DE2112249A1

DE2112249A1 - Pharmakologisch wirksame Derivate von Phenylalkylaminen

Info

Publication number: DE2112249A1
Application number: DE19712112249
Authority: DE
Inventors: Hicks Terence Alan; Day Geb Quinnell Elaine Hilda; Williamson William Rober Nigel
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1971-03-17
Filing date: 1971-03-13
Publication date: 1972-09-14
Also published as: CH563975A5; FR2129816A1; BE764238A; US3729475A; LU62786A1; CH560671A5; CH542199A; AU2654971A; AU462808B2; FR2129816B1; GB1382821A; NL7103471A; CH563976A5

Description

Pharmakologisch wirksame Derivate von Phenylalkylaminen

Die Erfindung "bezieht sich auf "bestimmte pharmakologisch aktive Phenylalkylamin-Derivate, deren Phenylring mit einer heterocyclischen Aminogruppe substituiert ist, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Durch die Erfindung werden außerdem Arzneimittel-Zubereitungen zugänglich, welche diese pharmakologisch aktiven Derivate in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten.

Die erfindungsgemäßen neuen Phenylalkylamin-Derivate -werden durch folgende Formel dargestellt:

1 2

in der R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, m 0 oder 1, Έ/ ein Wasserstoffatom bedeutet oder höchstens ein Rest R im Molekül für eine Alkylgruppe steht, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Trihalogenacetyl-, Benzoylgruppe

oder eine Gruppe

R⁸

I Q

-CO-CH-R^

bedeutet und R ein Waβserstoff-,9-

atom* oder eine Methylgruppe und R .eine 4-Piperidino- oder 3-Ghlor-4-piperidinophenylgruppe ist, oder R- und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine Gruppe R

20 9 8 38/1210

stehen, R eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperidino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder Morpholinogruppe dar-

7
stellt und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Methyl-, · Methoxy-, Irifluormethyl-, Nitro-, Amino-, !!ethylamino-, Di-

ΐ 1

methylaminogruppe oder die Gruppe -NHGOR bedeutet, in der R die genannte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Pormel I nicht 2-(3-Chlor-4-piperidinophenyl)propylamin darstellt und daß jede Alkylgruppe in den genannten Substituenten nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält.

Die Erfindung umfaßt außerdem die Additionssalze dieser Phenylalkylaminderivate mit Säuren.

Bevorzugte Verbindungen innerhalb der angegebenen, in Formel I definierten Struktur sind Verbindungen mit folgenden Merkmalen:

(a) R bedeutet ein Wasserstoffatorn, eine Methyl- oder Äthylgruppe und i- ist 1;

(b) R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methyl« oder Äthylgruppe und m ist 1;

(c) R bedeutet ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe, η ist 0 oder 1 und m ist 1;

R¹ R⁵

(d) die Gruppe -C—GH- weist insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoff-

Ip
R^

atome auf;

(e) R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

(f) R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylgruppe oder eine Gruppe

R⁸ ' '
Iq 8 9
-GO-CH-R-, worin R und R die angegebene Bedeutung haben;

(g) R und R bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidino~ gruppe;

(h) R ist in para- oder meta-Stellung des Phenylrings gebunden; (i) R ist in ortho-Stellung zu der Gruppe R gebunden;

9818/1210

(j) r7 "bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine

Methyl-, Nitro- oder Aminogruppen (k) R "bedeutet einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homo-

piperidinorest.

Die am stärksten "bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen weist folgende Struktur auf:

R¹

C-

R^

■ CH NH₂

II

R⁷^ ...

oder stellt Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren dar

12 "3
wobei R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome

oder Methylgruppen und R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Die Erfindung macht außerdem ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I zugänglich, bei dem eine bekanntermaßen zur Synthese von N-phenylsubstituierten heterocyclischen Aminen oder Phenylalkylaminen geeignete Methode angewendet wird. Diese bekannten Methoden sind in der wissenschaftlichen Literatur gut beschrieben und dem Fachmann bekannt, der diese bekannten Verfahren leicht zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen abwandeln kann. So kann beispielsweise das bekannte Verfahren zur Herstellung eines N-Phenylpiperidirß unter Kondensation eines Halogen- oder Aminobenzole mit Piperidin oder mit einem 1,5-Dihalogenpentan in ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen. Verbindungen abgewandelt werden. Dabei wird ,ein Halogen- oder Amino-phenylalkylamin der Formel

III

2 0 9 8 3 8/1210

¹ bis R⁵ R^

in der R¹ bis R⁵, R^, m und η die genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe darstellt (mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R' und X Halogengruppen oder Aminogruppen bedeuten),

falls X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel R⁶-H,
und - falls X für eine Aminogruppe steht - mit einer Verbindung der Formel

? IV

GH₂ - Y

umgesetzt, wobei R die genannte Bedeutung hat, Y ein Halogenatom, darstellt, Z die Gruppe -(CH₉)-- oder -CH₉-R¹ °-CH_?-, R¹⁰ -NH-, -NCH,- oder -0- und a 2, 3 oder 4 bedeutet.

