DE2125113A1

DE2125113A1 - Aminoalkyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetate und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2125113A1
Application number: DE19712125113
Authority: DE
Inventors: Serge Saint-Amoult en Yvelines; Trouiller Gerard Paris; Lecolier (Frankreich)
Original assignee: Centre De Recherche Therapeutique, Paris
Priority date: 1970-05-22
Filing date: 1971-05-21
Publication date: 1971-12-02
Also published as: NL7106990A; LU63194A1; ES391455A1; FR2088140A1; DE2125113B2; FR2088140B1; ZA713252B; JPS5020065B1; CH525208A; DE2125113C3; GB1337085A; NL148888B; BE767156A

Description

RECHTSANWÄLTE

OR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEfI

ALFRED HOGPPENER l9. Mai 1971

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLPI?

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHST

Unsere Nr. 17 130

Centre de Recherche Therapeutique Paris / Prankreich

Aminoalkyl-bis-C^-chlorphenoxy)-acetate und ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoalkyl-bis-(4· chlorphenoxy)-acetate der allgemeinen Formel (I):

(D

<-^0H2>m

in der

R einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsv/eiije einen Methyl- oder Äthylrest _s und in gleich 4 oder 5 bedeuten. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung

a) die Salze, v/elche die Verbindungen (I) mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen und organischen Säuren bilden, und

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b) die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen (I).

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

_ ^CH-— COZ (II)

Cl

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ill):

Ύ - 0 - CH₂ - CH —— CCH₂>_m (III)

umsetzt ο

Xn dsz³ Formel (II)
bedeutet Z

entweder einen Methox.y= oder- Äthoxyreat (derartige Verbindungen wurden zum ersten Kai von M₆A, Br-unet et al he: gestellt und sind im "Bulletin de la Soeiete Chimique de France's 196^Af₃ Seiten 333 - 387 beschrieben)

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oder ein Chloratom (die entsprechende Verbindung wurde zum ersten Mal ebenfalls in vorgenannter Publikation beschrieben) .

In der Formel (III) bedeutet Y entweder ein Wasserstoffatom oder einwertiges Alkalimetall, vorzugsweise Natrium; m hat die gleiche Bedeutung wie in Formel (I).

Die Verbindungen (I) können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Dialkyl-bis-(4-chlorphenoxy)-malonat der allgemeinen Formel (IV)

COOR, COOR,

in der R„ einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise einen Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt, in der Y ein Wasserstoff atom darstellt.

Ist in der Verbindung (II) Z ein Methoxy- oder Äthoxyrest, und ist in der Verbindung (III) Y ein Wasserstoffatom, so setzt man diese beiden Verbindungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Alkoholate mit niedrigem Molekülargewicht eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, um. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 150⁰C durchgeführt.

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Ist in der Verbindung (II) Z ein Chloratom, so setzt man die Verbindung mit einer Verbindung der Formel (III), vorzugsweise i.n einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol,.Toluol, Chloroform oder Äther, bei Temperaturen zwischen .-10⁰C und +10⁰C um. Es ist vorteilhaft, hierbei in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors zu arbeiten, und zwar entweder durch Verwendung eines Überschusses der Verbindung (III) oder durch Arbeiten in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin.

Werden die Verbindungen der Formel (I) durch Einwirken eines Dialkyl-bis-(4-chlorphenoxy)-malonats auf eine Verbin-• dung der Formel (III) hergestellt, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, so wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Alkalimetallgjkoholats mit niedrigem Molekulargewicht,_ vorzugsweise Natriummethyl at oder Natriumäthylat, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 15O⁰C durchgeführt.

Die Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure ist bekannt (vgl. Biochemical Journal, Bd. 59, (1955), Seiten 216 - 221).

Die Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) sind größtenteils bekannt;· die nicht bekannten Aminoalkohole können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die Formeln III und IV können - wie dies auch in den Ansprüchen geschieht - in einer einzigen Formel wie folgt zusammengefaßt werden:

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in der Z₁ für H und Z₂ für COZ steht oder aber Z₁ und Z₃ je- . weils COOR₂ darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bei Umgebungstemperatur kristallisierte oder ölige Basen. Sie haben

af J)

alle ein^symmetrisches Kohlenstoffatom und können infolgedessen in einer optisch aktiven Form bestehen.

Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man entweder auf bekannte Weise die Racemate der allgemeinen Formel (I) in ihre enantiomorphe Form spaltet oder die erfindungsgemäß- Umspzung unter Verwendung eines Aminoalkohols der For-mel (III) durchführt, der selbst optisjh aktiv ist.

