DE2644789A1

DE2644789A1 - Alkylen-di-phenylalk(en)ylcarbonsaeuren und ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2644789A1
Application number: DE19762644789
Authority: DE
Inventors: Alexander Cupples Campbell; Colin Leslie Hewett; @@ Zeelen Filippus Johannes
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1975-10-07
Filing date: 1976-10-04
Publication date: 1977-04-21
Also published as: FR2326916A1; SE7610968L; DK449576A; NL7611063A; GB1556660A; IE43629L; JPS5246057A; BE846998A; IE43629B1; US4232042A; LU75929A1; CA1110267A; ES452137A1

Description

Alkylen-di-phenylalk(en)ylcarbonsäuren und ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame υί,υ^ gesättigte oder ungesättigte Alkylen-di-phenylalk(en)ylcarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel

ALK —

= (CH₀) -COOH <L η

in der R₁ und R₂ für Wasserstoff oder eine C₁ - C^-Alkyl oder Alkenylgruppe stehen, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine C₁ - C^-Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, η den Wert O, 1 oder 2 hat

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— & —

und ALK für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden Benzolringe durch eine unverzweigte C-T- Co-Kohlenst off kette verbunden sind und die gestrichelten Linien eine gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bindung zwischen dem ersten und zweiten Kohlenstoffatom nach der Phenylgruppe bedeuten, wobei im Falle dieser Extrabindung die Gruppe R₂ und ein an das zweite Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatom nicht · vorhanden sind, sowie deren Salze, Ester und Amide.

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle den Cholesterinspiegel und den Triglyceridspiegel senkende (hypocholerestinaemische und hypotriglyceridaemische) Eigenschaften.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren, die derzeit angewandt werden oder in der Literatur beschrieben sind, herstellen.

Ein sehr zweckmäßiges Syntheseverfahren geht aus von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R-* und ALK die oben gegebene Bedeutung besitzen und R für eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η = 0 und R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff bedeuten, werden ausgehend von einer Verbindung der Formel II mit Hilfe der allgemein bekannten Willgerodt-Reaktion und anschließender Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung hergestellt,

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'ζ'

Die Phenylalkylketone der Formel II unterliegen einer kombinierten Oxidation und Umlagerung zu to_rPhenylalkylthioamiden, wenn sie mit Ammoniumpolysulfid oder mit Schwefel und einem sekundären Amin wie Morpholin erhitzt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Thioamide werden dann in üblicher Weise mit Wasser in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolisiert. Die als Zwischenprodukt anfallenden Thioamide können isoliert werden; dies ist aber nicht unbedingt erforderlich.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der η 0 ist, können weiter in andere Verbindungen der Formel I überführt werden durch Alkylieren des aL-Kohlenstoffatoms des Carboxymethyl-Teils und/oder durch Kettenverlängerung des Carboxymethyl-Teils, wie nachfolgend gezeigt wird.

Ein anderes sehr brauchbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das allgemeiner anwendbar ist, geht aus von einer Verbindung der allgemeinen Formel

NC-(CH₂)_n^C ^R

C ««(CH₂ )_n-CN

^R2

III

in der R^, Rp, R^, n, ALK und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind.

Die Verbindungen nach der Erfindung werden hergestellt durch Hydrolisieren der Verbindung der Formel III in der bei Hydrolyse einer Nitrilgruppe gebräuchlichen Weise. Die Nitrile der Formel III reagieren mit Wasser in Gegenwart einer relativ starken Säure oder Base und bilden zunächst das Amid der Formel I, das dann entweder isoliert oder weiter zu der entsprechenden freien Carbonsäure hydrolisiert wird. Die Nitrile können auch unmittelbar durch Umsetzung

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mit einem Alkohol, vorzugsweise unter sauren Bedingungen in Ester überführt werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der η 0 ist und R₁ und/oder Rp eine andere Bedeutung haben (hat) als Wasserstoff, geht aus von der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Substituenten R^ oder R₂ Wasserstoff ist, d.h. von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R ^R]_

HQOC-CH-/7V-ALK _^^-CH-COOH IV

^R3 .._

in der R-^» R 3 und ALK wie oben definiert sind, oder von einem Ester oder einem Amid dieser Verbindung.

