DE2124403A1 - Verfahren zur Herstellung von Amitnptyhn und verwandten Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Amitnptyhn und verwandten VerbindungenInfo
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Description
- B e s c h r e i b u n g Verfahren zur Herstellung von Amitriptylin und verwandten Verbindungen.
- ZUSAMMENFASSUNG Verfahren zur Herstellung von Amitriptylin und verwandten Verbindungen gemäss der Formel II: in welcher R1 und R2 jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Atomen Kohlenstoff bedeuten; oder in der ?7 und R miteinander verknüpft sind um gemeinsam mit dem Stickstoffatomßan das sie angeschlossen sindyeinen heterocyclischen Ring zu bilden, der 4 - 6 Atome Kohlenstoff enthält; oder in der R¹ und p2 durch ein weiteres Atom Stickstoff verbunden sind , welches mit einer niederen Alkylgruppe, die 1 - 3 Atome Kohlenstoff enthält,substituiert ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an das die angeschlossen sind einen heterocyclischen Ring zu bilden, der zwei Atome Stickstoff und 4 - 5 Atome Kohlenstoff enthält; und in welcher R³ und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten; durch Dehydrierung mit gleichzeitigem Ringschluss des entsprechenden Ketons der Formel I: in der R¹, R², R³ und R4 die obige Bedeutung haben, vermittels Behandlung mit Phosphorpentoxyd in einem inerten L"sungsmittel.
- Diese Erfindung befasst sich mit der Herstellung von Dibenzocyclohepten-Derivaten.
- Im besonderen befasst sich die Erfindung mit der Herstellung von Derivaten des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenS,welche in 5-Stellung mit einer basisch substituierten Alkylidengruppe substituiert sind ) die 3 - 5 Atome Kohlenstoff sowie ein endständiges tertiRres Stickstoffatom enthalt. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen hochinteressante Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben. Besonders die Verbindung 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten hat erhebliche antidepressive Eigenschaften und hat als ihr Hydrochlorid, Amitriptylin-Hydrochlorid, weite Verbreitung als antidepressives Mittel gefunden. Weitere verwandte Verbindungen sind in der Literatur beschrieben worden, zum Beispiel von S. O. Winthrop et al. in J. Org. Chem., d, 27, Seite 230 (1962).
- Die obigen Verbindungen werden vorzugsweise in ### Form ihrer Salze mit pharmakologisch zulässigen Säuren benutzt, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Weinsäure, Äpfelsäure, oder Oxalsäure, vorzugsweise als Hydrochloride,welche oral als Tabletten, Kapseln, oder Dragees verabreicht werden, oder welche auch parenteral in sterilen Lösungen in wäss#rigen Trägersubstanzen in einer Tagesdosis von 100 - 200 mg, vorzugsweise in Einzeldosen unterteilt, verabreicht werden kennen.
- Bisher wurden die Verbindungen der Formel II hauptschlich durch Dehydrierung der entsprechenden gesättigten 5-Hydroxyderivate mit einem wasserentziehenden Mittel hergestellt, um so die entsprechenden 5-Alkylidenderivate der Formel II zu erhalten. Es ist das Ziel der-vorliegenden Erfindung ein bequemes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu liefern.
- Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren wird durch die folgenden Formeln erlSutert: in denen R¹ und R² jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 -4 Atomen Kohlenstoff bedeuten; oder in denen R1 und R2 miteinander verknüpft sind um gemeinsamen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeschlossen sind,einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 4 - 6 Atome Kohlenstoff enthält; oder in der R¹ und R² durch ein weiteres fitom Stickstoff verbunden sind , , welches mit einer niederen Alkylgruppe die 1 - 3 Atome Kohlenstoff enthalt substituiert ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an ds sie angeschlossen sind einen heterocyclischen Ring zu bilden, der zwei Atome Stickstoff und 4 - 5 Atomen Kohlenstoff enthält; und in welcher R³ und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
- Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Dehydrierung mit gleichzeitigem Ringschluss eines entsprechen substituierten Ketons der Formel I hergestellt, um so die gewünschten Verbindungen der Formel II zu liefern.
- Zur Herstellung der neuen erftndungsgemflssen Verbindungen wird als Ausgangssubstanz vorzugsweise ein entsprechend substituertes Keton der Formel I benutzt, zum Beispiel eines der von K. Pelz, V. Seidlova, E. Svatek, M. Rajsner und M. Protiva in Coll. Czech.
