,6~Hexahydro-1(eq)-hydroxy-1(ax),6(eq), ψ 11(ax)"trimethyl-8-methoxy-2,6-raethano-3-benzazocin erhielt, das mit ätherischer Chlorwasserstoff3äurelösung behandelt wurde, wobei man 10 g des Hydrochloride der Ba3e in Footq eines farblosen Peststoffs erhielt, Fp. 227 bis 228°( (Zers.). Eine Probe dieses Salzes wurde aus Äthanol-Diäthylä
(Zers.).

eines farblosen Peststoffs erhielt, Fp. 227 bis 228°C Diäthyläther umkristallisiert und schmolz bei 230 bis 231°0

B. Gemäß dem in Teil A beschriebenen Verfahren erhielt man, wenn Amyljodid anstelle von Methyljodid und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-6(eq), 11 (ax)-diinethyl-2,6-rnethano-3-benzazocin anstelle von 1,2,3,4,5,6~H3zahydro-1-oxo-8-methoxy~6(eq),11(ax)-dimet.hyl-2,6-methano-3-benzazocin verwendet wurde, 1,2,3,4,5|6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-1(axJ-amyl-S-cyclopropylmethyl-oCeq),11(ax)-dinethyl-2,6-methano-3-benzazocin.

C. In dem in Teil A beschriebenen Verfahren erhielt man, wenn 3,5-Diinethylbenzyljodid anstelle von Methyljodid

und 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-6(eq), 11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin anstelle von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)-diinethy 1-2,6-methano-3-benzazocin verwendet werden, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq)-hydroxy-i(ax)-(3,5-dimethylbenzyl)-3-cyclopropylraethyl-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin.

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Beispiel 48

Verführt man auf ähnliclie v/eise v/j c oben in Teil A von Bei:-.j,iel 29 beschrieben und set;;t das Grjgnard-Reagens aus 31,4 g Brombenzol und 5,7 g KagnesiuKspancn mit 12,2 g 1,2, 3,4,L),6-IlPXiihydro-1-o>O-8-)iKitho:vy-6((jq), 11 (ax)-dimethyl·- 2, i>«i.vithano-~3-fcen/,azocin in 150 ml wasserfreiem Diäthylather um, ;>n erhält man 14,1 g roheo 1,2,3,4,3,ö-llexaliydro-1 (on ) -]i;/droxy-1 -j'heny:].--3--i::c;t.hoxy-6 (c·]), 11 (ax)-d Line tiiyl-2 , 6-uiGt'.':no~3-'beri:',azooin. r/ciin dieser. Produkt in Hexan auf^orjominr.-ri imi d.i. ο Mischung auni Sieden e-rv/ärmt wird, üo kristall j ei eren aus aer niedenden Mifjohun,^ 10,5 β C<= reinigte Base aus in Po3m eine.'; farblowon Feststoffs, der bei 132 bin 135 C BcIn₁ Hat;}'; einer zv/ci ton Urakristallisation au ε Hexan schmolz Verbindung bei 132 bin 134⁰C

Boin:-?c-l 49

Fol_f-;t man eine:: Mimlj chen Verfahren vne dem, das oben in Beir.j'iel 40 beccJirieben ist, und oxydiert 56,5 g 1,?, 3,4, 5, Hex?ii:3dro-8-inethoxy-6(eq)-äthyl-11 (ax)~niethyl-2,6~r'ietlianc-3-bor;;;azocin--li.vdrochlorid mit 26,4 g Chromsäure in verdünnter ;."eh\\'efelsäure, so erhalt man A2, 3 g 1,2 ,3, 4 , 5>f>-HexahyaiO-1-oxo-O-raethoxy-b (eq)-äthyl-11 (ax)-methyl-2, 6-;::othanü 3-bcn:;a%ocin, einem farblosen Feststoff, der bei 273 bis 274^Ju nohmi] vX. Erwärmen dieses Produkts mit 450 ml 4B^jger Bromwasserstoff auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 41 beschrioben, liefert 37,4 g 1,2,3>4,5>6-Hexahydro-1-oxo-8-hy(iro;:y-6(eq)-äthyl-11 (ax)-methyl-2,6-mGthano-3--bensazGcin, Pp. 27b bis 279°O, dj e aus H,N-J)imethylformamid umkristallisicrt wurden, wobei man 29,7 g des Produkts erhält, Fp. 279 bis 2«0°C. Ein 10 g-'feil des letzteren wurde erneut uiükristallisiert, wobei man 9»4 g der reinen Verbindung al·; schv/ach rosa Feststoff erhielt, Fp. 282 bis 284°C.