Diese Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit dem Amin R-H oder einer Verbindung der Formel IV kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Dabei setzt man die Reaktanten - in Abhängigkeit von der Art der speziell verwendeten Reaktanten - bei oder unter Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, toluol, Dirnethylsulfoxyd, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid um. Wenn nach diesem Verfahren eine Verbindung hergestellt werden soll, in der beide Reste Ir und R-³ Wasserstoffatome bedeuten, kann die Gruppe -NR^-Tr während der Kondensation, beispielsweise' durch Acylieren, geschützt werden und anschließend kann die schützende Gruppe entfernt werden, was beispielsweise im Fall einer schützenden Acylgruppe durch Hydrolyse erfolgen kann.

Ähnlich bekannte Methoden zur Herstellung von Phenylalkylaminen können in üblicher Weise abgewandelt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Bei diesen bekannten Methoden wird im allgemeinen ein Benzolderivat mit einem Substituenten, der durch Reduktion, Hydrolyse oder

2 0 9 8 3 8/1210

dergleichen in den gewünschten Aminoalkylsubstituenten überführbar ist, umgesetzt.

Dementsprechend können diese bekannten Verfahren zu einem Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I modifiziert werden, für das es kennzeichnend ist, daß eine Verbindung der Formel

in der R und R die genannte Bedeutung haben und R eine in den gewünschten Substituenten der folgenden Formel überführbare Gruppe ist:

-4

zur Durchführung der gewünschten Umwandlung behandelt ,'wird.

Die am häufigsten vorliegende Gruppe R ist ein Substituents der zu dem gewünschten Substituenten reduziert werden kann. Beispiele für reduzierbare Substituenten und für die Endprodukte dieser Reduktion sind folgende Verbindungen:

(D

11

R-

•R

r_a1,

-G-

R •i

£^CH:hr

-NH

in der m, n, R¹, R² und R⁵ die genannte Bedeutung haben, R

für R² oder eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Acetoxyj-, Acetiylthio-, Benzoyloxygruppe oder eine andere unter den verwendeten Reduktionsbedingungen durch Wasserstoff ersetz-

12 3

bare Gruppe steht und R-OK oder die Gruppe R

• -OH-N₅

bedeutet, - 6 -

0 9 8 3 8/1210

f C

11

R-

R Ii

-C

13

R'

worin R ,
haben und
gäbe, daß

R²,

,11

--G I,

R ^CHJi—

R⁵, R⁴", R⁵, R¹ ', m und η die genannte Bedeutung ⁵ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit der Maßaußerdem eine Hydroxyl- oder Benzoyloxygruppe sein

kann·*, wenn R öin Wasserstoffatom ist,

--C

11

R-

L Jn-1

•C = FOH

R CH

■Mir

'n

in der R

R²,

11

, m und η die genannte Bedeutung haben,

mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R^ in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Oxim ein Wasserstoffatom bedeutet und daß zusätzlich zu der gegebenen Definition die anderen Reste ¹B? Phenoxyalkylgruppen bedeuten können, deren Phenoxyrest unter den verwendeten Reaktionsbedingungen entfernt wird. Auch die Phenylsulfonyl- oder Toluolsulfonylderivate des Oxims können verwendet werden, wobei die entsprechenden Additionssalze des Amins mit Säure erhalten werden, (Es ist zu berücksichtigen, daß in den Reaktionen (1) bis (3) die Gruppe

-fc

11

R-

n-1

als vollständig gesättigte Gruppe dargestellt wurde, daß sie jedoch in bekannter Weise mindestens eine Doppelbindung enthalten kann, die während der Reduktion gesättigt wird).

209838/ 1210

(4)

R I

- 9 i

14

R-

ο-Ι

•R

15

R
I

R'

GH·

-NH

2 16

in der R^ID für -NO oder -NO₂ steht und, wenn R^IW -NO bedeutet. R für ein Chloratom oder Bromatom steht und R

16

ein Wasserstoff atom "bedeutet, und,- wenn R -NO₂ bedeutet,

R¹⁴" den Rest R² und R¹⁵ ein Wasserstoff atom darstellt oder

zusammen mit

eine Valenzbindung bedeutet, _π4

(5)

1-

'2 . R-

HN

,j

-C = 0

R-

-C

,1

in der R , R , R und m die genannte Bedeutung haben und R und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten.