- Chem. Commun. 33, 1880 (1968) beschriebenen Ketonc. Das Ausgangsmaterial kann auch durch Reaktion von o-Tolunitril (III) mit Benzylchlorid (IV) in Suspension in Diäthyläther und flüssigem Ammoniak mit Natriumamid hergestellt werden1 um so 2-(2'-Phenflthyl) benzonitril der Formel V zu liefern, wie von Hauser et al. in J. Org. Chem. 32, 372 (1967) angegeben wurde. Die letztere Verbindung kann auch durch Behandlung von 10,11-Dihydro-5H-dinemzp[a,d]cyclohepten-5-on (Formel VI) mit Natriumamid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden, wobei zunächst 2-(2'-Phenflthyl)benzamid der Formel VII erhalten wird. Das obige Amid der Formel VII kann auch durch Behandlung von 2-(2'-Phenyläthyl)benzoesäure (Formel VIII) erst mit Thionylchlorid und dann mit Anmoniak erhalten werden. Behandlung des Amids VII mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, ergibt 2-(2'-Phenyläthyl)benzonitril (V) in guter Ausbeute. Die letztere Verbindung wird dann mit einer Grignard-Verbindung der Formel MgXCH2CR³R4CH2NR¹R² umgesetzt, in der R1 R21 R3 und R die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogen mit einem Atomgewicht von mehr als 19 bedeutet, um das gewünschte Keton der Formel I zu ergeben. Durch Behandlung der letztgenannten Verbindung in Lflsung in einem inerten Lösungsmittel, vornehmlich in einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt zwischen 80-180°C, mit Phosphorpentoxyd in Suspension an Kieselgur ("Celite"), vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wird die entsprechende Verbindung der Formel II erhalten. Die Verbindung kann auf ### übliche Weise gereinigt werden, zum Beispiel durch Destillation oder Chromatographie, und kann bequem als Salz, z.B als Hydrochlorid, chnrakterisiert werden.
- Überraschenderweise kann diese Reaktion in guter Ausbeute ###(50 - - 70 Prozent der Theorie) durchgeführt werden, obwohl Pelz et al. in der obenerwähnten Mitteilung berichtet hatten, dass ein Versuch, das Keton der Formel I;in der R³ und R4 Wasserstoff und R¹ und R² Methyl bedeuten; durch Erhitzen in Polyphosphorsäure unter gleichzeitigem Ringschluss zu dehydrieren, erfolglos war, da die entsprechende Verbindung der Formel II nicht in fUr die Isolierung hinreichenden Mengen erhalten wurde.
- Die nachstehenden Formeln, in denen R¹, R21 R3, P. und X die obigen Bedeutungen haben, sowie die folgenden Beispiele erlUutern diese Erfindung.
- Beispiel 1 2-(2'-PhenSthyl)benzonitril (a) Unter Rühren wird zu einer Natriumamid-Suspension, hergestellt durch Eintragen von Natrium (12.65 g, 0.55 g-Atom) in frisch destillierten flüssigen Ammoniak (1500 ml), während 30 Minuten lang o-Tolunitril (58.60 g, 0.50 Mol) in Ather zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung des Natriumsalzes wird 30 Minuten lang gerührt. Benzylchlorid (963.30 g, 0.50 Mol) in Äther (150 ml) werden tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem RUhren wird der Ammoniak über Nacht verdampfen gelassen. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit zwei Atherextrakten der wässrigen Phase vereingt. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. 2-(2'-Phenäthyl)benzonitril wird durch Abdampfen als ein Öl mit Kp 156-160°C/5-4.4 mm erhalten und wurde auch durch NMR Spektrographie charakterisiert.
- (b) Eine Lösung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (58.3 g., 0.28 Mol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wird langsam mit Rühren unter Stickstoff bei einer Anfangstemperatur von 480C zu einer Suspension von Natriumamid (18 g., 0.6 Mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) in solcher Weise zugefügt, dass die Reaktionstemperatur bei 50-560C gehalten wird. Nach Beendigung der Elinzufügung wird die Mischung noch weitere 2 Stunden bei 60°C gehalten1 und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so erhaltene feste Masse wird mit einer Spachtel zerkleinert, und Eis (100 g.) und Wasser (2800 ml.) werden zugegeben. Die so erhaltene Suspension wird eine Stunde lang bei 10°C gerührt, abzentrifugiert, gründlich mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet, und ergibt so 2-(2'-PhenSthyl)benzamid (VII) mit Schmelzpunkt 124-125°C.
- (c) Thionylchlorid (148 ml.) wird langsam bei Zimmertemperatur unter RUhren zu einer Mischung von 2-(2'-Phenäthyl)-benzoesäure (74 g.) in Benzol (296 ml.) hinzugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Das Benzol wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird unter Kühlung in kleinen Portionen in 25% Ammoniak (260 ml.) eingetragen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Isopropanol umkristallisiert, und ergibt so 2-(2'-Phengthyl)benzamid vom Schmelzpunkt 123-126°C.