Die anorganischen oder organischen Salae der Basen (I) Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Maleate, Tartrate usw.) werden nach allen für die Herstellung von Säureanlagerungssalzen bekannten Verfahren hergestellt.

Die quaternären Ammoniumsalze, die sich von den Basen (I) ableiten (Chlor-, Brom-, Jodalkylate, Alkylsulfate usw.) werden nach allen für die Herstellung dieser Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt.

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Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen (I) als Wirkstoffe in Arzneimitteln, da sie pharmakologi- sehe Eigenschaften aufweisen, die sie in der Therapeutik wertvoll machen. Sie haben eine starke Wirkung auf den Gehalt des Bluts an Lipoiden, insbesondere auf seinen Gehalt, an Cholesterin, Phospholipoiden und Triclyceriden. Diese Wirkung tritt im Experiment sowohl beim normalen Tier als auch bei einem Tier auf, dessen Lipoidspiegel im Blut anormal hoch ist.

Als Beispiel wird nachstehend das Ergebnis eines Versuchs ^ wiedergegeben, der an 40 männlichen Ratten vorgenommen wurde, die durch Los in vier Gruppen zu je zehn Tieren eingeteilt worden waren«

Gruppe 1 diente als Kontrollgruppe.

Gruppe 2 wurde per os mit 37»1 mg/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich dem Hydrochlorid von ^I-Methylpyrrolidino-(2X7-methyl°bis-(4-chlorphenoxy)-acetat behandelt. Diese Dosis an Hydrochloric! entspricht genau 35 mg/kg der Base.

Gruppe 3 1"JUi³Oe per os mit 35 mg/kg Sthyl-4-chlorphenoxyiso-

butyrat C^s ©lofibrat) faehandetjl«

Gruppe-k mu?de per os mit 240 mg/kg Clofibrat behandetho

Die Tier-e üqf Gruppen 2_S 3 und 4 wurden während sechs auf ein-

olgeßclan Tagen behandelt.. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurden dia Ti@i?e getötet, und es wurde eine Blutmenge entnommen, die aiisi'©iefit_s um das Cholesterin.» die Phospholipoide sowie die Triglyceride zu bastimmen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

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Gruppe Nr.	Cholesterin	Phosphölipoide	Triglyceride
	(Promille)	(Promille)	(Promille)
1	0,72	0,97	2,51
2	0,21	0,60	.1,36
3	0,69	0,90	2,45
4	0,22 .	0,52	1,40

Es zeigte sich hierbei, daß die Verbindung (I) etwa achtfach aktiver als das Clofibrat als Vergleichssubstanz war.

Die Toxizität der neuen erfindungsgemäßen Acetate ist schwach, wenn man ihre Aktivität in Betracht zieht. Beispielsweise ist das Hydrochlorid von ZN-Methylpyrrolidino-(2)7-methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-aeetat, dessen akute Toxizität DL™ bei der Maus per os/l,150 mg/kg beträgt, obwohl seine den Gholesterinspiegel im Blut senkende Wirkung etwa achtmal stärker ist als die des Clofibrats; die wirksamen Dosen per os bei der Ratte sind folgende: Clofibrat = 250 mg/kg; Hydrochlorid von ZN-Methylpyrrolidino-(2X7-methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat = 35 mg/kg. Letzteres weist also einen 4,7-fach günstigeren therapeutischen Index auf als das Clofibrat.

Die therapeutischen Anwendungsmöglxchkeiten dieser Verbindungen (I) umfassen hauptsächlich ihren Gebrauch als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung pathologischer Zustände, die von einer Hyperlipämie insbesondere Hypercholesterxnämie begleitet sind, das heißt:

- im Atherom in verschiedenartigen Formen: Herz- oder Gehirnkreislaufstörungen, ifo&eexsen, 'arterieller überdruck;

- primitiver erhöhter Fettgehalt im Blut;

- essentieller erhöhter Cholesteringehalt im Blut.

+ 685 mg/kg beträgt, lediglich 1,7-fach toxischer als das Clofibrat, dessen DLcq ^be*· ^{der Maus} P^{er os}

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ORfQiWAL

Die Erfindung umfaßt daher alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen (I) als Base oder Salz "als Wirkstoff in Verbindung mit sämtlichen Arzneimittelträgern enthalten, die zur oralen Verabreichung dieser Verbindungen geeignet sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls andere medikamentöse Substanzen enthalten, mit denen die Verbindungen (I) oder ihre Salze therapeutisch und pharmazeutisch verträglich sind.

