DE10332684B3

DE10332684B3 - Verfahren zur Herstellung von Bifonazol

Info

Publication number: DE10332684B3
Application number: DE2003132684
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr. Franckowiak; Carsten Dr. Hesse; Klaus Weidemann
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2005-04-21
Anticipated expiration: 2023-07-19

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bifonazol(1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]-1H-imidazol) durch Umsetzung von 1-Biphenyl-4-yl-(phenyl)methanol mit einem Chlorierungsreagenz in Cyclohexan und anschließender Kupplung mit Imidazol.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bifonazol (1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]-1H-imidazol) durch Umsetzung von 1-Biphenyl-4-yl(phenyl)methanol mit einem Chlorierungsreagenz in Cyclohexan und anschließender Kupplung mit Imidazol.
Die Verbindung Bifonazol (1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]-1H-imidazol) ist aus DE-A 2 461 406 bekannt und entspricht der Formel (I). Aufgrund ihrer antimykotischen Wirkung kann sie als Mittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen eingesetzt werden.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sind bekannt. So beschreibt DE-A 2 461 406 die Synthese (Verfahren 1) von Bifonazol (Beispiel 1) ausgehend von Biphenyl-4-yl(phenyl)methanol durch Umsetzung mit Imidazol und Thionylchlorid in Acetonitril mit einer Ausbeute von jedoch nur 56 % der Theorie. Auch eine dort beschriebene alternative Synthese (Verfahren 2) ausgehend 4-[Chloro(phenyl)methyl]biphenyl, das aus Biphenyl-4-yl(phenyl)methanol durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Toluol hergestellt wird, durch Umsetzung mit Trimethylsilylimidazol liefert Bifonazol nur in einer Ausbeute von 52 % der Theorie.
ES-A 2 024 363 beschreibt ebenfalls ausgehend von 4-[Chloro(phenyl)methyl]biphenyl, das aus Biphenyl-4-yl(phenyl)methanol durch Umsetzung mit Chlorwas serstoff in Acetonitril hergestellt wird, durch Umsetzung mit Imidazol in Acetonitril unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators die Synthese (Verfahren 3) von Bifonazol.
AT-B 396 931 beschreibt die Darstellung (Verfahren 4) von Bifonazol mittels reduktiver Aminierung von Biphenyl-4-yl(phenyl)methanon mit Imidazol und Ameisensäure. Dazu werden jedoch hohe Reaktionstemperaturen (220°C) und lange Reaktionszeiten benötigt. DE-A 3 538 873 beschreibt ein vergleichbares Verfahren (Verfahren 5) bei zusätzlicher Verwendung von p-Toluolsulfonsäure, wobei die Reaktionstemperatur 180°C beträgt.
Das in ES 539 345 beschriebene Verfahren (Verfahren 6) zur Herstellung von Bifonazol beinhaltet eine Gringard-Reaktion zwischen 4-Biphenylmagnesiumbromid und benzoyliertem Imidazol. Abschließend wird tosyliert und zum Bifonazol reduziert.
ES 549 793 beschreibt die Synthese (Verfahren 7) von Bifonazol ausgehend von einer Cyclokondensation zwischen Biphenyl-4-yl(phenyl)methylamine, 2-Chlor-1-aminoethan und Orthoessigsäureethylester. Die abschließende Dehydrogenierung erfolgt durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon in Benzol.
Alle bekannten Verfahren weisen verschiedene Nachteile auf, die sich besonders ungünstig bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) im technischen Maßstab auswirken. Die in Verfahren 1 und 2 verwendeten Lösungsmittel Acetonitril und Toluol sind gesundheitlich bedenklich. Ihr Einsatz sollte bei der Herstellung von Wirkstoffen, die in Arzneimittel verwendet werden, vermieden werden. Durch die Verwendung von Toluol in Verfahren 2 entsteht bei der Chlorierung zu 4-[Chloro(phenyl)methyl]biphenyl außerdem ein Toluol spezifisches, unerwünschtes Nebenprodukt, das nur unvollständig abgetrennt werden kann und so die Produktqualität verschlechtert. Die Ausbeute ist in beiden Verfahren unbefriedigend. Ein entscheidender Nachteil von Verfahren 3 ist neben dem Einsatz von Acetonitril als Lösungsmittel die Verwendung eines Phasentransferkatalysators, der bei der Aufarbeitung nur schwer vom Produkt abzutrennen ist. Verfahren 4 und 5 arbeiten beide bei sehr hohen Temperaturen und sind deshalb bei einer technischen Nutzung aufgrund des Energieverbrauchs und des Gefährdungspotenzials von Nachteil. In Verfahren 6 ist die Verwendung des Gringard-Reagenzes von Nachteil, da dieses unter erheblichem sicherheitstechnischen Aufwand hergestellt werden muss und im technischen Maßstab nur schwer zu handhaben ist. Nachteil in Verfahren 7 ist die Verwendung der sehr toxischen Verbindungen 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und Benzol. Ihr Einsatz sollte gerade bei der Herstellung von Wirkstoffen, die in Arzneimittel verwendet werden, vermieden werden
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bereitzustellen, bei welchem die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten, vorstehenden Verfahren vermieden werden. Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung, wie folgt, gelöst. Das folgende Schema veranschaulicht die einzelnen Reaktionsschritte.