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Beispiel 50

A. In eine gerührte Lösung von 3,2 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-raethoxy~6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-raethano--3-benzazocin in verdünnter Schwefelsäure (hergestellt, indem man 5 ml konzentrierte Schwefelsäure auf ein Volumen von 50 ml mit Wasser verdünnt hatte) tropfte man schnell bei Zimmertemperatur eine Lösung aus 1,3 g Chromtrioxyd in 50 ml verdünnter Schwefelsäure (hergestellt auf gleiche V/eise wie zuvor erwähnt). Die entstehende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad gerührt und dann gekühlt und 30 ml konzentriertes Ainmoniurnhydroxyd v/urden zugefügt. Die Mischung wurde mit Diüthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wurde getrocknet und konzentriert, wobei man 2,6 g rohes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo~3-cyclcpropylinethyl-8-methoxy-6(eci) , 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3~benzazocin in Form eines Öls erhielt. Ein 1,4 g-Teil dieser Base wurde in Diäthyläther gelöst und äthanolische Chlorwasserstoffsäure wurde zugefügt, wobei man 1,5 g 1, 2,3,4,5,6-Iiexahydro~ 1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-methoxy~6(eq) ,11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid erhielt in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 193 bis 196⁰O (Zers.) schmolz. Wurde eine Probe dieses Produkts mit einer Probe des Produktes, das oben in Beispiel 14 erhalten wurde, vermischt, so erhielt man keine Depression im Schmelzpunkt.

B. Eine Lösung von 0,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylinethyl-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazociri-hydrochlorid wurde in einem Acetonfestes Kohlendioxyd-Bad. gekühlt und eine Lösung von 0,52 g Bortribromid in 1 ml Methylendichlorid wurde zugefügt. Man ließ die entstehende Reaktionsmischung allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen und bewahrte sie 5 Tage auf. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, 5 ml Eiswasser wurden zu dem Rückstand zugefügt und der Feststoff, der Bich abschied, wurde durch Filtration abgetrennt und ge-

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trocknet. Dieses Prodxxkt (0,6 g; Pp. 187 bis 193°C) wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei man 0,5 g 1,2,3,4,5,6-Heo:abydro-1~oxo~3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)~ dime thy 1-2,6-rnetnano-3-benzazooin-hydrochlorid erhielt, in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 194 bis 200⁰G scIjkoIh. Dieses Salz wurde mit Ammoniumhydroxyd behandelt, wobei man 0,3 g 1,2,3,4, 5,6-Hexahydro-1~oxo-3-cyclopropyl-methyl~8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano--3~benz~ azocin in Form eines farblosen Feststoffs erhielt, der bei 243 bis 247°C schmolz, v/urde eine Probe dieses Produkts mit einer Probe der gleichen Base vermischt, die gemäß dem in Teil A von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, trat keine Schmelzpunkt-Depression auf, und die zwei Proben hatten identische IR-Spektren,

Beispiel 51

A. Gemäß dem oben in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren wurden 27,1 g 2R,6R,11R-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid CO<J^ -41,5⁰G (1$ in Äthanol) (erhalten durch Resolution der racemischen Base mit d(+)-Weinsäure und Überführung des linksdrehenden Tartrats via der entsprechenden Base in das Basenhydrochlorid) in 500 ml verdünnter Schwefelsäure durch Behandlung mit einer Lösung von 13,4 g Chromtrioxyd in 500 ml verdünnter Schwefelsäure oxydiert, wobei man 20,5 g 2S»6R,11R-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin. Ein 1,5 g-Teil dieses Produkts wurde in das Hydrochlorid überführt, einem farblosen Feststoff, Fp. 254 bis 257°0, C^iJ^ +8,4° (1$ in Äthanol).

B. Eine Mischung aus 19,0 g 2S.6R,11R-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy~6(eq),11(ax)-dimethyl~2,6-methano- 3-benzazocin und 100 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure wurde 5 Stunden am Rückfluß erwärmt und bei Zimmertemperatur über

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BAD ORIGINAL^

Nacht aufbewahrt. Aus dieser Reaktionsmischung erhielt man, nachdem man sie durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht hatte, 4,9 g 2S,6R, 11R-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~oxo~ 8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-clir/iethyl-2,6-methano-3-benzaf_Joc.in, in Form eines farblosen Peststoffs, der bei 261 bis 270 G schmolz. Ein kleiner Teil dieses Produkts wurde aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, Fp. 268 bis 269°C, fO.J⁷^ +95,8° (15S in Äthylalkohol).

C. Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem, das oben in !Peil A von Beispiel 1 beschrieben ist, und setzt 4,4 g 2S,6R,11R-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin mit 2,5 g Cyclopropylmethylbromid in Anwesenheit von 1,6 g liatriumbicarbonat in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid um, so erhält man 2,3 g 2S,6R,11R-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylinethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-raethano-3-benzazocin in Form eines fast farblosen Feststoffs, Fp. 187 bis 189⁰C, i<X_7^ -3,7° (1$ in Äthylalkohol).