" Zur oralen Verabreichung verwendet man sämtliche pharmazeutische Formen, die für diese Verabreichungsart geeignet sind (Tabletten, Dragees, Kapseln), wobei die Dosierungseinheit je nach der Verbindung (I) zwischen 10 und 100 mg und die Tagesdosis zwischen 60 und 600 mg schwanken kann.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Hydrochlorid des (-) ZH-Methylpyrrolidino-(2# -methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetate

*■ In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem

mechanischen Rührwerk einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumehlorid-Trockenrohr befand, führte man eine Lösung von 34,55 g (0,3 Grammel) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin und 52 g (0,15 Qrananol) £thyl-bis-(4-Chlorphenoxy)-acetafc in 45 ml wasserfreiem Toluol ein. 0,25 g Nafcriummethylat wurden zugegeben, und dfts Qemisch wurde unter Rühren im ölbad 30 Stunden bei einer Temperatur zwischen 100 und 155⁰C erhitzt. In dem Auffangskolben wurde das sich bildende azeiotrope Gemisch aus Al-

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INSPECTED

kohol und Toluol aufgefangen. Die Lösung wurde auf 50⁰C abgekühlt, 300 ml Benzol wurden augegeben, die Lösung wurde auf 20°C abjtkühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt, letztere wurde zweimal mit jeweils 150 ml Benzol gewaschen; dann wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 350 ml Wasser gewaschen. Sie wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert; die organischen Lösungsmittel wurden im Wasserbad unter Vakuum abgedampft. Eine geringe Menge des nicht umgesetzten 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins wurde unter Stickstoff im Vakuum abde-

»b
stilliert, wojei die Temperatur unter einem restlichen Vakuum

von 15 mm bis auf 130°C erhöht wurde. Der Rückstand war ein öliges Produkt, dessen Siedepunkt nieht bestimmt werden konnte, ohne daß es sich zersetzte. Der Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst, und in letztere Löjung wurde ein gasförmiger Chlorwasserstoffstrom geleitet, bis das Ausfällen beendet war. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde bis zur vollständigen Kristallisation verrieben, getrocknet, mit wasserfreiem Äther gewaschen und nochmals getrocknet. Anschließend wurde es in 155 ml eines Heptan-Äthanol-Gemisehs (Volumenverhältnis = 3:2) umkristallisiert.

Auf diese Weise wurden 32 g (Ausbeute = ^l\B%) des Hydrochloride des ( + ) Zft-Methylpyrroli<Lino-(2)*^~methyl-bis-(4-ehlorphenoxy)-acetats als weiße kristallisierte wasserlösliche Verbindung vom Schmelzpunkt 16¹J⁰C gewonnen.

Analyse: C₂₀H₂₂Cl₃₄

Berechnet (Jf): C = 53,76 H = 4,96 N = 3*13 Cl = 23,81

Gefunden (Ji) : C = 53,86 H = 4,80 N = 3,24 Cl * 24,11

53,71 4,76 3,23 23,94

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Beispiel 2 Hydrochlorid des (+) /N-Methylpyrrolidino-(2)J"

-methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetats

Einen 1 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand, beschickte man mit einer Lösung von 98,5 (0,238 Grammol) Diäthyl-bis-(iJ-chlorphenoxy)-malonat und 55 g (0,476 Grammol) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin in 450 ml wasserfreiem Toluol. Man gab 1,5 g Natriummethylat zu und erhitzte die Lösung während 12 Stunden im ölbad auf eine Temperatur zwischen 100 und .'125°C, wobei in dem Auffangkolben das aus dem Alkohol und Toluol gebildete azeiotrope Gemisch aufgefangen wurde. Die Lösung wurde auf 50⁰C abgekühlt_s 450 ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 20⁰C gekühlt und in 450 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde durch Dekantieren von der wäßrigen Phase getrennt_s letztere wurde zweimal mit jeweils 250 ml Benaol gewaschen., anschlie·= ßend wurden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Daa Toluol und Benzol wurden im Vakuum im Wasserbad abgedampft_s das überschüssige 2-Hydro= xymethyl=4T-Methylpyrrolidin wurde unter Stickstoff und im Yakuum abdestilliert _s wobei die Temperatur unter dsm Restdruek von 15 SM bis auf 135⁰C erhöht wurde. Der Rückstand ?7U3?de in 450 ml wasuorfFeiem Äther gelöst und In diese let store Lc-eung wurde ein gasförmiges¹ Cfilorwasserstoffstrom bis sum Äbse-liluß.

der Ausfällung geleitet. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wurde a*Qgeeaagt₉ mit Äther gewaschen und untei? Ysitvium getrocknet» Es wurde in 175 ml eines leptan-AlicohoI-CteHiisöhs (3;2) uiHln?istallisiert₀ ■

Auf diese Weise erhielt man 29 g (Ausbeute = 2T₉SS) des Hydrochloride des (+) ^Ji-Methylpyrrolidino-(2i7-raethyl-bis=^> (4-chlorpSienoxy)-acetat8 vom Schmelzpunkt I6*i C.