Alle der aufgezählten Reduktionen (1) bis (5) sind in der Literatur gut beschrieben und können unter einer Vielfalt von Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise elektrolytisch, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium auf Aktivkohle oder Palladium auf Bariumsulfat, oder unter Verwendung eines ehemischen Reduktionsmittels, wie Natrium- oder Aluminiumamalgam in Äthanol, Zink und Chlorwasserstoff saure, Natrium in Ithanol, Diboran, Diäthylsilan und Bortrichlorid, Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel, Raney-Nickel in wässrigem Alkali, Lithiumaluminiumhydrid für sich oder gemeinsam mit Aluminiumchlorid; oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Palladium^, Kupfer-, Platin- oder Nickelsalzen oder zusammen mit Kobaltochlorid.

Außer der Gruppe R in Formel (v), die in der oben angegebenen

209838/1210

Weise zu den gewünschten Verbindungen der Formel I reduziert werden kann, können andere Gruppen R durch verschiedene andere Methoden unter Bildung der gewünschten Verbindungen umgewandelt werden. Beispiele für diese anderen Reaktionen sind:

I 1-c

•R

1-

R"

-NH,

in der. R¹, R², R⁵, m und η die genannte Bedeutung haben und R¹⁷ für -NCO, -NHCO₂R¹⁸ (wobei R¹⁸ eine Alkylgruppe ist), -CON, oder

.00

steht.

Die gewünschte Umwandlung des als Zwischenprodukt vorliegenden Isocyanate oder Urethane kann durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Kalium- oder Natriumhydroxyd, oder unter sauren Bedingungen, beispielsweise durch Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, erfolgen. Das Isocyanat kann durch mehrere bekannte Methoden erhalten werden, zu denen folgende Reaktionen gehören: Die Lossen-

Reaktion (Behandeln der entsprechenden Hydroxamsäure - wenn R für -CO.NHOH - steht - mit einer starken anorganischen Säure), der Hofmann'sehe Abbau (Behandeln des entsprechenden Amids,

17
wobei R" für -CO.NH₂ steht, mit Brom, Chlor oder einem Alkalimetallhypobromit oder Hypochlorit und einem Alkali, wie Natriumhydroxyd) und die Curtius-Reaktion (Behandeln des ent-

17
sprechenden Säureazids, wobei R ' für -CON., steht, mit Benzol oder Chloroform bei erhöhten Temperaturen). Das als Zwischenprodukt verwendete Urethan kann aus dem Isocyanat durch Er-

18
wärmen mit einem Alkohol R-OH oder durch eine Modifikation

2098 38/1210

der Hofmann'sehen Reaktion unter Verwendung von Brom und eines Alkalimetallalkoxyds oder durch Modifizieren der Curtius-Reaktion erhalten werden, bei der das Säureazid in dem Alkohol

18 17

R-OH gekocht wird. Wenn R-GON, bedeutet, so wird durch eine weitere Modifikation der Curtius-Reaktion, bei der das Säureacid mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff erhitzt wird, das gewünschte Amin direkt erhalten. Das als Zwischenprodukt auftretende Phthalimid kann durch Hydrolyse unter den oben angegebenen B_edingungen oder durch Behandeln mit Hydrazin in das gewünschte Amin übergeführt werden. Das als Zwischenprodukt dienende Phthalimid wird bei Anwendung der Gabriel'sehen Reaktion erhalten/ bei der die entsprechende Verbindung, in der

17 '

R ^f ein Halogenatom bedeutet, mit Phthalimidkalium umgesetzt wird. Selbstverständlich muß das in der Reaktionsfolge (6) gezeigte Zwischenprodukt vor der Umwandlung in das Amin nicht isoliert werden und die abschließende Reaktionsstufe kann leicht in dem Reaktionsmedium durchgeführt werden, in dem das Zwischenprodukt gebildet wurde und wird üblicherweise auch in dieser Weise durchgeführt.

(7)

-ho-

if

,19

-C

R-

12 3
in der R , R , R , m und η die genannte Bedeutung haben und

R¹⁹ für , ,

R-

OhJ^—CHO, |-C- COOH oder-^CH^—NH. CHO

steht.