Die Verbindung der Formel IV oder deren Ester oder Amid - Ester werden bevorzugt - wird mit einem Alkalimetall wie Lithium, Natrium oder Kalium in einem entsprechenden Lösungsmittel, mit einem Alkaliamid oder -hydrid wie Natriumhydrid , Lithiumamid, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid oder mit einer alkaliorganischen Verbindung wie Alkyllithium, Alkylnatrium, Phenyllithium, Trityllithium, Phenyl natrium oder Phenylkalium umgesetzt. Bevorzugte Reaktionspartner hierfür sind Butyllithium, Natriumamid und insbesondere Lithiumdiisopropylamid.

Bei dieser Umsetzung wird ein cL-Wass erst offatom des Carboxymethyl-Teils der Verbindung durch ein Alkaliatom ersetzt. Das erhaltene Alkaliderivat wird dann mit einem C^ - CV Halogenkohlenwasserstoff wie Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid, Propyljodid, Butylbromid oder Allylbromid umgesetzt.

7 0 9 f; 1 R /1 ? 1 7

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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der η 0 ist und R^ und/oder R₂ eine andere Bedeutung haben (hat) als Wasserstoff, besteht darin, daß eine Verbindung der Formel IV oder ein Ester, Amid oder Säurehalogenid davon halogeniert wird. Bei dieser Umsetzung wird das <L-Wasserstoffatom des Carboxymethyl-Teils der Verbindung durch ein Halogenatom ersetzt. Die Halogenierung wird vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder mit Brom durchgeführt. Wird die freie Säure der Formel IV als Ausgangsverbindung für die Halogenierung mit Brom eingesetzt, so wird diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von SOCIp durchgeführt.

Wird von einem Säurehalogenidderivat einer Verbindung der Formel IV ausgegangen, so führt die Halogenierung zu einem d-Halogensäurehalogenid, das leicht durch Einwirkung von Wasser oder Alkohol in die o£-Halogensäure oder deren Ester überführt werden kann. Die so erhaltene ok-Halοgen-Verbindung wird dann mit einer Alkalikohlenwasserstoffverbindung behandelt, beispielsweise mit Methyllithium, Butyllithium, Methylnatrium, Äthylnatrium oder Äthyllithium.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η 1 oder 2 ist, lassen sich weiterhin herstellen ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der η 0 ist, mit Hilfe beliebig bekannter Verfahren der Kettenverlängerung.

Beispielsweise kann die Carbonsäuregruppe einer Verbindung der Formel I mit η = 0 mit Diboran zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und dieser anschließend halogeniert werden, wobei man die entsprechende Halogenverbindung erhält. Diese Halogenverbindung wird dann entweder mit Natriumcyanid zu dem entsprechenden Nitrl umgesetzt und dieses anschließend hydrolysiert oder die Halogenverbindung wird mit Lithium oder Magnesium umgesetzt, wobei die entspre-

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chende Lithiumverbindung oder Magnesiumhalogenidverbindung erhalten wird. Diese Lithium- oder Grignard-Verbindung wird dann in gebräuchlicher Weise mit CO₂ umgesetzt und das Umsetzungsprodukt hydrolysiert. In beiden Fällen wird eine Verbindung der Formel I mit η = 1 erhalten.

In gleicher Weise wird ausgehend von einer Verbindung der Formel I mit η = 1 die entsprechende Verbindung der Formel I mit η = 2 erhalten.

Eine direktere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der η 1 oder 2 ist, besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R3 ^R3

in der R^, R, und ALK wie eingangs definiert sind, mit einem Reagens der allgemeinen Formel

Ph₃P=CH-(CH₂)_m-Y V

umgesetzt wird, in der m den Wert O oder 1 hat, Ph für eine Aryl-, Cycloalkyl- oder Alkylgruppe, vorzugsweise für eine Phenylgruppe steht und Y eine Carbonsäuregruppe, veresterte Carbonsäuregruppe oder eine Carboxamidogruppe bedeutet. Diese Umsetzung wird unter Bedingungen durchgeführt, wie sie allgemein bei Wittig-Reaktionen angewandt werden. .

Die obige Wittig-Reaktion führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

γ- (CHp) _m-CH=C-fiV ALK _#y_C=CH- (CH₃ ) _m~Y VI R₁ T I R₁

Ip D-L

R₃ R₃

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in der R^, R^, in, ALK Lind Y wie eingangs definiert sind. Diese Verbindungen der Formel IV sind Teil der Verbindungen nach der Erfindung.