Beispiel 52

- Auf ähnliche ^weise wie oben in '-Feil A von Beispiel 1 be- ' schrieben, werden 18,7 g 1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrobromid mit 8,1 g Cyclopropylmethylbromid in Anwesenheit von 10,1 g Fatriumbicarbonat in 150 ml 1T,N-Dimethylformamid umgesetzt, wobei man 17 g rohes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin erhält. Diese Base wurde " in das Hydrochlorid überführt und durch wiederholte Umkristallisation aus Äthylalkohol gereinigt. Man erhielt so

hydroxy-6(eq),11(eq)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazoeinhydrochlorid-hemi-äthanolat,

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BAD ORIGfNAL

(O.JgH₂^IIO₂-HCl)₂'C₂II₅OH in Form eines farblosen Feststoffs, bei der 257 bis 269°C (Zers.) schmolz.

Beispiel 53

A. Auf ähnliche v/eise wie in Beispiel 40 beschrieben, werden 73,6 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-6(eq)-äthyl-2,6--methano-3-bem;azocin-hydrochlorid in 1 1 verdünnter Schwefelsäure mit einer Lösung von 38,0 β Chromtrioxid in 1 1 verdünnter Schwefelsäure oxydiert. Die so erhaltene liyaktionsmischung wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd basisch gemannt und dann isoliert man aus der Heaktionainincliiiii_f; 52,6 g rohes 1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-1-oxo»8--rnethoxy~ 6(eq)-äthyl-2,6-methano-3-benza2ocin. Dieses Produkt wurde in das Hydrochlorid überführt, das gereinigt wurde, wobei man 46,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo~8-methoxy-6(eq)~ äthyl-2,6-metiiano-3-benzazocin-hydrochlorid erhielt, Fp. 246 bis 248°C.

B. Durch Hydrolyse mit 460 ml 48$iger Bromwasserstoffwäre und nach Basischmachen der Keaktionsmischung mit Ammon.iun:hydroxyd, erhält man 45,8 g 1,2, 3,4 , 5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-b(eq)-äthyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid, die in 26,3 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8~hydroxy-6(eq)-äthyl-2,6-methano-3-benzazocin überführt wurden, einem fast farblosen Feststoff, Fp. 282 bis 284°C

C. Man folgt einem ähnlichen Verfahren wie dem, das

in Teil A von Beispiel 1 beschrieben wurde, und setzt 23,1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(e q)-äthyl-2,G-methano-3-benzazocin mit 13,0 g Cyclopropylmethylbroinid in Anwesenheit von 8,4 g Natriumbicarbonat in 230 ml N,N-Dimethylformamid um. Nachdem das Reaktionsprodukt mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt wurde, erhält man

12,8 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cycloprcpylmethj''l-8-hydroxy-6(eq)-äthyl-2,6-m9thano-3-benzazocin-hydrochlorjd in Form eines fast farblosen Feststoffs, der bei 223 bis 226⁰C schmolz.

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BADORfGfNAL

Beispiel 54

Auf ähnliche, v/eise wie oben in Teil A von Beispiel 1 beschrieben, werden 14,7 g 1,2, 3,4, 5, 6~Hexahydro-1--oxo-8-hydro;:y-6(eq)~äthyl-11 (ax)~methyl~2,6-inetlir!no-3-benzazocin mit 6,5 g Cyclopropylmethylbromid in Anwesenheit von 5,1 g Natriumbi- · carbonat in 150 ml !,!^-Dimethylformamid umgesetzt, v.^robti man 3,7 g 1,2,3,4,5,6-IIexahydro-1 »oxo--3~cyclopropylrnetbyl--8~ hydroxy-6(eq)~äthyl-11 (ax)-riiethyl-2, 6-methano-3-be]j> asηein erhält in Form eines farblosen Fettstoffs, Pp. 197 bis i99°C, . Das Methansulfonatsalz dieser Bai:e war ein farbloser feststoff, der bei Pp. 208 bis 21O⁰C schmolz.

Beispiel 55

A. Auf ähnliche V/eise wie oben in Beispiel 40 beschrieben, werden 48,4 g 1,2,3,4» 5|6-Hexahydro-8--rncthcxy~ 6(eq)-äthyl-11 (eq)-rnethyl-2 , 6-raethanO"3"benzazocirimethansulfonat in 750 ml verdünnter Schwefelsäure mit einer Losung von 19,8 g Chromtrioxyd in 750 ml verdünnter Schwefelsäure oxydiert* Aus dieser Reaktionsmischung isoliert man, nachdem man sie durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd basisch gemacht hatte, 28,1 g rohes 1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq)~äthyl-11(eq) -methyl-2,6-methano-3-benz~ azocin. Dieses Produkt wurde in das Hydrochlorid überführt,

ψ einem kristallinen Peststoff, der nach der Reinigung 21,9 g wog.