- (d) Eine Lösung von 2-(2'-Phenäthyl)benzamid (67 g., 0,298 Mol.)) das wie oben-unter (b) oder (c) beschrieben hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, in Dimethylformamid (240 ml.) wird unter Stickstoff gekühlt und Thionylchlorid (80 ml., 1.12 Mol) wird unter Rühren in solcher Weise zugefügt, dass die Reaktionstemperatur im wesentlichen bei OOC gehalten wird. Die Mischung wird Uber Nacht bei 56C.
- stehen gelassen, in eine Mischung von Eis (400 g) und Wasser (500 ml.) eingegeben. und 25 Minuten gerührt. Drei Extraktionen mit Benzol (1000, 400, 400 ml.), Waschen der Benzolextrakte mit Wasser, gesflttigter Kochsalzlösung une Wasser, gefolgt von Verdampfung des Benzols unter vermindertem Druck, gibt 2-(2'-Phenäthyl)-benzonitril mit einem Reinheitsgrad der Verwendung in der nSchsten Reaktionsstufc ohne weiteres ermöglicht.
- Beispiel 2 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon 2-(2'-PhcnYthyl)benzonitril (28.0 g, 0.135 Mol), gemMss des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wurde in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gelöst, und zu einer Grignard-Verbindung zugegeben, die aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (54.45 g,Õ.45 Mol) und Magnesium (12.0 g, 0.5 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) hergestellt worden war. Die Reaktion ist exothermisch und gibt eine positive Gilman-Reaktion.
- Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden am Rückflusskühler gekocht und Über Nacht stehen gelassen, Es wird dann auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die wffsserige Phase wird mit Ather extrahiert (3 x 100 ml), die Extraktc werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (3 x 100 ml), getrocknet, und verdampft.
- Das entsprechende Ketimin wird als 01 erhalten, das durch Spektrographie im Infrarot durch das Fehlen der Nitrilbande und die Anwesenheit einer C t N Bande bei 1630 cm 1 identifiziert wurde.
- Das Ketimin wird eine Stunde mit 2 N SalzsMure (150 ml) am Rückflusskühler gekocht. Zur Erhaltung des entsprechenden Ketons der Formel I wird die überschüssige Saure unter vermindertem Druck abgedampft, mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht, und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen unter vermindertem Druck wird 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon als ein Öl erhalten, γmaxFilm 1682 cm-1.
- Das Hydrochlorid wird aus 9.6 g des obigen Ketons mit Chlorwasserstoff in Ätherlösung zubereitet. Nach zwei Kristallisierungen aus 2-Propanol hat das Hydrochlorid des 4-Dimethylamino-2'-phenSthylbutyrophenons den Schmelzpunkt 158-9°; et wurde durch Elementaranalyse identifiziert.
- Bei Verwendungbls Ausgangsmateriavon von '-Phenäthyl)-benzonitril und von Grignard-Verbindungen, die aus 3-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid, 3-Diäthylaminopropylchlorid, 3-Piperidinopropylchlorid, oder 3-N-Methylpiperazinopropylbromid hergestellt waren,\ werden in gleicher Weise erhalten:4-Dimethylamino-2-methyl-2'-phenäthylbutyrophenon (γmaxFilm 1680, 1595 cm-1, Hydrochlorid aus Chlorwasserstoff in Ätherlösung, Fp 106-107°C (Zers.)#; und 4-Dimethylamino-2,2-dimethyl-, 4-Diäthylamino-, 4-Piperidino-, bezw. 4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon.
- Beispiel 3 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin und Hydrochlorid (Amitriptylin-Hydrochlorid) 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon (6,7 g, 0,0227 Mol), in gleicher Weise wie in Beispiel 2 erhalten, werden am RUckflusskühler in Toluol (100 ml) mit einer Suspension von Kieselgur ("Celite" 10.0 g) und Phosphorpentoxyd (30 g) unter Rühren 18 Stunden gekocht. Die körnige Substanz wird abfiltrlert, dann vorsichtig in Eiswasser eingetragen und mit
507 £tt - 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclopenten-#5,γ-propylamin wird in gleicher Weise erhalten und in den Hydrochlorid umgewandelt, das mit der obigen Verbindung identisch ist, wenn 4-Dimethylamino-2'-phenäthyl-butyrophenon-Hydrochlorid als Ausgangsmaterial verwendet wird.
- Beispiel 4 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2-methylpropylamin.
- Bei Verwendung von 4-Dimethylamino-2-methyl-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-#5,γ-2-methylpropylamin in gleicher Weise wie oben erhalten und zu dem entsprechenden Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 211-212°C umgesetzt, identisch mit der von S. O. Winthrop et al.