Die Wittig-Reaktion kann auch mit einem Wittig-Reagens der Formel V, in der Y für eine Cyanogruppe (CN) steht, vorgenommen werden. Die dabei erhaltene Verbindung der Formel VE, in der Y für CN steht, wird in diesem Falle wiedergegeben durch die allgemeine Formel III und muß hydrolysiert werden, um zu der Säure der Formel I zu gelangen.

Die Verbindungen der Formel VI , in der Y für eine Carbonsäuregruppe, veresterte Carbonsäuregruppe oder eine Carboxamidogruppe steht sowie alle (anderen) Verbindungen der Formel I, in denen ALK eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, können weiterhin reduziert werden zu einer gesättigten Verbindung, die der allgemeinen Formel I entspricht, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in üblicher Weise, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pt, Pd, PtOp, Pd/C oder Raneynickel oder mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlH^ oder Diboran.

Die Herstellung der neuen Verbindungen und die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in dem folgenden Fließschema übersichtlich zusammengefaßt,,

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ΑΛ 1A-48555

Ri=ALKyL*)

,, 2j Hydrolyse

R₁ = H , /ILKyL

Ri=CH₃ ,C₂H₃₁C₅H₇

Wittig_i Reaktion

1) Wül^eroolt Reaktion

2) Hydrolyse

^Hydrolyse

η= Ο
1)Lith'umiSopropyl

amici

2) R; H

NC-HC-^ \-AKL-V \-CH-CN

I; n=

Rl =H
- H , ALKyL

1jLi-iSopropyt-

1)Li-isopropylQmid
Z)Rl Ha {
3)Hydrolyie

Rl und

Z) Halogoniernng

NC-CH₂-

ι Λ ι /

R₂ T

1) Li

2) Halogenierung
3JNaCN

Rz

I Hydrolyse

	η = Rii	,ALKyL
		idem rici m
I/	i-J Mf	UKyL
1 (1-\|C

df

*) Friedel-Crafts Reaktion •j Mooli-f. Gattermoinri-Koch Reaktion

Q R 1 P / 1 2 1 7

'4β 555

— ^^ — -11

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R^ eine Alkylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom ist, enthalten in beiden Carboxyalkylketten des Moleküls jeweils ein asymmetrisches Zentrum bzw. C-Atom, so daß außer einem optisch inaktiven Gemisch (Racemat) auch optisch aktive Enantiomere der Formel I und ein optisch inaktives "Meso-Isomer" der Formel I hergestellt werden können. Die Erfindung umfaßt sowohl das Gemisch als auch die stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Das Gemisch besten¹¹ aus zwei optisch aktiven Enantiomeren (d- und 1-Form) und die optisch inaktive Meso-Form können in üblicher Weise abgetrennt werden. Das Meso-Isomer der Formel I läßt sich aus dem Gemisch mit Hilfe physikalischer Trennungsverfahren abtrennen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, präparative DünnschichtChromatographie, Gegenstromverteilung u.a.m. Beide optisch aktiven Isomeren werden in bekannter Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Base voneinander getrennt. Das gleiche gilt für optisch aktive und optisch inaktive Isomeren, die aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Zentren in dem gesättigten oder ungesättigten Alkylen-Teil (ALK) der Verbindungen der Formel I anfallen.

Die (funktioneilen) Derivate der Verbindungen der Formel I, nämlich die Ester, Amide und Salze werden entweder unmittelbar bei den oben beschriebenen Umsetzungen gewonnen oder anschließend aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel I hergestellt.

Die Salze der erfindungsge

mäßen Verbindungen werden durch Umsetzen der freien Säure der Formel I mit einer entsprechenden Base erhalten; infrage

*pharmazeutisch verträglichen

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■Λ

hierfür kommen Alkali- oder Erdalkalibasen wie NaOH, KOH, Mg(OH)₂* andere Metallbasen wie Aluminiumhydroxid oder organische Basen, insbesondere stickstoffhaltige organische Basen wie Pyridin, Piperidin und Pyridoxin.

Die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen sind aliphatische (einschließlich cycloaliphatische), araliphatische, aromatische oder heterocyclische Ester, vor allem niedere aliphatisch^ und phenylaliphatische Ester,deren aliphatische Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.Butyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Cinnamyl- oder Benzylester.

