DE2016057C3 - Eckige Klammer auf (Thenyliden (2)- amino)-oxy] -alkylcarbonsäuren, deren Salze und Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

R" —COOR³

in der R⁴' eine Äthenyl- oder eine Propenyl-1-, -2-

odcr -3-Gruppc ist und R³ die gleiche Bedeutung

wie im Anspruch 1 hat, zur Reaktion bringt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R² CHj

in der R¹ und R² Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und R³ Wasserstoff oder eine Q-Q-Alkylgruppc ist oder ein Salz der Säure (R³ = H) bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ;o

R² CH₃

Y^c==N°

in der R¹, R² und η die gleiche Bedeutung wie im Anspruch I haben, mit Lauge verseift und das erhaltene Salz gewünschtenfalls in andere Salze, in die freie Säure oder in einen Ester umwandelt, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²

in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und M ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hal—(CH₂),-COOR³'

in der Hai ein Halogenatom und R³' Wasserstoff, eine Q-Cj-Alkylgruppe oder ein Alkalimetall darstellen, umsetzt, wobei die erhaltenen Säuren gewünschtenfalls in Salze umgewandelt werden, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R² CH₃

C=O

40 CH₃

C=N-O-(CH₂),,-CN

in der R¹, R² und /1 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol der Formel

R-'"-OH

in der R³" eine C-Cs-Alkylgruppe darstellt, umsetzt und dann das Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt.

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch ein'.'n Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H,N — O — (CH₂J_n-COOR³

in der /1 und R³ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und M ein Metallatom darstellt,

n) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Rheumatische Erkrankungen gehören zu den schwersten Krankheiten. Es sind zwar Mittel bekannt, mit denen diese Erkrankungen bekämpft werden können; diese haben aber meistens ungünstige Nebenwirkungen. So hat die sehr stark wirksame [N-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-indolyl-3]-essigsäure eine hohe Toxizität, wodurch der therapeutische Index letzten Endes doch einen niedrigen Wert aufweist.

Gegenstand der Erfindung sind neue Wirkstoffe, die eine starke entzündungshemmende Wirkung und

5s eine starke analgetische Wirkung aufweisen und die außerdem eine sehr geringe Toxizität haben.

Bei den neuen Wirkstoffen handelt es sich um [(Thenyliden(2)-amino)-oxy]-alkylcai bonsäuren sowie deren Salze und Alkylester der allgemeinen Formel

(.0 R² CH₃

R¹ ->

>— C =- N — C)-(C 11₂)„ — COOR³

OR⁴—C O

in der R⁴ eine gegebenenfalls verzweigte Äthylenoder Propylengruppe darstellt, reagieren läßt und <,_s in der R¹ und R² Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, π eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und R³ Wasserstoff oder eine (VC₅-Alkylgruppc ist oder ein Salz der Säure (R³ = H) bedeutet.

Insbesondere |>-Methyl-5-^101-2-lhenyliden(2)-amino)-oxy]-essigsäure und ihre Salze haben eine sehr starke Wirksamkeit.

Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen nach der Erfindung zur Bekämpfung von rheumatoider Arthritis, Morbus Beehtercw, Arthritis psoriatica, Kollagenkrankheit, ernster Osteoarthrose, akuter Gicht, Periarthritis humeroscapularis, akuter steriler nichtinfizierter Bursitis, Thrombophlebitis, akuter Polyarthritis rheumatica 11. dgl. verwendet werden.

Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen hängen vom Grad der Erkrankungen ab. Im allgemeinen wird Patienten eine Menge von 50 bis 1000 mg täglich verabreicht, erforderlichenfalls auf mehrere Protionen verteilt. In der Regel ist eine Menge von 100 bis 500 mg genügend.

Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen wurde im Carrageeninversuch festgestellt, der nach einer Abwandlung des von Winter, R i s 1 e y und Nuss in Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 544 (1962) beschriebenen Verfahrens durchgeführt wurde.

Die Reduktion der durch Carrageenin herbeigeführten Schwellung dient in diesem Versuch als ein Maß für die entzündungshemmende Wirkung.

Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 220 g durchgeführt. 16 Stunden vor dem Durchführen des Versuchs werden die Tiere nüchtern gesetzt. Die zu prüfenden Stoffe werden in einer l%igen Tragacanlhlösung suspendiert und oral verabreicht. Sofort nach Verabreichung des Stoffes erfolgt eine Wasserbelastung bis zu 5 ml pro Tier. Eine Stunde nach Verabreichung des Versuchsstoffes oder gegebenenfalls nach erfolgter Wasserbelastung wird intraplantar0,05 ml einer l^l/2%igen Carrageeninlösung verabreicht und wird die Dicke der Pfote (Dorsal-Plantar-Abstand) mittels eines spezielle für diesen Zweck entworfenen Mikrometers bestimmt.

Drei Stunden nach Verabreichung des Carragcenins wird die Dicke des entwickelten Ödems bestimmt. Die Schwellung der Pfote wird in % des Nullstundenwertes ausgedrückt. Der Hemmungsprozentsatz wird berechnet nach der Beziehung

% Kontrolltiere - % Testgruppc
% Kontrölltiere - 100 canthlösung suspendiert und oral verabreicht. I, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung des Versuchssloffes wird der Schmerzschwellwert bei zunehmendem Druck auf die infizierte Pfote gemessen.

Vergleichsweise wird die Sehmerzreaktion einer nicht mit Pnarmakon behandelten Gruppe von Tieren bestimmt.

Die erzielten Ergebnisse werden in % des mittleren Konlrollwertes ausgedrückt.

Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED₅₀-WCn errechnet, d. h. diejenige Dosierung, bei der eine Erhöhung von 100% des Schmerzschwellenwcrtes erhalten wird.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Stoffe gegenüber dem bekannten und wirkungsmäßig vergleichbaren Wirkstoff Acetylsalicylsäure geht aus folgenden Versuchsergebnissen hervor:

Die ED₅₀-Werte (mg/kg) wurden mittels dem zuvor beschriebenen Carrageenintest ermittelt. Diese Werte und die LD₅₀-WCrIe (mg/kp) wurden für erfindungsgemäße Verbindungen der folgenden Beispiele und die Vergleichssubstanz bestimmt:

U)₅₁₁

237 320

> 320

> 320

nicht bestimmt •320

750

Die Verbindungen nach der Erfindung können mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.

Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung der [(Thenyliden(2)-amino)-oxy]-alkylcarbonsäuren der zuvor angegebenen allgemeinen Formel und deren Salzen und Alkylestern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Beispiel Nr.	KD51,
1	27%*)
->	34
2b	90
2 c	24%*)
4	90
	50
Aectylsalicyl-	111
säure
*) Hs wurde 50 mg	/kg verabreicht.

Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED_5l)-Wert errechnet, d. h. diejenige Dosierung, bei der eine Reduktion von 50% in bezug auf die Kontrollgruppc erhalten wird.

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach einer Abwandlung des von R a η d a 1 1 und Sei Ii to (Arch. Int. Pharmacodyn. 109, 409 [1957J) beschriebenen Verfahrens bestimmt.

Die Herabsetzung des Schmerzschwcllwertes, die durch zunehmenden Druck auf eine mit Hefe infizierte Ratlcnpfotc herbeigeführt wird, dient als Kriterium für die analgetische Wirkung.

Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von KK) bis 150 g durchgeführt. Eine Stunde vor der Verabreichung des Versuchspräparats wird den Tieren intraplantar 0.1 ml einer 20%igcn Hefesuspension eingespritzt. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer l%igen Traga-

C=N-O-M

in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen allgemeinen Formel haben und M ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hal (CH,

COOR'¹

in der I IaI ein Halogenatonn und R¹' Wasserstoff eine C₁ C₅-Alkylgruppe oder ein Alkalimetall dar stellen, umsetzt, wobei die erhaltenen Säuren

wünschtcnl'alls in Salze umgewandelt weiden, oder b) eine Verbindung der allgemeinen I⁷OmIeI

in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen allgemeinen Formel haben, mil einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N — O - (CH₂),,-COOR³

in der /i und R-¹ die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen allgemeinen Formel haben, umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²

CH₁

— Ο- N --O--M

in der R' und R² die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen allgemeinen F-¹OrmcI haben und M ein Metallatom darstellt,

α) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O—R⁴~ C - O

in der R⁴ eine gegebenenfalls verzweigte Propylen- oder Äthylengruppe darstellt, reagieren läßt, und die erhaltenen Salze gegebenenfalls in Säuren. Ester oder andere Salze umwandelt, oder
/O mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴'-COOR-'

in der R⁴' eine Äthenyl- oder eine Propcnyl-I-, -2- oder -3-Gruppe ist und R' die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen aligemeinen Formel hat. zur Reaktion bringt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen F-Ormel

- (CH₂),, -C N

in der R¹, R² und η die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen allgemeinen Formel haben, mit Lauge verseift und das erhaltene Salz gewünschlenfalls in andere Salze, in die freie Säure oder in einen Ester umwandelt, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²

CH₁

C N O (CU,),, CN

in der R¹. R- und ii die gleiche Bedeutung wie in der zuvor angegebenen allgemeinen Formel haben, in Gegen wan einer Säure mit einem Alkohol der Formel R"' -OH

in der R-"' eine CVCyAlkylgruppe darstellt, umsetzt und dann das Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt. Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, wie/. B.Tabletten, Pillen. Pulvern. ίο Injektionsflüssigkeilen, Salben, Suppositorien. Dragees u. dgl., verarbeitet werden. Die Erfindung bezieht sich daher weiterhin auf pharmazeutische Präparate.

Als Trägcrmalerialicri eignen sich die Stoffe, die in is de Pharmazie üblich sind.

Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

f H-Met hyl-4-brc) m-2-(heriylidena miuol-o.x}'']-essigsäure

Eine Lösung von 4.2 g 4-Brom-2-acetylthiophen in 42 ml Äthanol wurde mit 2,2 g Hcmihydrochlorid der 2-Amino-oxy-essigsäurc und dann mit einer warmen Lösung von 4,90 g wasserfreiem Nalriumacetal in 8ml Wasser gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nachdem eine geringe Lösungsmittelmenge im Vakuum abdestilliert worden war, kristallisierte das Natriumsalz des Rcaktionsprodukls aus. Dieses Kristallisat wurde abfiltriert. wonach das Filtrat im Vakuum weiter eingeengt wurde. 13er abfiltricrie Feststoff wurde zusammen mit dem erhaltenen Rückstand in K)OmI Wasser, 20 ml 2 η-Natronlauge und 30 ml Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde abgeschieden, und die alkalische Schicht wurde noch zweimal mit 40 ml Äther extrahiert. Dann wurde die alkalische Wasserschicht mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und wieder dreimal mit Äther extrahiert. Der letztere Ätherextrakl wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Die so erhaltene [(u-Methyl-4-brom-2-thenvlidenamino)-oxv]-essigsäure wurde aus etwas Benzol kristallisiert (2"u aus 10 ml). wonach sie bei

140 bis 141 C schmolz."

Beispiel 2

['(ii-Methyl-5-Chlor-2-thenylidcnamino)-oxyJ-^so essigsäure

Eine Lösung von 6.4 g 5-Chlor-2-acetylthiophcn in 100 ml 80%igem Äthanol wurde mit 4.4 g Hcmihydrochlorid der Aminooxyessigsäure und 9.8 g

ss wasserfreiem Natriumacetal gemischt, wonach das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, wonach der Rückstand mit 75 ml 2 n-Natronlauge gemischt wurde. Dieses Gemisch wurde zweimal

(,,,mit Äther gewaschen. Die alkalische Wasserschicht winde dann mit 125 ml 2 η-Salzsäure angesäuert und anschließend dreimal mit Äther extrahiert Dieser ätherische Extrakt wurde dreimal mit etwas Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat

ι,s getrocknet. Aus der getrockneten Lösuiiu wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, wonach der Rückstand mit einem Gemisch aus Benzol und Peiroläther kristallisiert wurde. Dadurch kristallisierte

die [(<! - Methyl - 5 - chlor - 2 - thenylidenamino) - oxy ]-essigsaure mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 132° C aus. Auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise wurden erhalten:

2a) [(«-Methyl-2-thenylidenamino)-oxy]-essigsäure mit Schmelzpunkt 91 bis 118"C.

2 b) [(«-Methyl-^-i-dibrom-l-thenylidenamino)-oxy]-essigsäure mit Schmelzpunkt 166 bis 168° C.

2c) [(a-Methyl^S-dichlor^-thenylidenamino)-oxy]-essigsäure mit Schmelzpunkt 97 bis 98" C.