Wenn als Zwischenprodukt ein Aldehyd oder eine Säure verwendet wird, so kann die Umsetzung mit Hilfe der Schmidt-Reaktion erfolgen, das heißt durch Behandlung mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure. Bei Verwendung des Aldehyds als Zwischenprodukt wird ein Gemisch aus dem entsprechenden Nitril

und Formamid erhalten. Das G_emiseh kann, beispielsweise -10-

2Q9Ö38/1210

- ίο - . ■

unter Verwendung von Wasserstoff über Raney-Nickel, unter Bildung des gewünschten Amins reduziert werden. Das Formamid kann ebenfalls in das Amin übergeführt werden, was durch Hydro· lyse, beispielsweise unter Verwendung von Natriumhydroxyd oder Schwefelsäure erfolgt. Das Formamid kann mit Hilfe der Leuckart-Reaktion aus dem Aldehyd oder einem Keton, in dem ¹⁹

R¹⁹ für

C=O

steht, durch Behandeln des Aldehyds oder Ketone mit überschüssigem Ammoniumformiat oder mit Formamid selbst hergestellt werden. Bei der oben angegebenen Umsetzung (6) ist es nicht erforderlich, die Zwischenprodukte vor ihrer Umwandlung in das Amin aus dem Medium abzutrennen, in dem sie hergestellt wurden.

I
C

Hai-

..Q

4m
,1

R-

•Ν

in der R , R², R^, m und η die genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung erfolgt entweder durch Reaktion mit Hexamethylentetramin in heißem Äthanol und in Gegenwart von Natriumiodid, oder durch Bildung eines Grignard-Reagens und anschließende Reaktion mit Chloramin oder, wenn Hai ein Chlo*~oder Bromatom bedeutet, mit O-Methylhydroxylamin. Die als Zwischenprodukt dienende Halogenver-

4-bindung kann auch mit dem Amin HNR R

umgesetzt werden, in

dem mindestens einer der Reste R und R verschieden von Wasserstoff ist und gewünsehtenfalls kann ein erhaltenes Amid (wenn R für eine Acylgruppe steht), beispielsweise mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, unter Bildung des Amins hydrolysiert werden.

--C

R
I
C-

-NH₂

COOH

+0 ^]

■CH-

•HHr

-11

209838/1210

Darin haben R¹, R², R⁵ und m die genannte Bedeutung. Die Decarboxylierung erfolgt durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumhydroxyd. Gewünschtenfalls kann die Aminogruppe während der Reaktion geschützt werden, was beispielsweise durch vorherige Umsetzung mit Acetophenon oder Benzophenon erfolgen kann_pund das freie Amin nach der Decarboxylierung durch Säurehydrolyse freigesetzt werden.

(10) _R1 _R3 _R1 _R3

-σ -.oe" -Ah-Ah-NH₂

Darin haben R und Br die genannte Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt durch Borhydrid-Reduktion des Styrol-Zwischenprodukts unter Verwendung von Diboran und anschließende Behandlung mit Chloramin oder Hydroxylamin-0-sulfonsäure.

(11) Wenn R in der Formel V ein Wasserstoffatorn bedeutet, so wird mit einem cyclischen Imin der Formel

<■■*'■■ ■·

Λ"

-■ - ■ ■ sr ■ s

in Gegenwart eines Friedel-Grafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt, in der m und η jeweils 1 bedeutet.

Es ist ersichtlich, daß die Substituenten R , R^? und R' in der gewünschten Verbindung· der Formel I in einen anderen Substituenten, der unter die Definition für diese Gruppen in Formel I fällt, übergeführt werden kann. Eine derartige Umwandlung kann in einer Zwischenstufe der gezeigten Reaktionsfolgen oder als letzte Stufe durchgeführt werden. So kann eine Nitrogruppe r7 zu einer Aminogruppe reduziert werden, was beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Platin oder Palladium oder mit na .js ierendem Wasserstoff, beispielsweise mit Hilfe von Zink oder Zinn und Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, erfolgen

209838/1210

•7

kann«, Eine Aminogruppe R' kann nach der bekannten Sandmeyeroder Gattermann-Reaktion durch Halogen ersetzt werden. Eine Aminogruppe R' oder NR R^ (iii der mindestens einer der Reste R oder R ein Wasserstoffatom bedeutet), kann leicht nach konventionellen Verfahrensweisen unter Bildung der entsprechenden Alkylamino- oder Acylaminoverbindungen alkyliert oder acyliert werden. Wenn NR R^ einen heterocyclischen Ring darstellt, so kann diese Gruppe leicht durch Kondensieren des primären Amins mit einer Verbindung der Formel IV hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren .entweder als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert werden. Für die meisten Zwecke der Erfindung ist die Salzform die bevorzugteste Form, die insbesondere die pharmazeutisch geeigneten, nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren umfaßt, wie mit anorganischen Säuren oder sauren Salzen, wie Natriumhydrogencarbonat, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organische Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, A'thansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Neben pharmazeutisch geeigneten Additionssalzen mit Säuren gehören auch andere Salze zu dieser Gruppe der Säureadditionssalze, wie beispielsweise mit Picrinsäure und Oxalsäure. Diese Salze können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dienen oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen wertvoll.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd

- - 13 -

209838/1210

oder -alkoxyd, zum Beispiel einem Alkalimetall- oder'Erdalkalimetallhydroxyd, beispielsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Galeiumcarbpnat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscher oder irgendeinem anderen geeigneten Reagens,

Ein erzieltes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Methoden in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden. So kann beispielsweise ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz einer Säure, beispielsweise einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in dem das resultierende anorganische Salz unlöslich ist, behandelt und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandeln mit einem Anionenaustauscher-Material in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.