Die Ester werden in gebräuchlicher Weise hergestellt durch Umsetzen der freien Säure der Formel I oder eines funktioneilen Derivats der Säure, beispielsweise einem Säurehalogenid oder -anhydrid mit dem in Betracht gezogenen Alkohol.

Die Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise unsubstituierte oder mit niederen C^. - C^ Alkylgruppen substituierte Amide. Sie werden hergestellt aus der freien Säure der Formel I oder einem funktioneilen Derivat davon wie einem Säurehalogenid, Anhydrid oder Ester in der für die Herstellung eines Amids üblichen Weise.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle den Cholesterinspiegel und den Triglyceridspiegel. senkende Eigenschaften und sind daher für die Behandlung von Arteriosklerose geeignet.

Bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel

HOOC-C—/"Λ—(CH₂) -\j%- C-COOH VII

R₃ R₃

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in der R^, R£ und R, die oben angegebene Bedeutung haben und ρ die Zahl 3 oder 4 ist, sowie deren Salze, Ester oder Amide. Die Verbindungen der Formel VII zeichnen sich durch ganz besonders gute Cholesterinspiegel- und Triglyceridspiegel-senkende Eigenschaften aus.

Andere Verbindungen nach der Erfindung (der Formel I) zeigen eine gewisse Divergenz beider Eigenschaften zugunsten des Triglyceridspiegel-senkenden Effektes.

Bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind solche, bei denen beide Substituenten R^ und R2 für die gleiche Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe stehen sowie solche Verbindungen, bei denen R^ eine Alkylgruppe und R£ Wasserstoff ist.

Die neuen Verbindungen werden enteral oder parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Im Gemisch mit entsprechenden Trägern lassen sich die Verbindungen der Formel I zu festen Verabreichungsformen wie Pillen, Tabletten, Dragees oder auch zu Kapseln verarbeiten_eMit Hilfe entsprechender Flüssigkeiten und gegebenenfalls weiterer Träger- oder Hilfsstoffe werden die Verbindungen der Formel I auch als Injektionspräparate in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eingesetzt.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

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-te- 264A789

4S

Beispiel 1

1,3-Bis(4-carboxymethylphenyl)propan -

a. 1,3-Bis(4-acetylphenyl)propan

Zu einerSuspension aus 238 g AlCl^ Pulver in 260 ml CS₂ wurde unter Rühren eine Lösung aus 85,7 g 1,3-Diphenylpropan in 260 ml CS₂ gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb 1 h mit 127 ml (140 g) Acetylchlorid versetzt. Nach 1 1/2 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel (CS₂) abdestilliert. Der Rückstand wurde dann durch sorgfältige Zugabe kleiner Eisstücke hydrolisiert; darauf wurde 1 h gerührt. Dann wurden die Kristalle abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst; die Lösung wurde mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterblieben 120,5 g kristallines Produkt, das aus Aceton/Hexan (1:4) umkristallisiert wurde. Ausbeute 86 g, Schmelzpunkt 84 bis 86⁰C.

b. 1,3-Bis(4-carboxymethylphenyl)propan

80 g Verbindung gemäß a) wurden in 217 ml Morpholin gelöst* darauf wurden unter Rühren 31 g Schwefel zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die gefärbte Lösung wurde dann in 1,2 l*Ä'thanol ausgegossen und das Gemisch unter Rühren langsam abgekühlt. Dabei fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Äthanol gewaschen wurde.

Der Niederschlag wurde in einem Gemisch aus 1250 ml Äthanol und 500 ml Wasser suspendiert; darauf wurden 275 ml 10n Kalilauge zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht und unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten, darauf auf Eis ausgegossen und mit 6n Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser

*von 60 bis 70°C

■ — Ί j —

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gewaschen und getrocknet. Ausbeute 71 g; Fp. 213 bis 215 C.