B. Durch Hydrolyse mit 220 g 48^c/9iger Bromwasserstoffsäure und Basischmachen der Hydrolysemischung mit Amrnoniurahydroxyd erhielt man 21,9 g 1,2,3,4_T5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq)-äthyl-11(eq)-methyl-2,6~methano-3~benzazocinhydrochlorid, die in 5,5 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq)-äthyl-11(eq)-methyl-2,6-methano-3~benzazocin überführt wurden, einem bräunlichen Peststoff, der bei 264 bis 266⁰C schmolz.

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BAD ORIGINAL

C. Auf ähnliche Weise wie in Teil A von Beispiel 1 beschrieben ist, werden 10,0 g 1,2,3»4, 5,6--Hexahydro-1-oxo~0-hydroxy-6(eq)-äthyl-11(eq)-methyl-2,6-inethano-3~benzazocin mit 5,4- g Cyclopropylmethylbromid in Anwesenheit von 3,5 g Natriumbicarbonat in 100 ml N,N-i>Lmethylformamid umgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, isolierte man 1,4 g 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropylm^thyl-8-hyäroxy-6(eq)-äthyl-1 1(eq)-methyl-2,6-methano-3~benzazocin~ hydrochlorid in Form eines hell-orangenen Feststoffs_f der bei 258 bis 260⁰C schmolz.

Beispiel 56

A. Gemäß dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren wurden 44,4 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8~inethoxy-6(eq), 11 (ax)~ diäthyl-2,6-methano-3-benzazocin in 600 ml verdünnter Schwefelsäure durch Behandlung mit einer Lösung von 16,0 g Chromtrioxyd in 600 ml verdünnter Schwefelsäure oxydiert. Aus der ReaktionsHiischung erhielt man, nachdem man sie durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd basisch gemacht hatte, 32,6 g rohes 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-diäthyl-2,6-methano-3-benzazocin. Eine kleine Probe dieses Produkts wurde aus Äthylalkohol umkristallisiert,, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, Fp. 159 bis 162⁰C.

B. Nachdem man 17,1 g 1,2,3,4,5»6-Hexahydro~1-oxo-8-methoxy-6(eq),11(ax)-diäthyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid mit 200 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure am Rückfluß erwärmt hatte und die entstehende Mischung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht hatte, erhielt man 12,7 g 1,2,3,4,5,6-IIexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-diäthyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines schwach-rosa Feststoffs, der bei 247 bis 251°C schmolz.

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BAD R

C. Verwendet man ein ähnliches Verfahren wie das oben in Seil A von Beispiel 1 beschriebene und setzt 8,0 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-diäthyl-2,6-methano-3-benzasocin mit 4,1 g Cyclopropylmethylbromid in Anwesenheit von 2,6 g Natriumbicarbonat in 80 ml Π,Ν-Dimethylformamid um, so erhält man 4,7 g 1,2,3,4,5,6-IIexahydro-1-oxo-3-cyclopropylmethyl-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-diäthyl-2,ö-methano-3-benzazocin als leicht bräunlichen Feststoff, der bei 208 bis 212°C schmilzt. Veresterung dieses Produkts mit p-Toluj^lchlorid unter Verwendung eine:: ähnlichen Verfahrens wie dem, das oben in Beispiel 12 beschr.i eben wurde, liefert 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-cyclopropyl» methyl-8-(p-toluyloxy)-6(eq),11(ax)-diäthyl-2,6~methano-3~ benzazocin.

Folgt man den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren, so kann man die folgenden Verbindungen auf gleiche V/eise herstellen:

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(cyanomethyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-(p-Anisoyloxy)-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(5-cyanoamyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden 8-(p-Butoxyphenylacetoxy)-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(3-cyanoallyl)-8-hydroxy-6(eq), 11.(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazociri und den entsprechenden 8-(m-Fluorbenzoyloxy)-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1~oxo-3-(2,2-difluorcyclopropylmethyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden e-Cyclopropancarbonyloxyester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-/~3-(1,3-difluorcyclohexyl)-propyl_7-8-hydroxy-6(eq),11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin und den entsprechenden Äthylcarbonatester,

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BAD ORIGINAL

1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo~3-eyclobutylmethyl-8-hydroxy-6(eo), 11 (ax)--diinethyl-2,6-methano-3-benaa;jocin und den entsprechenden 8-(ia-PropionamidobenKoyloxy)-ester,