- (siehe oben) beschriebenen Verbindung.
- Beispiel 5 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2,2-dimethylpropylamin Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Dimethylamino-2,2-dimethyl-2'-phenSthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurdc, wird 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-2,2-dimethylpropylamin erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 236-2390C (Zers.) wurde es mit der von S.O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung identisch befunden, Beispiel 6 10,11-Dihydro-N,N-diäthyl-5H-dibenzo[a, propylamin Nach dem gleichen Verfahrens jedoch unter Verwendung von 4-Diäthylamino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird l0,11-Dihydro-N,N-diäthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin erhalten.
- Nach Umwandlung zum Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171-173°C wurde es mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung identisch befunden.
- Beispiel 7 10,11-Dihydro-piperidino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin.
- Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-Piperidino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,ll-Dihydropiperidino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin erhalten.
- Nach der Umwandlung in das Hydrochlorid wurde der Schmelzpunkt bei 225-2260C gefunden, in Ubereinstimnung mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung.
- Beispiel 8 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin.
- Ebenfalls nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-N-Methylpiperazino-2'-phenäthylbutyrophenon als Ausgangsmaterial, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, wird 10,11-Dihydro-N-methylpiperazino-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ- propylamin erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid wurde der Schmelzpunkt bei 248-249°C gefunden, in Übereinstimmung mit der von S. O. Winthrop et al. (siehe oben) beschriebenen Verbindung.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclohepten-Derivaten der
Formel II:
in welcher R1 und P. jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Atomen Kohlenstoff
bedeuten; oder in der R und miteinander verknüpft sind,um gemeinsam mit dem Stickstoffatom,an
das sie angeschlossen sind, einen heteroe cyclischen Ring zu bilden,der 4 - 6 Atome
Kohlenstoff enthalt; oder in der R¹ und R2 durch ein weiteres Atom Stickstoff verbunden
sind welches mit einer niederen Alkylgruppe,die 1 - 3 Atome Kohlenstoff enthält,
substituiert ist, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie angeschlossen
sind, einen heterocyclischen Ring zu - bilden, der zwei Atome Stickstoff und 4-5
Atome Kohlenstoff enthält; und in welcher R³ und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
d e d u r c h ge k e n n z e i c h n e t , dass man eine Verbindtrng der Formel
I
in der R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in einem inerten
Lösungsmittel mit Phosphorpentoxyd behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r b h g e -k e n n z e i c h
n e t , daß man als Lösungsmittel einen inerten aromatischen Kohlenwasserstoff mit
einem Siedepunkt von 80 - 1800C verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h
n e t , daß man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchfuhrt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h
n e t , daß man das Phosphorpentoxyd in an Kieselgur suspendiertem Zustand verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h
n e t , daß man 4-I)imethylamino-21-phenäthylbutyrophenon in einem inerten Lösungsmittel
mit Phosphorpentoxyd in Suspension an Kieselgur behandelt und aus dem Reaktionsgemisch
das 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-#5,γ-propylamin
isoliert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h
n e t , daß man ein 4-Dimethylamino-2'-phenäthylbutyrophenon verwendet, das hergestellt
wurde durch Umsetzen von 10,11 Dihydro-5H-dibenzoFa, d7cyclohepten-5-on mit Natriumamid,
Umsetzen des so erhaltenen 2-(21-Phenäthyl)-benzamid mit Thionylchlorid und Umsetzen
des so erhaltenen 2-(2s-Phenäthyl)benzonitrils mit einer aus 3-Dimethylaminopropylchlorid
und Magnesium erhaltenen Grignardverbindung.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA875549A CA875549A (en) | 1968-12-03 | 1968-12-03 | Process for preparing amitriptyline and related compounds |
| DE19712124403 DE2124403A1 (de) | 1968-12-03 | 1971-05-17 | Verfahren zur Herstellung von Amitnptyhn und verwandten Verbindungen |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| DE2124403A1 true DE2124403A1 (de) | 1972-11-30 |
Family
ID=25665953
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19712124403 Pending DE2124403A1 (de) | 1968-12-03 | 1971-05-17 | Verfahren zur Herstellung von Amitnptyhn und verwandten Verbindungen |
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| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA875549A (de) |
| DE (1) | DE2124403A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06201694A (ja) * | 1984-05-23 | 1994-07-22 | Syntex Usa Inc | ノルトリプチリン誘導体およびコンジュゲート |
| WO1996040664A3 (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-13 | Dade Chemistry Systems Inc | Preparation of immunogens and other conjugates of drugs |
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1968
- 1968-12-03 CA CA875549A patent/CA875549A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-05-17 DE DE19712124403 patent/DE2124403A1/de active Pending
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA875549A (en) | 1971-07-13 |
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