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Beispiel 3 Hydrochloric! des ( + ) ZN-Methy!pyrrolidino- (217 methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetats

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2, wobei jedoch das (-) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin verwendet wurde, erhielt man das Hydrochlorid des ( + ) ZJl-Methylpyrrolidino-(2 )7-methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetats Schmelzpunkt: i⁰§⁵° = ^{+ 2}^ 1 ²°° <° '*£>£

Beispiel k Hydrochlorid des ZN-Methylpyrrolidino-(2)7~

methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetats

In einen 250 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Kühler mit darauf angebrachtem Calciumchlorid-Trockenrohr, einem Thermometer sowie einem Tropftrichter ausgestattet war, wurde eine Lösung von 23 g (0,2 Grammol) 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin in 150 ml Methyläthylketon gegeben. Die Kühlung auf 0° erfolgte durch ein äußeres Eisbad, und durch den Tropftrichter wurde innerhalb von 15 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Gemische von 0 bis 5°C eine Lösung von 33 g (0,1 Grammol) Bis-(iJ-chlorphenoxy)-essigsäure in 200 ml Methyläthylketon zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren drei Stunden im Eisbad und dann eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das ausgefällte 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidinhydrochlorid wurde abgesaugt, das Lösungsmittel wurde aus dem PiItrat abgetrieben, und der Rückstand wurde in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Nach dem Filtrieren wurde ein Chlorwasserstoffstrom so lange in das Piltrat geleitet, bis die Ausfällung abgeschlossen war. Das so gebildete Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit wasserfreiem Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Heptan (Volumenverhältnis = 2:3) umkristallisiert.

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Auf diese Weise erhielt man 22,5 g (Ausbeute: 50$) des Hydrochlorids des ( + ) /JJ-Methylpyrrolidino-(2)7~^methyl-bis-(ⁱlchlcirphenoxy)-acetats vom Schmelzpunkt l66°C.

Beispiel 5 Tartrat des ( + ) ZN-Methy!piperidino-(2 XJ-methy1-bis-(4-ehlorphenoxy)-acetats

In einen 200 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, einer Vigreux-Kolonne mit absteigendem Kühler, an dessen' Ende sich eine Vorlage mit einem CaI-ciumchlorid-Troekenrohr befand, wurde eine Lösung von 39 g

\ (0,3 Grammol) 2-Hydroxymethyl-N-methy!piperidin und 51 g (0,15 Grammol) Äthyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat in 60 ml wasserfreiem Toluol gegeben. 0,30 g Natriummethylat wurden zugegeben, und während das Gemisch gerührt wurde, erhitzte man es 30 Stunden im ölbad auf l60 - 165 C. Das azeotrope Gemisch von Alkohol und Toluol wurde aufgefangen. Die Lösung wurde auf 60°C.gekühlt, 200 ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 20°C gekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Die organische und die wäßrige Phase wurden getrennt, die letztere wurde mit I50 ml Benzol gewaschen. Die Benzolwaschwasser wurden mit der organischen Schicht vereinigt und mehrere Male mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen. Die ' organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, dann

' wurde filtriert, und die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum im Wasserbad von dem Piltrat abgedampft. Eine geringe Menge 2-Hydroxymethyl-N-methy!piperidin, die sich nicht umgesetzt hatte, wurde unter Stickstoff und im Vakuum destilliie/j wobei die Temperatur unter dem Restvakuum von 15 mm bis auf 150⁰C erhöht wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst, und diese Lösung wurde mit 30 g (0,2 Grammol) Weinsteinsäure versetzt, die zuvor in 80 ml absolutem Alkohol gelöst worden waren. Der Rx Tartratniederschlag wurde abgesaugt, in wasserfreiem Äther gewaschen, an der Luft

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getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert«.

Auf diese Weise erhielt man 47 g (Ausbeute: 54£) des Tartrats des ( + ) ZiJ-Methylpiperidino-(2)J7^:-methyl-bis-(4-chlorphenoxy)-ace*tats, eine kristallisierte, weiße, in Wasser lösliche Verbindung vom Schmelzpunkt 193 C.

