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DE1289055B - 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazoline - Google Patents

4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazoline

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Publication number
DE1289055B
DE1289055B DEB67728A DEB0067728A DE1289055B DE 1289055 B DE1289055 B DE 1289055B DE B67728 A DEB67728 A DE B67728A DE B0067728 A DEB0067728 A DE B0067728A DE 1289055 B DE1289055 B DE 1289055B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethylaminoethyl
general formula
oxo
pyridyl
solution
Prior art date
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Pending
Application number
DEB67728A
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English (en)
Inventor
Hauptmann
Dr Karl Heinz
Dr Karl
Zeile
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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Priority to FR938393A priority patent/FR2588M/fr
Priority to US288445A priority patent/US3215697A/en
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel
(CH2)2 —N(CH3)2
in der R einen p-Chlorphenyl- oder einen Pyridylrest bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise nach einem der beiden folgenden Verfahren:
a) Kondensation des N-(Dimethylaminoäthyl)-anthranilsäureamids der Formel
C-NH,
(CH2J2-N(CH3), mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
R —CHO III
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder
b) Umsetzung des Amids der Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R — CO — Hai
IV
in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Erhitzen des gebildeten N-(Dimethylaminoäthyl)-N-acyl-anthranilsäureamids auf Temperaturen von etwa 130 bis 150 C und Hydrierung des so erhaltenen 4-Oxochinazolins der allgemeinen Formel
(CH2)2 - N(CH3J2
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, nach üblichen Methoden unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren oder mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Gegebenenfalls können die so hergestellten 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Kondensation gemäß der Verfahrensweise a) erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen einer Lösung der Reaktionskomponenten in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder einem Gemisch derselben, zweckmäßig in Anwesenheit eines basischen Katalysators, z. B. Piperidin 5 oder Trimethylamin.
Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 8 Stunden, die angewendeten Temperaturen liegen zwischen 80 C und Rückflußtemperatur. Es hat sich als günstig erwiesen, das sich bei der Kono densation bildende Wasser azeotrop zu entfernen, z. B. durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Xylol, was zu einer erheblichen Ausbeutesteigerung führt.
Die Acylierung gemäß Verfahrensweise b) erfolgt zweckmäßigerweise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, Toluol oder Xylol, vorteilhaft unter Zusatz eines basischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin. Man läßt die Reaktionskomponenten, gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen, einige Stunden aufeinander einwirken und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels das N-(Dimethylaminoäthyl) - N - acyl - anthranilsäureamid, das beim Erhitzen auf etwa 130 bis 150 C unter Wasserabspaltung in das 4-Oxochinazolin der allgemeinen Formel V umgewandelt wird.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen: Chlorid, Nitrat, SuI-fat, Orthophosphat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Maleinat, Propionat, Butyrat, Acetat, Methansulfonat, Natriumdisulfat, Hemisuccinat.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-(Dimethylaminoäthyl)-anthranilsäureamid der Formel II ist bisher in der Literatur nicht beschrieben. Es kann z. B. auf folgende hier nicht beanspruchte Weise hergestellt werden: Ein Alkalisalz der o-Chlorbenzoesäure wird mit Dimethylaminoäthylamin in wäßriger oder alkoholischer, vorzugsweise amylalkoholischer Lösung mit Kupferpulver etwa 48 Stunden gekocht, wobei man das entsprechende Alkalisalz der o-(Dimethylaminoäthylamino)-benzoesäure in etwa 80- bis 90%iger Ausbeute erhält. Nach saurer und alkalischer Extraktion der wäßrigen Lösung des Alkalisalzes wird dasselbe in schwach saurer Lösung mit Phosgen umgesetzt, wobei sich zunächst das sehr instabile Isatosäureanhydrid bildet. Durch Behandlung des Isatosäureanhydrids mit Ammoniak bei Temperaturen von 20 bis 40" C erhält man das N-(Dimethylaminoäthyl)-anthranilsäureamid.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, die sich insbesondere durch eine bessere Antihistaminwirkung auszeichnen als das bekannte 2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyläthylamin; zudem sind sie erheblich weniger toxisch und teilweise praktisch frei von unerwünschten sedativen Nebenwirkungen, wodurch ihre gefahrlose Anwendung in der Therapie ermöglicht wird.
Im folgenden wird an Hand verschiedener Untersuchungsmethoden die Überlegenheit der neuen Produkte über das als eines der bestwirksamen Antihistamine bekannte Diphenhydramin-[2-(benzhydryloxy)-N,N-dimethyläthylamin] nachgewiesen.
I. Versuchsanordnung nach Kallos — Pagel
Literatur: P. Kallos und W. Pagel, »Acta Medica Scandinavica«, Bd. 91 (1937), S. 229 bis 305.