Überraschend wurde nun gefunden, dass man die Verbindung der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Chlorierung von Biphenyl-4-yl(phenyl)methanol in Cyclohexan als Lösungsmittel und weitere Umsetzung mit Imidazol im technischen Maßstab, in guter Ausbeute und Reinheit und bei niedrigen Temperaturen herstellen kann. Dabei kann auf den Einsatz von Katalysatoren und gesundheitlich bedenklichen Stoffen verzichtet werden.
Im einzelnen umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
in einem ersten Reaktionsschritt die Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
mit einem Chlorierungsmittel in Cyclohexan zu einer Verbindung der Formel (III)
und in einem zweiten Reaktionsschritt die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Imidazol.
Vorzugsweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auf den Einsatz von Katalysatoren verzichtet.
Die Verbindung der Formel (II) ist dem Fachmann an sich bekannt oder lässt sich nach üblichen, literaturbekannten Verfahren herstellen.
Im ersten Schritt wird eine Verbindung der Formel (II) in Cyclohexan als Lösungsmittel suspendiert und mit einem Chlorierungsmittel zu einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei –10°C bis zur Rückflusstemperatur des vorgelegten Lösungsmittels, bevorzugt bei 25 bis 65°C, besonders bevorzugt bei 45 bis 65°C innerhalb von beispielsweise 2 bis 12 Stunden, bevorzugt innerhalb von 4 bis 8 Stunden. Gegebenenfalls wird die Reaktionslösung anschließend noch beispielsweise bei –10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 25 bis 65°C, besonders bevorzugt bei 45 bis 65°C bis zu 15 Stunden gehalten. Danach werden das Lösungsmittel und der Überschuss an Chlorierungsmittel, bevorzugt unter Vakuum, entfernt. Die Verbindung der Formel (III) ist im Destillationssumpf enthalten.
Vorzugsweise wird bei der Umsetzung in Schritt 1 kein Katalysator verwendet.
Als Chlorierungsmittel werden beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Chlorwasserstoff oder N-Chlorsuccinimid, bevorzugt Thionylchlorid, verwendet.
Das Clorierungsmittel wird in einer Menge von beispielsweise 1 bis 5 mol, bevorzugt 1 bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (II) in der Reaktionslösung beträgt 1 bis 40 Gewichtsprozente, bevorzugt 5 bis 20 Gewichtsprozente.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die im Destillationssumpf enthaltende Verbindung der Formel (III) kann gegebenenfalls durch Aufarbeitung und Reinigung isoliert werden und in die nächste Stufe eingesetzt werden. Unter Aufarbeitung und Reinigung wird beispielsweise eine Extraktion und/oder eine Umkristallisation mit geeigneten Lösungsmitteln verstanden. Vorzugsweise wird die im Destillationssumpf enthaltende Verbindung der Formel (III) ohne Aufarbeitung und Reinigung weiter umgesetzt.
In einem zweiten Schritt wird der Destillationssumpf enthaltend die Verbindung der Formel (III) mit Imidazol in einem inerten Lösungsmittel versetzt und zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 30°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels 1 bis 8 Stunden, bevorzugt 2 bis 4 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung arbeitet man das Reaktionsgemisch auf.
Diese Aufarbeitung kann unterschiedlich gestaltet werden. So kann man ein Lösungsmittel zur Fällung des Produktes der Formel (I) zusetzen, das ausgefallene Produkt dann abfiltrieren und durch Umkristallisation oder Ausrühren mit einem inerten Lösungsmittel weiter reinigen. Alternativ kann man auch das Reaktionsgemisch durch ein Lösungsmittel verdünnen und nach einer klärenden Zwischenfiltration direkt das Produkt der Formel (I) isolieren. Gegebenenfalls kann das so isolierte Produkt durch Waschen oder Ausrühren mit inerten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden.
Vorzugsweise wird zur Aufarbeitung die Reaktionslösung beispielsweise mit Aktivkohle und gegebenenfalls Bleicherde versetzt und abfiltriert. Die Kristallisation der Verbindung der Formel (I) aus dem Filtrat erfolgt bei einer Temperatur von beispielsweise –10 bis 25°C, bevorzugt –5 bis 5°C gegebenenfalls durch Zugabe von Impfkristallen. Die Isolierung des Produkts erfolgt durch Filtration über einen geeigneten Filterapparat wie beispielsweise einer Nutsche, Drucknutsche, Nutschtrockner, Drehfilter oder Zentrifuge. Das Produkt wird beispielsweise mit Aceton, Isopropanol oder Wasser, bevorzugt mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser gewaschen und gegebenenfalls getrocknet.