Wenn die Verbindungen der Formel I ein Asymrnetriezentrum enthalten, werden sie gewöhnlich in razemischer Form erhalten. Wenn sie zwei oder mehr Asymmetriezentren aufweisen, erhält man diese Verbindungen im allgemeinen in Form von Razematgemischen, aus denen die einzelnen Razemate in bekannter Weise isoliert und in reiner Form hergestellt werden können, beispielsweise durch wiederholtes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln. Diese Razemate können durch zahlreiche bekannte Methoden, die in der Literatur genannt sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.

So können einige razemische Gemische in Form von Eutektika statt in Form von Mischkristallen gefällt werden und auf diese Weise rasch getrennt werden. In diesen Fällen kann auch selektive Ausfällung möglich sein. Im allgemeinen ist jedoch die Methode der chemischen Abtrennung vorzuziehen. Zu diesem Zweck werden Diastereomere aus den razemischen Gemischen durch

209838/1210

Umsetzen mit einem optisch aktiven Trennmittel ausgebildet. So können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Weinsäure, Dibenzoyl-D- und L-weinsäure, Diacetyl-D- und L-weinsäure, ß-Kampfersulfonsäure, D- und L-Mandelsäure, D- und L-Äpfelsäure oder D- und L-Milchsäure, in Salze übergeführt werden. Der Löslichkeitsunterschied der erhaltenen Diastereomeren gestattet die selektive Kristallisation einer Form und das Regenerieren des optisch aktiven Amins der Formel I aus dem Gemisch. Außerdem können natürlich optisch aktive Verbindungen mit Hilfe der aufgezählten Verfahren erhalten werden, wenn von bereits optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgegangen wird.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So wurde festgestellt, daß sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem von Tieren besitzen, wenn sie in Dosen von 20 bis 250 mg/kg verabreicht werden. Speziell sind diese Verbindungen aufgrund ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem wertvoll als Mittel gegen Anorexie, äntihallu-zinogene Mittel und Anti-Parkinsonmittel. Außerdem besitzen die Verbindungen in der erwähnten Dosierung eine starke entzündungshemmende Wirkung, ohne daß erkennbare Magenreizungen auftreten, die den üblichen Nachteil der

meisten bekannten sauren entzündungshemmenden Mittel darstelle Beim Menschen erzeugt eine Dosis von etwa 1 bis 25 mg/kg gewöhnlich den gewünschten pharmakologischen Effekt, obwohl zu berücksichtigen ist, daß die Dosierung in der Humanmedizin '■■■-' -»· durch den Arzt unter Berücksichtigung aller wichtigen Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustande, der physischen Konstitution des Patienten, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und der Art der Verabreichung. Die angegebenen Dosisgrenzen sollen daher den erfindungsgemäßen Bereich in keiner Weise einschränken.

Die Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich in Form von Zubereitungen appliziert. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittelzugebereitungen, die mindestens eine Verbindung

9838/1210

der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger dafür enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können oral, parenteral oder rektal, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Zubereitungen vorteilhaft in Form von Dosierungseinheiten vorgesehen werden, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit 5 bis 1000 mg, insbesondere 50 bis 750 mg einer Verbindung der Formel I enthält,

Die hier gebrauchte Bezeichnung "Dosierungseinheit-Form" soll eine physikalisch diskrete Einheit bezeichnen, die eine Einzelmenge des Wirkstoffes, im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder andernfalls in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthält. Dabei wird die Menge des aktiven Bestandteils so gewählt, daß gewöhnlich für eine einzige therapeutische Verabreichung eine • oder mehrere Einheiten erforderlich sind, oder daß, bei Verwendung von -brennbaren Einheiten, wie gekerbten Tabletten, mindestens ein Anteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel einer trennbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bestehen gewöhnlich aus mindestens einer Verbindung der Formel I, die mit einem Träger vermischt ist oder durch einen Träger verdünnt ist oder von einem Träger in Form einer Kapsel, eines Sachet, Cachet, aus Papier oder einem anderen Behälter eingeschlossen oder eingekapselt ist. Als Träger oder Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material vorliegen, das als Trägermedium, Excipient oder Medium für die aktive therapeutische Substanz dient. Einige Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen verwendet werden können, sind !Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragacanth,

209838/1210

Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoat. Bei der Herstellung von Tabletten kann ein Gleitmittel zugesetzt werden, um ein Haften und Kleben der pulverförmigen Bestandteile in den Matrizen und am Dorn der Tablettiermaschine zu verhindern. Zu diesem Zweck können beispielsweise Talkum, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat oder Mineralöl verwendet werden.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen weiter veranschaulicht.