Bei dieser Versuchsanordnung werden Meerschweinchen unter einer Glasglocke einem Histamin-Aerosol ausgesetzt (Vernebelung einer 0,4%igen wäßrigen Lösung von Histamin-dihydrochlorid). Die ungeschützten Tiere zeigen in Kontrollversuchen 30 bis 60 Sekunden nach Beginn der Histaminvernebelung zuerst Husten, erschwerte Atmung, schließlich asphyktische Krämpfe. Unter dem Schutz eines Antihistamins verlängert sich die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser Symptome. Die Tiere zählen dann als geschützt, wenn sie unter der Einwirkung eines Antihistamins über 180 Sekunden symptomlos bleiben.
II. Methode nach Konzett — Rössler
15
Literatur: H. Konzett und R. Rössler, »Archiv für die gesamte Physiologie«, Bd. 195 (1940), S. 71.
Meerschweinchen werden mit 1,5 g pro kg Urethan i. p. narkotisiert; der Thorax wird geöffnet und dann nach der Methode von Konzett — Röss-1 e r das Bronchialvolumen registriert. Durch Einzelinjektion von Histamin (3 bis 6 γ pro Kilogramm) werden Bronchospasmen erzeugt. 2 Minuten nach der Histamininjektion wird das betreffende Antihistamin i. v. injiziert, wodurch der Krampf gemildert bzw. ganz zum Verschwinden gebracht wird. Die Spasmen der Tiere werden auf einer Rußtrommel registriert und anschließend ausgewertet.
III. Hexobarbital [5-(l-Cyclohexenyl)-l,5-dimethylbarbitursäurej-schlafzeitverlängerung
(sedative Wirkung)
Anordnung nach Ch. A. W i η t e r, »J. Pharmacol. Exper. Therap.«, Bd. 94 (1948), S. 7.
Die sedative Wirkung eines Antihistamins läßt sich demonstrieren, wenn man die Versuchstiere mit der fraglichen Substanz vorbehandelt und dann prüft, ob die Schlafzeit eines Barbiturates verlängert wird. Die Untersuchung wird an weißen Mäusen durchgeführt, wobei 10 bzw. 30 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen 30 Minuten vor der Hexobarbitalgabe subkutan injiziert werden und Hexobarbital—Natrium in einer Dosis von 100 mg/kg i. p. gegeben wird. Die prozentualen Verzögerungen bis zum Wiederauftreten des Rückendrehreflexes und des Stellreflexes werden im Vergleich mit gleichzeitig nur mit Hexobarbital—Natrium behandelten Mäusen errechnet. Die Versuche werden bei gleichmäßiger Temperatur in einem Klimaraum durchgeführt.
IV. Toxizität
Die akute Toxizität der in Frage stehenden Substanzen wird an Meerschweinchen geprüft. Die Verbindungen werden subkutan appliziert und die mittleren Letaldosen (LD30) nach dem Verfahren von Kärber (G. Kärber, »Arch. f. exp. Path. Pharmacol.«, Bd. 162 [1931], S. 480) errechnet.
Die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungsmethoden sind in der Tabelle zusammengestellt.
I II 0,5 II I b) Stell + 25 IV Therapeutischer
Kallos —Pagel, Konzett — Verlängerung der reflex + 34 Toxizi- Index = IV: I
\/ατΊλι ti ^i im π Schutzdosis über Rössler, Hexobarbitalschlafzeit (%) täten
V ti UlIlUUUg 180 Sekunden bei bezogen auf Di- a) Rück + 2 LD50 s. c.
s. c. Injektion phenhydramin = 1 1 10 mg/kg drehreflex 1250
(mg/kg) 30 mg/kg (%) (mg/kg)
A. l-(Dimethylaminoäthyl)- 0,3 8,0 + 6 375
2-( tt-pyridyl)-4-oxo-1,2,3,4-te- + 38
trahydrochinazolin-Hydro- + 4,5 625
chlorid
B. l-(Dimethylaminoäthyl)- 1 1,5 10 mg/kg + 35 } 625
2-()>-pyridyl)-4-oxo-l,2,3,4-te- 30 mg/kg + 2 keine Sedation
trahydrochinazolin-Hydro- 330
chlorid
C. l-(Dimethylaminoäthyl)- 1 330
2-( p-chlorphenyl)-4-oxo- + 34
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin- + 25 ■17
Hydrochlorid
Diphenhydramin-Hydrochlorid 3 1 11Π
Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen A, B und C dem bekannten Diphenhydramin hinsichtlich der Antihistaminwirkung und der Toxizität weit überlegen sind. Aus diesen beiden Faktoren errechnet sich der therapeutische Index, der bei den neuen Verbindungen ein Vielfaches des therapeutischen Index des Diphenhydramins beträgt.
Ferner läßt sich aus der Tabelle deutlich ablesen, daß bei zwei der beanspruchten Verbindungen eine sedative Wirkung fast gänzlich fehlt, während die Vergleichssubstanz zweifellos sedierende Eigenschaften besitzt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
l-(Dimethylaminoäthyl)-2-p-chlorphenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
10 g N-(Dimethylaminoäthyl)-anthranilsäureamid werden in 250 ecm Xylol gelöst. Dazu werden 7 g p-Chlorbenzaldehyd und 0,5 ecm Piperidin zugegeben. Die Lösung wird zunächst einige Zeit auf lOO'C erwärmt und sodann 2 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider gekocht. Im Verlaufe von
2 Stunden scheiden sich etwa 1,6 ecm Feuchtigkeit am Wasserabscheider ab. Die Xylollösung wird sodann im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 2 η-Salzsäure digeriert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, in Wasser suspendiert, mit Ammoniak alkalisch gemacht und die freie Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Magnesiumsulfat entwässert, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert; Fp. = 133 bis 134 C.