Beispiel 2

1,3-Bis (4-carbox3onethylphenyl)propan-dimethylester

71 g Säure aus Beispiel 1 wurde mit 550 ml Methanol in Gegenwart von 45 ml H₂SO^ unter Rückflußtemperatur verestert. Nach Zugabe von 150 g Natriumacetat wurde das Methanol aus dem Reaktionsgemisch abgedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit einer 5 ^igen NaHX)₇-Lösung und mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (77 g) wurde aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 28 g Titelprodukt mit Fp. 52 bis 53⁰C

Die Mutterlauge wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (9:1). Dadurch wurden weitere 39 g Methylester gewonnen, Fp. 50 bis 52⁰C.

Die Veresterung mit Phenyläthylchlorid lieferte den entsprechenden Diphenyläthylester in Form eines Öls.

Beispiel 3

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1. l,4-Bis-(4-carboxymethyl-phenyl) butan ; F.p. 214-217° C

2. 1,5-Bis-(4-carboxyrnethyl-phenyl) pentan ; F..p. 197-199° C

3. l,6-Bis-(4-carboxymethyl-phenyl)hexan. ; F.p. 200-203° C

4. 1,7-Bis-(4-carboxymethyl-phenyl) heptan ;F.p. 182-184° C

5. l,8-Bis-(4-carboxymethyl-phenyl) octan ; F.p. 184-186° C

6. 1,4-B is-(4-carboxymethyl-phenyl)-2,2,3,3-tetramethyl

_ butan .; F,.p. 205-208° C

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7. l,3-Bis-(4-carboxymethyl-phenYl)-2,2-dimethyl propan ;

F.p. 182-185° C

8. l,3-Bis-[4-(2-carboxy-äthyl)phenyl] propan ;

F.p. 184-186° C.

Alle Verbindungen wurden zusätzlich in ihre Natriumsalze überführt; die Schmelzpunkte lagen über 270⁰C.

Verbindung 8 wurde hergestellt unter Verwendung von Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid, wie bei der Friedel-Crafts Reaktion des Beispiels 1a beschrieben.

Beispiel 4

1,3-Bis/4"-(1-carboxyäthyl )phenyl7propan und Ester und Amide davon

108,5 ml 2n Methyllithium wurde innerhalb 10 min unter Rühren zu einer Lösung aus 21,9 g (28,4 ml) trockenem Diisopropylamin in 540 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10°C unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde 15 min bei -10⁰C gerührt und dann weiter auf -78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde ein Lösung aus 24,6 g 1,3-Bis(4-carboxymethylphenyl)propan-dimethylester (Beispiel 2) in 90 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch weitere 1 1/2 h gerührt. Dann wurden 56,8 g (24,9 ml) Methyljodid bei -78°C zugegeben und wiederum 1 h bei -78⁰C und weitere 15 min bei -30⁰C gerührt. Darauf wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 750 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge wurden mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung . und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels (Äther) hinterblieben 27,3 g öliger 1,3-Bis- -(1-carboxyäthyl)phenyl7propan-dimethylester, der zur

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Reinigung auf Silicagel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Toluol/Äthylacetat (98:2)chromatographiert wurde. Ausbeute 21,2 g des reinen öligen Esters.

Eine Lösung aus 18 g dieses Esters in 180 ml Methanol wurde mit 25 ml 10n Kalilauge 1 1/2 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Darauf wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf Eis ausgegossen. Das Gemisch wurde mit 6n Salzsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 15,5 g; Fp. 140 - 143°C.

Durch Veresterung mit Äthanol erhielt man den Diäthylester der Titelverbindung als ölige Substanz: R- in Hexan/Aceton (9:1) = 0,48 auf SiO₂. Aminolyse des Esters lieferte das Diamid als kristalline Verbindung; Fp. 181 - 184⁰C.

Beispiel 5

In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1. l,4-Bis-[4-(l-carboxy-äthyl)phenyl] butan ; Fp. 141-143° C

2. l,5-B±s-[4-(1-carboxy-äthyl)phenyl] pentan ; "FP· 109-111° C

3. l,6-Bis-[4-(l-carboxy-äthyl)phenyl] hexan.; Fp. 115-120° C

4. l,7-Bis-[4-(1-carboxy-äthyl)phenyl] heptan ; Fp. 100-102° C

5. l,8-Bis-[4-(1-carboxy-äthyl)phenyl] octan ; Fp. 116-119° C

6. 1,3-Bis-[4r(1-carboxy-äthyl)phenyl]-2,2-dimethyl propan ;

Fp. 185-195° C

7. l,3-B.is-[3-methyl-4-( 1-carboxy-ä^hyl)phenyl]propan ;

Fp. 129-130° C

— — ... a'

8. l,3-Bis-[2-brom--4-(l-carboxy-äthyl)phenyl]propan ;

Fp. 125-127° C.