Beispiel 1

4-Piperidinophenylacetonitril (5 g," 0.025 Mol) in 12 $> Ammoniak in Äthanol (50 ml) wurde über einem Raney-Nickel-Katalysator (2.5 g) bei 4.22 at unter Bildung von 4-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 117 bis 120° G/0,15 mm Hg hydriert, das durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äther in das Dihydrochiorid übergeführt wurde. Dieses Dihydrochiorid hatte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 233 bis 235° C. Zu dem Dihydrochlorid in Wasser wurde Natriumhydrogencärbonat gegeben. Nach dem Stehenlassen während 1 1/2 Stunden, Filtrieren, Waschen und Trocknen wurde das Carbonat mit einem Schmelzpunkt von 91 bi's 95° C erhalten. Das Äthylamin wurde auch durch Reduktion des Nitrils mittels Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.

In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: ' · 3-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 110 bis 112° C/0.15 mm Hg und sein Dihydrochlorid, Pp. 218 bis 220° C, aus 3-Piperidinophenylacetonitril;

2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/O.25 mm Hg, sein Dihydrochlorid, Pp. 226 bis 229° C und sein HaIbcarbonat,'Halbhydrat, Pp, 79 bis 82° C (Zersetzung), aus 2-(4-Piperidinophenyl)propionitril;
2-(4-pyrrolidinophenyl)butylamin aus 2-(4-Pyrrolidinophenyl)-butyronitril;

- 17 - -

209838/1210

2- (3-Brom-4-morpholinophenyl) propylamin aus 2- (3-Brom-4-morpholinophenyl)propionitril;

2-(3-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 122 Ms 124° C/0.3 mm Hg und Suceinat, Fp. 141 Ms 142 C, aus 2-(3-Piperidinophenyl)-propionitril;

2-( 3-Ch.lor-4-piperidinoph.enyl )propylamin-dihydrochlorid aus 2-(3-Chlor-4-piperidInophenyl)propionitril; 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Kp. 163 Ms 164° G/ 3 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 198 bis 200° C, aus 3-Chlor-4-piperidinophenylacetonitril;

2-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 90 bis 110° C/0.7 mm Hg, und sein Suceinat,' Fp. 168 bis 169° G, aus 2-Piperidinophenylac.&tonitril;

2-£4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenylJpropylamin aus 2-j4-(4-

Methyl-1-piperazinyl)phenylj-propionitril.; 2-( 3-Meth.oxy-4-b.omopiperidinopb.enyl) propylamin aus 2-(3-Methoxy-4-homopiperidinophenyl)propionitril; 3-(3-Trifluorme thyl-4-piperidinophenyl)butylamin aus 3-(3-Trifluormethyl-4-piperidinophenyl)butyronitril; ^-(^PiperidinophenylOpropylamin-dihydrochlorid, Fp. 180° C (Zersetzung) aus 3-(4-Piperidinophenyl)propionitril; 3-Dimethylamino-4-piperidinophenyläthylalnin aus 3-Bimethylamino-4-piperidinophenylacetonitril; 3-Methyl-4-homoρiperidinophenyläthylamin aus 3-Methyl-4-homopiperidinophenylacetonitril

und 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin und sein Suceinat, Fp. 155 bis 161° G, aus 2,2-Dimethyl-2-(2-piperidinophenyl)acetonitril.

Beispiel 2

(a) 4-Piperidinöphenyläthylamin (9.5 g, 0.0465 Mol) wurde während 8 Stunden mii 90 #-iger Ameisensäure (11.9 gj 0.23 Mol) und 40 #-iger (Gewicht/Volumen) Formaldehydlösung (7.7 ml, 0.1 Mol) gerückflußt. Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (4.2 ml, 0.05 Mol) zugegeben und das Gemisch im Vakuum bei 50° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit

209838/1210

25 ^-igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert· Der ätherische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Ko^C03 getrocknet und • filtriert. Durch Verdampfen des Äthers wurde Ιϊ,ΐϊ-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin, Kp. 121 his 123° C/0.02 mm Hg erhalten, das durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äther in li,Ii-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid, Fp. 250 his 253° C (aus absolutem Äthanol) übergeführt wurde. In entsprechender Weise wurde N,H-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin-dihydrochlorid, Fp. 240 bis 243° C, erhalten.