1,2,3,4,5, 6~Hexahydro-1 -oxo-^-cyclohexyImvthyl-8-hydroxy-6(eq), 11(ax)-diraethyl-2_>6-methano-3-henaaKOcin und don entsprechenden 8-Phenoxyacetoxyester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3(2-cyclopropyläthy1)~8-hydroxy-6 (eq), 11 (ax)-dimethy1-2, 6-inethano-3-bentfazocin und den entsprechenden 8-(2-Naplithalincarbonyloxy)-eHter,

1,2,3,4,5,6-3Ioxahydro-1-oxo-3-(4-cyclobut₍ylbutyl )-3-hyöroxy·- 6(cq), 11 (ax)-dirjiethyl-2,6-raethano-3-berxaaaocin und den entsprechenden O-Isonicotinoyloxyenter,

1,2,3,4, 5,6-Hexa]jiydro-1-oxo-3-/~(i-i^>luorcyclopropyl)--rnetl'iyl7· 8-hydroxy-b (eq), 11 (ax)-dimethyl-2, 6--methano-3-benaaaocin unc den ontaprechenden S-Ci-Pluorcyclojjropancarbonylo^^O-ester,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i(eq),8-dihydroxy-3-(2-cyanoäthyl)-6(eq)-äthyl-11(ax)-methyl-2,6-methano-3-bonaazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-(3-cyanoallyl)~ 6 (eq) -ine thy 1-11 (ax)-äthyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-i (eq) ,8-dih5'droxy-1-phenyl-3-propargyl-6(eq), 11 (ax)-diäthyl-2,6-raethano~3-beni;azocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-(2-cyclophenyl)-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(2-cyclopentenyl)-2,6-nethano-3-benzasocin,

1»2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-3-(2-cyclohexenylmethyl)-11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin_f

1*2,3,4,5» 6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-aminophenäthyl)-8-hydroxy-6(eq),11(ax)-dimethyl-2,6-methano-3-bensazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1(eq),8-dihydroxy-3-(p-aminophenäthyl) 6(eq),11

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BAD ORIGINAL^

1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-1-oxo^-
methoxy-eieq;) , 11 (ax)-dimethyl-2,6~methano-3-benzazociii, 1*2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo^-cyclobutylmethyl-S-trii'ruormethoxy-öieqL), 11 (ax)-dimethyl-^, 6--methano~3-beriza2acin>

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-3 (ciß-3-chlor-2-properjy 1) -8-benzyloxy~6(eqj, 11 (ax)~dimethyl-2 _f ö-ntethajao-S-beiiaazociii,.

1 »2,3,4,5,6-Hexahydro—1 -Qxo-3-(2-cyclapentönyl)-8-ally;I-Qxy-6(e <i), 11 (ax)-diniethyl-2,6-metha2io~3-^snii;aKacin_}

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3,6(eq.), 11 (ax)-tr.inietliyl"8-hydroxy-2,6-πιβΐ^Εηο-3~ΐιοη23ζοοΐη,

P 1^: ₁2,3,4» 5»6~Hexahydro-1-Qxo-3»6(eq} ,11 (ax)—triniethyl-9-acet-

oxy-2,6~metiiano-3™'ben2;asoGin_i

1,2, 3»4 ,5r6"Hexahydro-1 ~ox.o-3-niöthyl-8-tr;Lf lnormethory-2,6-methano-3-'benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 -oxo-3-rße thyl-8-benzyloxy-ο (eq.) -. äthyl-11 (ax)-methyl-2,6-raet}iano-3-lien2azocin,

3a, 41 5 j 9"b~Tetrahydro-7-trif luormothoxy-9ti-l3eni',yl-4 (ax), 5(eq)-dimethyl-3,5-äthanonaphth/2_f1-ά7οχ3ζο1-2(3Η)-οη,

3a, 4, 5,9"b-Tetrahydro-9t>-propyl-3,5-äthanonaphtB._l/2,1 -djoxazol~2(3H)-on,

1,2,31415»6-Hexahydro-i-oxo-S-cyclopropancar'bonyloxy-?., 6-™ raethano-3~benaazocin,

1,2,3»4,5»6-Hexahydro-1-oxo-6(eq),11(ax)-dimethy1-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3»4,5»6-Hexahydro-1-oxo-8-trifluormethoxy~6(eq)-äthyl-11(ax)-methyl-2,6~methano~3~bensazocin,

1,2,3,4»5,6-Hexahydro-1-oxo-8-benzyloxy-6(eci), 11 (ax)-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-8-allyloxy-6(ecx)-propyl-(11 (ax)-methyl-2,6-methano-3-benzazocin,

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1,2,3,4,5»6-Hexahydro-1-oxo-8-difluormethoxy-6(ecL), 11 (ax)-diäthyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-οχο-3-(3-chlor-2-propenoyl)-8-hydroxy-6(eq), 11 (ax)-dimethyl-2,o-methano-^-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo-3-(p-nitrophenylacetyl)-8-allyloxy-6(eq)_f 11 (ax)-dimethyl-2,6-inethano-3-benzazocin,

1»2,3,4,5, 6-Hexahydro-1 -oxo-3-cyclo■butancar^^onyl-8-trifluormethoxy-6(eq) , 11 (ax)~diäthyl-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-äthyl-3-(2-cyclohexencarbonyl)-8-methoxy-2,6-methano-3-benzazocin,

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(p-rae thoxyphenyl)-3-caproyl-8-benzyloxy-2,6-methano-3-benzazocin.