Beispiel 2
a) N-( Dimethylaminoäthyl)-N-p-chlorbenzoylanthranilsäureamid
15
20 g N-(Dimethylaminoäthyl)-anthranilsäureamid werden in 250 ecm Benzol und 8,7 g Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,6 g p-Chlor-benzoesäurechlorid in 30 ecm Benzol gegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 50 'C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid abgesaugt, das Benzol vorsichtig im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Kolbenrückstand mit 2 n-Natronlauge in der Kälte digeriert und die Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Magnesiumsulfat entwässert, über Aktivkohle filtriert und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Der Kolbenrückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert, die Ausbeute beträgt 27,8 g (83%); Fp. = 145°C.
b) 1 -(Dimethylaminoäthyl)-2-p-chlorphenyl-4-oxochinazolin
35
12 g N-(Dimethylaminoäthyl)-N-p-chlorbenzoylanthranilsäureamid werden 15 Minuten lang auf 140 bis 150 C erwärmt. Unter starkem Aufschäumen spaltet sich Wasser ab, und es bildet sich eine klare Schmelze. Nach dem Abkühlen wird diese in Isopropanol gelöst und durch Zugabe von wenig Äther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 10,5 g (91%), Fp. = 1360C.
c) l-(Dimethylaminoäthyl)-2-p-chlorphenyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin
45
2g l-(Dimethylaminoäthyl)-2-p-chlorphenyl-4-oxochinazolin werden in 30 ecm Isopropanol gelöst und zu der Lösung 0,19 g Natriumborhydrid gegeben. Die alkoholische Lösung wird 3 bis 4 Stunden bei 20 bis 23 C gerührt. Nach Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Kolbenrückstand in Wasser gelöst und zur Freisetzung der Base Ammoniak zugegeben. Die wäßrige Lösung wird sodann mit Benzol extrahiert, das Benzol mit Magnesiumsulfat entwässert, über Aktivkohle filtriert und das Benzol im Vakuum abdestilliert.
Aus Isopropyläther kristallisiert in quantitativer Ausbeute l-Dimethylaminoäthyl-2-p-chlorphenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin vom Schmelzpunkt 133 bis 134 "C.
Beispiel 3
l-( Dimethylaminoäthyl)-2-(«-pyridyl)-4-oxo- fi 1.2.3,4-tetrahydrochinazolin
20,7 g N-(Dimethylaminoäthyl)-anthraniIsäureamid vom Schmelzpunkt 122 bis 124 C werden in einem Dreihalskolben in 300 ecm Xylol gelöst. Zu dieser Lösung werden 10,7 g frisch destillierter Pyridinaldehyd und 0,5 ecm Piperidin zugefügt. Unter kräftigem Rühren wird das Gemisch zunächst 30 Minuten auf 1000C und sodann 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Während des Kochens unter Rückfluß scheiden sich am Wasserabscheider 1,8 ecm Wasser ab.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die benzolische Lösung mehrere Male mit wenig Wasser ausgewaschen. Nach Entwässern mit Magnesiumsulfat und Filtrieren über Aktivkohle wird die Benzollösung im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation aus Benzol können 26,8 g (90%) l-(Dimethylaminoäthyl)-2-(a-pyridyl)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C isoliert werden.
Nach den obigen Arbeitsweisen können auch folgende Verbindungen erhalten werden:
1 - (Dimethylaminoäthyl) - 2 - (γ - pyridyl) - 4 - oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin, F. der Base = 168°C;
1 - (Dimethylaminoäthyl)-2-(ß- pyridyl) -A-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin, F. der Base = 148 bis 149 "C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4-Oxo-l,2,3,4-tetrah>drochinazoline der allgemeinen Formel
(CH2)2-N(CH3)2
in der R einen p-Chlorphenylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
2. l-Dimethylaminoäthyl-2-((z-pyridyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-(Dimethylaminoäthyl)-anthranilsäureamid der Formel
C — NH2
NH-(CH2J2-N(CH3J2
a) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
R-CHO III
in der R die angegebene Bedeutung hat, kondensiert oder
b) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel .
R — CO — Hai
IV
in der Hai ein Halogenatom ist und R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das ent-
standene N-iDimethylaminoäthyO-N-acyl-anthranilsäureamid auf Temperaturen von etwa 130 bis 1500C erhitzt und das so erhaltene 4-Oxochinazolin der allgemeinen Formel
(CH2J2 — N(CH3)2
in der R die angegebene Bedeutung besitzt, nach üblichen Methoden unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren oder mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid hydriert und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
909 507/1563
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