(b) 4-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid (27.7 g) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur in Trifluoressigsäureanhydrid (50 ml) gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogenearbonatlösung (750 ml) gegossen, der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Dabei wurde N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110 bis 112° C, erhalten. In entsprechender Weise wurden unter Verwendung von 2-(4-I⁾iperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid und Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid K-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Fp. 70 bis 73° G, und N-Trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin, Fp. 84 bis 87° Of hergestellt.

(o) 4-Piperidinophenäthylamin-dihydrochlorid (10 g) wurde mit Triehloressigsäureanhydrid (66.8 g) behandelt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die lösung wurde wie in Beispiel (b) aufgearbeitet. Dabei wurde N-Irichloracetyl-4-piperidinophenyläthylamin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 110° C hatte.

(d) N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin (3 g) wurde in trockenem Aceton (50 ml) mit Methyljodid (5.7 g) fast bis zum Rückfluß erhitzt und pulverförmiges Ealiumhydroxyd (2.24 g) zugesetzt· Die Mischung wurde 5 Minuten am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Methyljodid und Aceton wurden in einem Rotationsverdampfer entfernt, 50 ml Wasser

209 838/1210

zugegeben und das Gemisch, mit Äther extrahiert. Die kombinierten ätherischen Extrakte wurden in zwei Anteile geteilt.

Ein Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Natriumsulfats wurde eine gesättigte ätherische Lösung von Chlorwasserstoff (20 ml) zugesetzt, wodurch. E-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin-hydrochlorid, Fp. 178 bis 180^ό C, erhalten wurde. In entsprechender Weise wurde N-Methyl-N-trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin-hydrochlorid, Pp. 240 bis 243° C, Erweichungstemperatur bei etwa 183° C, erhalten. Der andere Anteil des ätherischen Extrakts wurde eingedampft und der Rückstand 3.5 Stunden in 90 $-igem Äthanol, das Kaliumhydroxyd. (8.74 g) enthielt, gerückflußt. Die lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und filtriert und eingedampft. Dabei wurde ein Öl erhalten. Dieses Öl wurde in .·"." siedendem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von Bernsteinsäure: in Äthanol gegeben, wobei das Succinat von N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin, Pp. 132 bis 133° C, erhalten wurde*/. In. entsprechender Weise wurde N-Methyl-2-(4-piperi-.dino.phenyljpropylamin-dihydrochlorid, Pp. 240 bis 245 C, erhalten.

(#):·.: ^-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid wurde mit 4-r Piperidinophenylessigsäureanhydrid unter den in Beispiel ö <b) beschriebenen Bedingungen zu N-(4-Piperidinophenyl-. acetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Pp. 156 bis 158° G, ■ ■■- umgesetzt. ^s

(f )',· 4-Piperidinophenyläthylamin (11.69 g, 0.573 Mol) wurde unter Rühren während 5 1/2 Stunden in einem Ölbad bei - 140° C mit Dimethylformamid (85 ml), Kaliumcarbonat (8.81g) Cuprojodid (0.17 g), Kaliumiodid (0.15 g) und 1,5-Dibrompentan (19.77 g, 0.086 Mol) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die flüssige Schicht wurde abdekantieft und eingedampft und beide Rückstände danach mit

: ; ■ -

20 9 838/1210

Äthylacetat/Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Äthylacetat-Extrakte wur'den mit 2 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die saure Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die wässrige lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte filtriert und destilliert, wobei N-(4-Piperidinophenyläthyl)piperidin, Kp. 163 bis 166⁰C/ 0,6 mm Hg, erhalten wurde. B_eim Stehenlassen verfestigte sich die letztgenannte Verbindung und der P_eststoff hatte nach dem Vermählen einen Schmelzpunkt von 42 bis 44° C. In entsprechender Weise wurde N-[2-(4-Piperidinophenyl)propylJ-piperidin-dihydrochlorid, Fp. 265° C (Zersetzung), erhalten.