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Zusätzlich wurden die Natriumsalze dieser Verbindungen hergestellt; ihre Schmelzpunkte lagen über 27O⁰C.

Beispiel 6

In gleicher Weise wie in Beispiel 4, unter Verwendung von Äthyljodid oder Allylbromid anstelle von Methyljodid wurden folgende zwei Verbindungen hergestellt:

1,3-Bis-[4-(l-carboxypropyl)phenyl]propan ·; Fp. 134-136° C; 1,3-Bis~[4-(l-carboxybuten-3-yl)phenyl]propan · ( Öl);

R_f in Chloroform .'Methanol (9:1) 0,47 auf

Beispiel 7

1,3-Bis/4"-(2-carboxyis opropyl) phenyl 7propan und Ester davon

In gleicher Weise wie in Beispiel 4 wurde 1,3-Bis/4"-(1-rcarboxyäthyl)phenyl7propan-dimethylester (Beispiel 4) mit Lithiumdiisopropylamid und Methyljodid behandelt und der erhaltene Dimethylester zur Titelverbindung hydrolisiert; Fp. 171 - 172°C.

Veresterung der Säure mit Äthanol ergab den Diäthylester als ölige Substanz, R_f in Toluol:Äthylacetat (95:5) = 0,53 auf SiO₂.

Beispiel 8 .

1,3-Bis/4*- (1 - carboxyl s opropyl) phenyl 7propan

4 g 1,3-Bis/4"-(1-cyanoisopropyl)phenyl7propan wurde zu 55 ml 50 %iger H₂SO^ bei etwa 50°C gegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei etwa 10O⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Darauf wurde mit Äthylacetat extrahiert; die Auszüge wurden mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterblieb

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die rohe Verbindung, Ausbeute etwa 85 %, die aus Toluol/ Äthylacetat umkristallisiert wurde; Fp» 115 - 117°C.

Beispiel 9

In gleicher Weise wie in Beispiel 8 wurden durch Hydrolyse der entsprechenden Cyanverbindungen die folgenden Substanzen hergestellt:

1,3-Bis(4-carboxymethylphenyl)propan, Fp, 213 - 215⁰C; 1,4-Bis(4-carboxymethylphenyl)butan, Fp. 214 - 217°C; 1,3-Bis/5-(2-carboxyäthyl)phenyl7propan, Fp. 184 - 185⁰C; 1,3-Bis/4"-(i-carboxyäthyl )phenyl7propan, Fp. 140 - 142°C; 1,3-Bis/3-methyl-4- (1 -carboxyäthyl) phenyl 7propan,

Fp. 125 - 129°C;

1,3-Bis/5-(i-carboxypropyl)phenyl7propan, Fp. 135 - 137⁰C; 1,3-Bis/4"-(2-carboxyisopropyl)phenyl7propan, Fp. 170 - 172⁰C; 1,3-Bis/5-(2-carboxymethylisopropyl)phenyl7propan (Öl); 1,6-Bis(4-carboxyraethylphenyl)hexan, Fp. 200 - 202⁰C; 1,8-Bis(4-carboxymethylphenyl)octan, Fp. 185 - 186⁰C; 1,3-Bis/4"-(1-methyl-2-carboxyäthyl)phenyl7propan (Öl); 1,4-Bis(4-carboxymethylphenyl)butadien (Öl); 1,4-Bis/4"-(1 -carboxyäthyl)phenyl7butadien (Öl).

Beispiel 10

1,3-Bis/4"- (1 -methyl-2-carboxyäthenyl) phenyl 7propan-diathylester

Ein Gemisch aus 11,35 g 1,3-Bis(4-acetylphenyl)propan und 52,8 g Wittig-Reagens Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran wurde eine Nacht unter Stickstoffatraosphäre auf 170°C erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf einer Silicagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystem Hexan/Aceton (9:1) chromatographiert. Ausbeute 9,5. g (55 %) öliges Produkt. R_f in Hexan/Aceton (75:25) = 0,55 auf SiO₂.