Die wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden dux'ch pharniakologische Standardverfahren gezeigt, die leicht von Personal, das pharmalcologisch geschult ist, durchgeführt werden können. Die tatsächliche Bestimmung der numerischen "biologischen Daten, die für eine besondere Verbindung gelten, können, ohne daß es erforderlich ist, ausgedehnte Versuche durchzuführen, schnell bestimmt werden. Es wurde gefunden, daß in den beiden folgenden '^estverfahren die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel II, worin Z Methoxy bedeutet, und die Verbindungen der

2
Formel VI, worin Z Hydroxy, Acyloxy oder Methoxy bedeutet, Analgetika und Antagonisten für Analgetika sind.

A. Analgetischer Antagonist-Versuch

Man fand, daß die Verbindungen, wenn sie in Ratten gemäß einem modifzierten D'Amour-Smith thermischen Stimulanz-Testverfahren untersucht wurden, Antagonisten für die analgetische Aktivität von Meperidin und Phenazocin sind. Wurden bei diesem Testverfahren die Testverbindungen vor oder

109883/1818

gleichzeitig mit Meperidin oder Phenazocin verabreicht, so wurde die erwartete anaigetische Wirkung der letzteren mit zunehmenden Dosismengen der ersteren verringert, bis zu einem Punkt, v/o keine analgetisohe Wirkung erhalten wurda. Wurden die neuen Verbindungen nach der Verabreichung von Phenazocin oder Meperidin verabreicht, go hörte die anaigetische Wirkung auf oder wurde beendigt, abhängig von der verwendeten Dosisraenge. Beispielsweise wurden verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen jeweils in Form einer wäßrigon Lösung des Additionssalzes der Milchsäure subkutan an Ratten verabreicht, um die Dosismenge zu bestimmen, in einer Einheit von Gewicht des Antagonisten/kg Körpergewicht des Tiers, die die analgetische Wirkung einer Dosis von 60 mg/kg Meperidinhydrochlorid oder 0,5 mg/kg Phenazocinhydxobromid um ungefähr 50$ verminderte, so daß die analgetische Wirkung, die durch die Kombination des Antagonisten und des Meperidinhydrochlorids oder des Phenazocinhydrofcromids im wesentlichen die gleiche war wie die analgetische Wirkung, die man durch 30 mg/kg Meperidinhydrochlorid allein oder durch 0,25 mg/kg Phenazocinhydrobromid allein erreichte. Die so erhaltenen Versuchsergebnisse lagen im Bereich von 1 bis 50 mg/kg gegen Meperidin und 1 bis 75 mg/kg gegen Phenazocinhydrobromid.

™ E. Analgetischer Versuch - Empfindlichkeit der Inhibition von Acetylcholin-induzierten abdominalen Kontraktionen in Mäusen

Es wurde das Testverfahren von H.O.J.Collier, l.G.Dineen, CA. Johnson und C. Schneider, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, __\, 295-310 (1968), verwendet. Die mittleren v/irksamen Dosen (ED 50) (bei der 50/S der Mäuse durch die Testverbindung gegen Empfindlichkeit bei abdominaler Kontraktion geschützt waren) und ihre 95^igen Wahrscheinlichkeitsgrenzen wurden durch Probitanalyse (Verfahren von Bliss) berechnet. Als Vergleichsarzneimittel

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wurde Korphinsulfat subkutan verwendet, das einen ED 50-V/ert von 0,47 mg/kg zeigt (Grenzwerte 0,38 bis 0,56). Die ED 50-v/erte, die man mit den erfindungsgomäßen Verbindungen erhält, fallen in den Bereich von 0,05 bis 15 mg/kg.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionsealze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions— salze, sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind · 1,2,3,4,5,6-]Iex&hydro-1-oxo-3-cyclopropylraethyl-8--hydro:iy-6(eq), 11 (ax)~dimethyl-2,6-methano-3-beiizasocin, dessen ^äureadditionssalze und die entsprechenden 8-Acyloryester gemäß den Beispielen 6 bis einschließlich 18. Typische Tsstergebniase, die man für Verbindungen dieser Gruppe bei den oben angegebenen analgetischen Antagonist- und analgetischen Versuchen erhält, waren die folgenden:

Analytischer Antagonismus versus Phenazocin

Verbindung von	AD 50	(mg Base/kg)subkutan
BeinDiel Kr.
1A	4,3	(2,6 bis 7,1)
1A	5,0	(3,1 bis 8,0)
2	3,0	(1,9 bis 4,8)
3	6,0	(4,1 bis 8,7)
4	6,2	(3,6 bis 10,5)
5	38	(21 bis 68)
6	7,0	(4,0 bis 12)
7	5,2	(2,9 bis 9,4)

Für die Verbindungen von Beispiel 1A waren die AD 50-Werte gegenüber Meperidin 21 (13 bis 34) intraperitoneal für das Oydrochlorid, 2,0 (1,1 bis 3,6) subkutan für das Methansulf onat und gegenüber Morphin waren die Werte 4,0.(2,6 bis

109883/1818

BAD ORIGINAL

6,1) subkutan für die Base und 4,9 (3,5 "bis 6,9) für das Methansulfonat*

tät A^m

; von AD (mß Base/kg) subkutan

Beisjxlel J!r_.

1A (HydroChlorid) 0,16 (0,12 bis 0,21)

1A (Base) 0,12 (0,09 bis 0,15)

1A (Methansulfonat) 0,16 (0,14 bj a O -19)

2 0,14 (0,11 bia 0,1?)

109883/1818 BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

1. Ein 1,2, 3,4, 5> 6-Hexähyd3.\T-2,6--methano~3"

das in der freien Basenform die Formel

GH— N-Q f 3\

(D

0
ti

JiCH-R² /CH₀ / ²

(II)

(III)

109883/1818 BAD ORIGINAL^f

(VI)

besitzt, worin

Y bedeutet Hydroxy oder Acyl0x7 wie Alkonoyloxy mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit einer bis

W zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 Kohlenstoffatomen,

Ar-C Hp -CO-O-, worin m eine ganze Zahl von 0 bia 2 und Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Irifluormethyl, Dialkylamir,ⁿ init 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und/oder Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Phenoxyacetoxy_r Naphthalincarbonyloxy, Pyridincarbonyloxy, (Cycloalkyl- oder Fluorcycloalkyl)-C_fflH_2m-C0-0-mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei 3 bis 7 davor. Ringkohlenstoff atome in dem Cycioalkyl-Seil sind
und wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, Alkylcarbonato mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carbamylo.cy oder (Mono- oder Dialkyl)-carbam;)'loxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen,

Y bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Ar -C H^ , worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Reste wie Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt oder worin

1 2

Y und Y zusammen Oxo bedeuten,

Q bedeutet Alkyl mit 3 bis 0 Kohlenstoffatomen", Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Chlor-, Fluor- und/oder

10 9 8 8 3/1818
BAD ORIGINAL

Brcruatomon, die an äthylenische Kohlenstoff atome gebunden sind, Cyanoalkyl mit 2 "bis 6 Kohlenstoffatomen, (Mono- oder Djcyano)-alkenyl mit 4 "bis 8 Kohlenstoffatomen, 2,2-Dialkoxyäthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Cycloalkyl- oder Fluorcycloalkyl)-C HV, v.'orin η eine g&nse Zahl von 0 bis 4 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, 2- oder 3-Cycloalkenyl, worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenr.toffatome und insgesamt b bis 8 Kohlenstoff atome enthält, Cycloalkenyl-C IJ.^,.,, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome und insgesamt

ρ bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Ar -C_nH₀-, worin ρ

2 P <-Ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Amino, Hitro, Alkanoylamino mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellen, wobei die Gruppe Q in jedem Fall kejn

q tertiäres CX -Kohlenstoffatom enthält, oder Q Methyl odor Äthyl bedeutet,

Z bedeutet Wasserstoff, Hydroxy oder eine der bei ϊ definierten Acyloxygruppen oder Z bedeutet Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy oder Alkenyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

1 2

R und R bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1

bis 4 Kohlenstoffatomen,

R bedeutet Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch

1 2
.gekennzeichnet, daß R und R je Alkyl wie Methyl bedeuten.

109883/1 81 8 BAD ORIGINAL

1 2

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin. Y und Y zusammen Oxo bedeuten und Q(Cycloalkyl- oder Fluorcycloalkyl)-C Hp- wie Cyeloalkylmethyl oder Cyclopropylmethyl, Halogenalkenyl wie cis-3-Chlor-2-propenyl oder Alkenyl wie Allyl oder 3-Methyl~2-butenyl bedeutet.

-1

4. Verbindung gemäß Anspruch 2» worin Y Hydroxy und Y Wasserstoff und Q (Cycloalkyl- oder Pluorcycloalkyl)-CL-wie Cyclopropylmethyl, Halogenalkenyl wie cis-3-Chlor-2-propenyl oder Alkenyl wie Allyl oder 3-Methyl-2~

k butenyl bedeuten.