Beispiel 3
[(a,5-DimethyI-2-thenylidenamino)-oxy]-essigsäure

Einer Lösung von 1,85 g Natrium in 150 ml Äthanol wurden nacheinander unter Rühren 6,2 g 5-Methyl-2-acetylthiophenoxim und 7,8 g Bromessigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde dann eine Stunde gerührt und dann das Äthanol im Vakuum abgetrennt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt, und dieses Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige alkalische Lösung wurde dann mit 2 η-Salzsäure angesäuert und wiederum dreimal mit Äther extrahiert. Der letztere Ätherextrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abgestilliert worden war, wurde der Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther kristallisiert. Die so erhaltene [(<i,5-Dimethyl-2-thcnylidenamino)-oxy]-essigsäurc schmolz bei 126 bis 127°C.

Beispiel 4

4-[(<i-Mcthyl-5-chlor-2-thcnylidcnamino)-oxy]-buttersäure

Einer Lösung von 0,26g Natrium in 15 ml absolutem Äthanol wurden 2,0 g S-Chlor-2-acctylthio· phenoxim zugesetzt. Nachdem das Oxim gelöst worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum ahdcslillicrt und der erhaltene Rückstand unter Erhitzung in 10 ml N-Mcthylpyrrolidon-2 gelöst. Dieser Lösung wurde 0,87 ml Butyrolacton zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das warme Reaktionsgemisch in Wasser ausgegossen und die wäßrige Lösung filtriert. Das Filtiul wurde mit Essigsäure angesäuert und der dadurch niedergeschlagene Feststoff abgesaugt. Dieser Feststoff wurde in Aceton gelöst, dann die Acctonlösung mit Noril behundeh und nuch Filtration wieder eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend aus 30%iger Essigsäure kristallisiert, wodurch die 4-[(«- Methyl - 5 - chlor - 2 - thenylidenamino) - oxy] - buttersäure mit Schmelzpunkt 92 bis 96°C erhalten wurde. 5

Beispiel 5

2-[(d-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxy]-essigsäuremethylester

to Eine Lösung von 1,0 g 2-[(«-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxy)-essigsäure in 10 ml Methanol wurde mit drei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure gemischt und dann 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Methanol im ναι 5 kuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 25 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit Wasser (dreimal mit 10 ml), mit 10 ml 2 η-Natronlauge und wieder dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Dann wurde sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der aus 2-[(u-Methyl - 5 - chlor - 2 - thenylidenamino) - oxy] - essigsäuremethylester bestand, wurde aus 47 ml Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 bis 60¹¹C kristallisiert. ZS Schmelzpunkt 99 bis 101⁰C.

Präparat 1

200 g [(a-Mcthyl-5-chlor-2-thenylidenamino)-oxy]-cssigsäure wurde mit 190 g sek.-Calciumphosphat, 90 g mikrokristalliner Cellulose und 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teilen Talk und 4 Teilen Magncsiumslearat gemischt, bis ein homogenes Gemisch erhalten war. Dann wurden aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser

is von 13 mm und einem Gewicht von 600 mg geprägt.

Präparat 2

100 mg f((i-Mcthyl-5-chlor-2-thenylidcnamino)-oxy]-essigsäurc wurde mit 1,5 g Suppositoricnmasse 4<> zu einem Suppositorium verarbeitet.

Präparat 3

KX) mg l((i-Methyl-5-chlor-2-thenylidenamino) oxy]-cssigsäurc wurde in einer äquimolarcn Mengt

.is I n-Natronluugc gelöst und die Lösung dann mi 15 g Benzylalkohol gemischt. Die Lösung wurde an schließend mit destilliertem Wasser zu einem Volumei von KX) ml verdünnt. Dann wurde sie durch eil Buktcricnfülcr filtriert und wurden Ampullen von

oder 2 ml aseptisch mit dieser Lösung gefüllt,

Claims (1)

Patentansprüche:

1. [(Thenyliden(2) - amino) - oxy] - alky !carbonsäuren sowie deren Salze und Alkylcster der all- ^s gemeinen Formel

R² CH₃

-0-(CH₂),,-COOR³

IO

die erhaltenen Salze gegebenenfalls in Säuren, Fstcr oder andere Salze umwandelt, oder
/O mit einer Verbindung der allgemeinen Formel