- 18 -

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Beispiel 11

1,3-Bis/£-(1-carboxyisopropyl)phenyl7propan-diäthylester

Eine Lösung aus 6,5 g Verbindung gemäß Beispiel 10 in 700 ml Methanol wurde mit 2,5 ml 70 %iger HClO₄ und mit 0,55 g 10 % Palladium auf Kohle versetzt und das Gemisch unter Verwendung einer Parr-Vorrichtung hydriert. Darauf wurde filtriert und das Filtrat nach Zugabe von 5 g Natriumacetat eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit 5 9oiger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde auf einer SiO₂-Säule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Toluol/Äthylacetat (98:2) chromatographiert. Man erhielt ein öliges Produkt, Ausbeute 3,5 g . R_f in Toluol/Äthylacetat (9:1) = 0,65 auf SiO₂.

Hydrolyse des Diäthylesters in üblicher Weise ergab die entsprechende freie Säure mit Fp«115 -117 C

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1,3-Bis/i-(2-carboxyäthenyl)phenyl7propan-diäthylester; 1,3-Bis/5-(2-carboxyäthyl)phenyl7propan-diäthylester; 1,3-Bis/5-(2-carboxyäthyl)phenyl7propan,

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

1. J Alkylen-di-phenylalk(en)ylcarbonsäuren der allgemei nen Formel

HOOC-(CH₀) Γ

2 η

ALK

C «« (CH₀) -COOH I ² η

R.

in der R₁ und R₂ für Wasserstoff oder eine C, - C^-Alkyl- oder Alkenylgruppe stehen, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine C^ - C^-Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, η den Wert O, 1 oder 2 hat und ALK für eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserst off gruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden Benzolringe durch eine unverzweigte C, - Cg-Kohlenstoffkette verbunden sind und die gestrichelten- Linien eine gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bindung zwischen dem ersten und zweiten Kohlenstoffatom nach der Phenylgruppe bedeuten, wobei IP-diesem Falle die Gruppe R₂ und ein an das zweite Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom nicht vorhanden sind, sowie deren Salze, Ester und Amide.

2. Verbindung nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel

.HOOC-C ■ *2

^(CH2^}

C-COOH

^R2

in der R^ und R₂ die in Anspruch'3 gegebene Bedeutung besitzen und ρ die Zahl'3 oder 4 ist, sowie deren Salze, Ester oder Amide.

709818/1217

- 2 ORIQlNAL INSPECTED

1A48 555 - 2 -

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel j ο ι ι η ο q

HOOC-C ~AJr~ ^^CH2⁾3Γ\/ ^C-^C00H CH₃ CH₃

oder deren Salz , Ester oder Amid.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man entweder
a) eine Verbindung der Formel -

«J -Q- AIJi-Q-L

^R3 . ^R3

in der FUund ALK die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R für eine Methy-, Äthyl- oder Propylgruppe steht, mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem Gemisch aus Schwefel und einem sekundären Amin umsetzt und anschließend das erhaltene Thioamid zu der freien Säure I hydrousiert oder b) eine Verbindung der Formel

III

in der R₁, R₂, R-z, ALK und η sowie die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft oder

- 3 70 9816/1217 _0RleiNAL INSPECTED

1A-/J5 555
- 3 -

c) eine Verbindlang der Formel HA

in der R^ , R, und ALK die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagens der Formel

Ph₃P=CH-CCH₂)_m-Y V

in der Ph eine Aryl-, Cycloalkyl- oder Alkylgruppe bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat und Y eine Carbonsäure-,
veresterte Carboxyl- oder eine Carboxamidogruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, in der η den Wert 1 oder 2 besitzt umsetzt und im Falle einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit vorhandener Doppelbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden gesättigten Verbindung reduziert und/oder im Falle einer erhaltenen Verbindung der
Formel I, in der η den Wert 0 hat und mindestens einer der Substituenten R^ und R₂ für Wasserstoff steht, das Ji Kohlenstoffatom alkyliert und/oder im Falle einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit freier Carbonsäuregruppe
diese in ein Salz, einen Ester oder ein Amid überführt
oder einen Ester oder Amid der Formel I zu der freien Säure I hydrolisiert und/oder im Falle einer Verbindung der Formel I mit einem chiralen Kohlenstoffatom die optisch aktiven oder inaktiven Enantiomeren trennt.

5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.