5· 1»2,3»4,i^ö-Hexahydro-i-oxo^-cyclopropylmethyl-S-hydroxy-6(eq.),11(ax)-dimethyl-2,6-methanp-3-benzazocin.

6. Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1, worin

1 2

R und R je Alkyl wie Methyl und Z Alkoxy wie Methoxy bedeuten, besonders solche, worin Q (Cycloalkyl- oder
cycloalkyl)-C H_2n- wie Cyclopropylmethyl, Halogenalkenyl wie cis-3-Chlor-2~propenyl oder Alkenyl wie Allyl oder 3-Methyl-2-butenyl bedeutet.

7· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß "■ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine entsprechende Verbindung der Formel VI

(a)

alkyliert, wobei man eine Verbindung der Formel I, II oder

q
III mit den entsprechenden -Q- oder Q -Substituenten mit

Ausnahme einer Verbindung, worin Q Ar als Aminophenyl ent hält, erhält, oder

109883/181 8

indem man eine Verbindung der Formel VIII

(VIII)

mit Chrom(Vl) in saurem Medium oxydiert, wobei eine e'ntspre

1 ?

chende Verbindung gebildet wird, worin Y und Y (zusammen) nur Oxo bedeuten, Z nur Wasserstoff, Alkoxy oder Alkenyloxy bedeutet und Q Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstuf fatomen, 2,2-Dialkoxyäthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Cycloalkyl- oder IPluorcycloalkyl)-C H_2n-, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und Ar -C H₉ , worin r eine ganze Zahl von 2 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Nitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, bedeutet,

und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung reduziert, um die 1-Oxo-Gruppe in eine 1-Hydroxylgruppe zu überführen, ohne daß vorhandene Cyanogruppen oder Äthylenbindungen angegriffen werden,

und gewünschtenfalls ein erhaltenes 1,2,3»4»5,6-Hexahydro-1-oxo-3~(Q⁶)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Grignard-Reagens der Formel Y -Mg-halogen umsetzt, wobei man ein 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-hydroxy-1-(Y*)-3-(Q⁶)-8-(Z⁵)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-benzazocin erhält, worin:

Y^ bedeutet Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Ar -C„H₉ -, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 und

a Ii C.XX

Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Reste wie

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Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

Q⁶ bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Chlor-, Fluor- und Bromsubstituenten, die an äthylenische Kohlenstoff atome gebunden sind, Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Cycloalkyl- oder Pluorcycloalkyl)-C EL-, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis 10 Kohlen- w stoffatome enthält, 2- oder 3-Cycloalkenyl, worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkenyl-C H₂ _f worin ρ eine ganze Zähl von 1 bis 4 darstellt und worin Cycloalkenyl 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 5 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, und Ar -C H₉ , worin ρ eine ganze Zahl

4 P ^P
von 1 bis 4 und Ar^" Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Gruppe Q in jedem Pail kein tertiäres CX-Kohlenstoffatom enthält, und

Z bedeutet Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohle; Stoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

" und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung,

worin Y und/oder Z oder Z Hydroxy bedeuten, mit geeigneter Blockierung wenn erforderlich verestert, um die entsprechende Acyloxygruppe einzuführen,

und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man bei der N-Alkylierungsstufe (a) ein 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-(Y¹)-1-(Y²)-8-(Z²)-6-(R¹)-11-(R²)-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Alkylierungsmittel der Formel Q-An in Anwesenheit eines Mediums, das Säure absorbiert, umsetzt,

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wobei An das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure "bedeutet.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der N~Alkylierungsstufe (a) ein 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1 (Y¹ )-1 (Y²)-8-(Z²)-6-(R¹ )-1-!-(R^-S.ö-methano-S-benzazocin durch Behandlung mit einer aktiven Acylierungs-

7 7

form einer Säure der Formel Q-GOOH n-acyliert, worin Q' Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Chlor-, Fluor- und Bromsubstituenten, die an äthylenische Kohlenstoffe gebunden sind, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-C EL -, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und worin Cycloalkyl 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome und insgesamt 3 bis

■5 10 Kohlenstoffatome enthält, und Ar-C H₀ , worin q eine

•5 y. <-vL

ganze Zahl von 0 bis 3 und Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Nitro, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, bedeutet,und die erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel reduziert, das in der Lage ist, die Carbonylgruppe der N-Acylgruppe au einer Methylengruppe KU reduzieren, ohne irgendwelche äthylenisehen Bindungen

12

anzugreifen, wobei man, wenn Y und Y eine Oxo-Gruppe darstellen, die 1-Keto-Gruppe geeigneterweise schützt.

A&* ego

^ A D

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ORIGINAL INSPECTED