Die Verbindung der Formel (I) wird gegebenenfalls zusätzlich umkristallisiert. Dazu wird die Verbindung der Formel (I) in beispielsweise Isopropanol oder Aceton oder einer Mischung aus beiden Lösungsmitteln gelöst, gegebenenfalls mit Aktivkohle und/oder Bleicherde versetzt, auf beispielsweise 30°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt auf 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erhitzt und anschließend bevorzugt heiß filtriert. Die Kristallisation der Verbindung der Formel (I) aus dem Filtrat erfolgt bei einer Temperatur von beispielsweise –10 bis 25°C, bevorzugt 0 bis 15°C gegebenenfalls durch Zugabe von Impfkristallen. Die Isolierung des Produkts erfolgt durch Filtration über einen geeigneten Filterapparat wie beispielsweise einer Nutsche, Drucknutsche, Nutschtrockner, Drehfilter oder Zentrifuge. Das Produkt wird beispielsweise mit Aceton, Isopropanol oder Wasser, bevorzugt mit Isopropanol gewaschen und gegebenenfalls getrocknet.
Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (I) werden vorzugsweise zuerst Imidazol und das inerte Lösungsmittel beispielsweise bei einer Temperatur von 30 bis 60°C, bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 50°C gelöst und anschließend zum Destillationssumpf enthaltend die Verbindung der Formel (III) gegeben.
Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise werden beispielsweise Ketone, wie Diethylketon, Methylethylketon oder Aceton, oder beispielsweise Alkohole, wie Ethanol oder Isopropanol verwendet. Besonders bevorzugt wird Aceton eingesetzt.
Vorzugsweise wird bei der Umsetzung in Schritt 1 kein Katalysator verwendet.
Die Verbindung der Formel (I) wird vorzugsweise in einer Reinheit von über 90 % Gewichtsanteile, bevorzugt von über 95 % Gewichtsanteile, besonders bevorzugt von über 98 % Gewichtsanteile erhalten.
Die Umsetzung wird beispielsweise in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, beispielsweise Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder beispielsweise tertiäre Alkylamine wie Triethylamin, oder beispielsweise Pyridin. Bevorzugt wird Imidazol in einem Überschuss eingesetzt, um selber als Säurebinder zu wirken. Dazu wird Imidazol in einer Menge von beispielsweise 2 bis 10 mol, bevorzugt 3 bis 6 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst deshalb auch die Herstellung und den Einsatz der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Struktur auch in Form ihrer Tautomere vorliegen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Ausführungsbeispiel:
Synthese von Bifonazol (1-[Biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]-1H-imidazol)
1. Schritt: 4-[Chloro(phenyl)methyl]biphenyl (III)
140 g (0,54 mol) trockenes (Wassergehalt < 0,3 %) Biphenyl-4-yl(phenyl)methanol (II) werden in 1550 ml Cyclohexan suspendiert und mit 90 g (0,76 mol) Thionylchlorid bei einer Temperatur von 50 bis 55°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 h bei einer Temperatur von 50 bis 55°C nachgerührt. Anschließend wird im Vakuum (< 100 mbar) Thionylchlorid und Cyclohexan abdestilliert. Ein Destillationssumpf enthaltend 4-[Chloro(phenyl)methyl]biphenyl verbleibt.
2. Schritt: 1-[Biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]-1H-imidazol (Bifonazol)
162 g (2,4 mol) Imidazol werden in 1350 ml Aceton suspendiert und bei 50°C gelöst. Diese Lösung wird zum Destillationssumpf aus Schritt 1 enthaltend 4-[Chloro(phenyl)methyl]biphenyl (III) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 2 g Aktivkohle und 2 g Bleicherde bei einer Temperatur von 50 bis 55°C versetzt, 0,5 h nachgerührt und filtriert. Das Filtrat wird auf ungefähr 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung kristallisiert durch Zugabe von Impfkristallen aus, wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Aceton/Wasser (1:1) gewaschen. Zur Umkristallisation wird das Produkt in 1250 ml Isopropanol gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle und 0,5 g Bleicherde versetzt, zum Rückfluss erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 10°C abgekühlt. Die Titelverbindung kristallisiert durch Zugabe von Impfkristallen aus, wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 101 g (61,9 % der Theorie). Die Reinheit des Produkts beträgt 98,68 % Gewichtsanteile.
Schmelzpunkt: 142°C
Vergleichsverfahren:
Im Vergleichsverfahren wird in Schritt 1 statt Cyclohexan Toluol als Lösungsmittel verwendet wie in DE-A 2 461 406 beschrieben. Schritt 2 wird wie oben beschrieben durchgeführt. 1-[Biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]-1H-imidazol (Bifonazol) wird in einer Reinheit von 97,66 % Gewichtsanteile erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Reaktionsschritt die Verbindung der Formel (II)
mit einem Chlorierungsmittel in Cyclohexan zu einer Verbindung der Formel (III).
und in einem zweiten Reaktionsschritt die Verbindung der Formel (III) mit Imidazol umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorierungsmittel Thionylchlorid verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf den Einsatz eines Katalysators verzichtet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) ohne Aufarbeitung und Reinigung weiter umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass im zweiten Reaktionsschritt Aceton als Lösungsmittel verwendet wird.