Analyse: ^C25^H26°1O^NC12 ⁽⁵⁷¹⁾

Berechnet (Ji): C = 52,59 H = 4,58 N = 2,45 Cl = 12,41

Gefunden (%): C = 52,81 H = 4,23 N = 2,30 Cl = 12,13

52,72 4,42 2,47 12,29

Beispiel 6

Citrat des ( + ) idtf

(4-chlorphenoxy)-acetate

In einen 100 ml fassenden Dreihalskolben, dar mit einem Rührwerk, einer Vigreux-Kclonne mit darauf angebrachtem ab-

SSJ

steigendem Kühler an dejeen Ende sich eine Vorlage mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr befand, wurde eine Lösung von 22 g (0,15 * Grammol) 2-Hydroxymethyl-N-methylhomopiperidin und 26 g (0,075 Grammol) Äthyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetat in 30 ml wasserfreiem Toluol gegeben. 0,20 g Natriummethylat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren im Ölbad bei 155 - 16O°C dreißig Stunden lang erhitzt. Das azeotrope Gemisch von Alkohol und Toluol wurde aufgefangen. Die Lösung wurde auf 50⁰C gekühlt, 100 ml Benzol wurden zugegeben, die Lösung wurde auf 20⁰C gekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase getrennt, die letztere wurde mit 75 ml Benzol gewaschen, die Mutterflüesigkeiten aus dem Benzolwaschwasser wurden mit der organischen Schicht vereinigt und mehrere Male mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na- ■ triumsulfat getrocknet, filtriert, und die organis,che/<Lösungsmittel des Filtrate wurden unter Vakuum im Wasserbad

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abgedampft. Eine geringe Menge des 2-Hydroxymethyl-N~methylhomopiperidins, die sich nicht umgesetzt hatte, wurde unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur unter dem Restvakuum von 15 mm bis auf 150°C erhöht wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst, und zu dieser Lösung wurden 21,5 g (O₉I Grammol) Zitronensäure gegeben, die vorher in 50 ml absolutem Alkohol gelöst worden waren. Der Citratniederschlag wurde abgesaugt, in wasserfreiem Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert.

Auf dies© Weise erhielt man 28 g (Ausbeute: 58%) des Citrats des (+) ^-Methylhomopiperidino-(2i7-methyl-bis-(4-Ghlorphenoxy)-acetat_s eine weiße kristallisierte,in Wasser lösliche Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 212⁰Co

Analyse.; ^C29^H28°11^NC12 <⁶37)

Bereehnet(l): C s 54,66 H s Ι|₃42 N s 2₃19 Cl = il_s13

Gefunden^): C = 5^ »19 H = 4,^1 N = 2_fl00 Cl = 11₉27

54_a37 ¹I₉SS 2₉13 11₉12

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Claims

Patentansprüche:

Aminoalkyl-bis-(4-chlorphenoxy)-acetate der allgemeinen Formel ^:

OCH₀ - CH 2

N ι

in der R einen niederen Alkylrest und m 3_S Ί. oder 5 bedeuten, sowie deren Anlagerungssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren und deren quaternäre Ammoniumsalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

-TV·

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mit einer Verbindung der folgenden Formel:

Y-O-CH₀-CH

(3)

umsetzt, wobei

R und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während Z₁ ein Wasserstoffatom, Z₂ die Gruppen -COOCH,, -COOC₂H₅ oder -COCl, und

Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bpeuten, oder aber

Z. und Zp jeweils eine Gruppe -COO-niedrig-Alkyl und

Y ein Wasserstoffatom darstellen, und ggbf. die erhaltenen Verbindungen, in an sich bekannter Weise, in die Anlagerungssalze und quaternären Ammoniumsalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß,

nicht
wenn Z^j^Teich COCl ist, die Umsetzung in einem monocyclischen

aromatischen Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur zwischen * 80 und 150°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3_S dadurch gekennzeichnet, daß

die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkalimetallalkoholats durchgeführt wird.
5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Z₁ COCl bedeutet, die Umsetzung in Benzol, Toluol, Chloroform oder Äther als Verdünnungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und +10⁰C durchgeführt wird.

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6. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, die Umsetzung in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors durchgeführt wird.
7. Arzneimittel zur Senkung eines übermäßigen Fett- oder Gholesteringehalts im Blut, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen (I) gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Trägermaterialien enthalten, welche für eine orale Verabreichungsform geeignet sind, sowie ggbf. weitere Wirkstoffe, mit denen die Verbindungen (I) therapeutisch und pharmazeutisch verträglich sind.

Für: Centre de Recherche Therapeutique Paris / Prankreich

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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