Unter Anwendung einer Verfahrensweise, die der in den Beispielen (a) bis (f) beschriebenen entsprach, können folgende Derivate der in Beispiel 1 hergestellten primären Amine erhaltei werden:

N,N-Dimethyl-3-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid N-Methyl-N-äthyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin-dihydrochloric N,N-Diäthyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Trifluoracetyl-3-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Trichloracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Methyl-N-trifluoracetyl-3-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Me thyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin-succinat N-Benzoyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin N-[2-(4-Piperidinophenyl)propionylJ-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin

N,N-Dimethyl-2-(4-pyrrolidinophenyl)butylamin-dihydrochlorid N-Acetyl-2-(3-brom-4-morpholinophenyl)propylamin N-Trifluoracetyl-2-(3-piperidinophenyl)propylamin N-Trichloracetyl-3-chlor-4-piperidinophenyläthylamin N-Äthyl-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenylJpropylamin-succinat N,N-Dimethyl-2-(3-methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamindihydrοChlorid

N-Trifluoracetyl-3-(3-trifluormethyl-4-piperidinophenyl)butylamin
N-Trifluoracetyl-3-(4-piperidinophenyl)propylamin

- 21 -

209838/1210

N, 2,2-Irimethyl-2-(4-piperidinophenyl) äthylamiri-dihydrochlorid N-(4-Piperidinophenyläthyl )morpholin

Beispiel 3

Eine Lösung von 2-(4-Piperidinophenyl)propionamid (3.65 g, 0.016 Mol) in siedendem, trockenem Benzol (60 ml) wurde während. 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1.8 g, 0,048 Mol) in trockenem Äther (35 ml) gegeben, während einer Stunde gerüekflußt und danach während einer Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und'vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser (1.8 ml), danach durch 15 %-ige Natriumhydroxydlösung (1.8 ml) und schließlich Wasser (5.4 ml) zersetzt. Danach wurde das Gemisch während einer halben Stunde gerührt, abfiltriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Das ätherische Filtrat und die zum Waschen verwendeten Ätheranteile wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde eingedampft und der "Eüeüs Land de-Swilliei-t. üa&ei wurde 2-(4-J?iperidinöphenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/0.25 mm Hg erhalten, das danach in sein Dihydrochlorid übergeführt wurde (Fp. 226 bis 229° G)*

Durch Anwendung der entsprechenden Reduktionsmethode wurden folgende Verbindungen hergestellt; 4-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 117 bis 120° 0/0.15 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp₀ 233 bis 235° 0, durch Reduktion von 4-Piperidinophenylacetamidj

2-(4-Pyrrolidinophenyl)butylamin und sein Dihydrochlorid durch Reduktion von 2-(4-I⁾yrrolidinophenyl)butyramid; 2-(3-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 122 bis 124° G/0.3 mm Hg durch Reduktion von 2-(3-Piperidinophenyl)propionamid; N,N-Dime thyl-4-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid, Fp. 250 bis 253° 0, durch Reduktion von N,N-DimethyM-piperidinophenylacetamidj

N,2,2-Triraethyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin-dihydroehlorid durch Reduktion von N,2,2-Srimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-acetamid;

N_TÄthyl-2-Jj4-(4-methyl-1 -piperazinyl)phenyl| propylamin durch

- 22 -

2 09 8 38/1210

Reduktion von N-Äthyl-2-£4-(4-methyl-1-piperazinyl)pheny:iJpropionamid;

3-(3^TrIfluormethyl-4-piperidinophenyl)butylamin durch Reduktion von 3-(3-Irifluormethyl-4--piperidinophenyl)butyramid; 3~Chlor-4-h.omopiperidinoplienyläthylamin durch Reduktion von 3- Chlor-4-homopiperidinophenyl-acetamid; 3-(4_Piperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid, Pp. 180° C (Zersetzung) durch Reduktion von 3-(4-Piperidinophenyl)propionamid ϊ

2,2-Dimethyl-2~(4-piperidinophenyl)äthylamin-succinat, I¹P. "bis 161° C, durch Reduktion von 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl) acetamid;

N^t-Methyl-N-(4-piperidinophenyläthyl)piperazin durch Reduktion von N'-Methyl-N-(4-piperidinophenylacetyl)piperazin und N-(4-Piperidinophenyläthyl)piperidin, Fp. 42 Ms 44° C, durch Reduktion von N-(4-Piperidinophenylacetyl)piperidin.

Beispiel 4

(a) ß-Nitro-3-chlor-4-piperidinostyrol (5.15 g), das in "bekannter Weise durch umsetzen des entsprechenden Benzaldehyds in Ammoniumacetat enthaltendem Eisessig mit Kitromethan erhältlich ist, in Äther (70 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu 2.6 g (0.0688 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in Ither (100 ml J gegeben. Die Zugabe erfolgte mit einer solchen Rate, daß leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde (25 Minuten), und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf 0° C gekühlt und mit Wasser (5 ml) und danach mit 20 $-iger Lösung (150 ml) von Natriumacetattrihydrat behandelt« Die Itherphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Äther extrahiert« Der Äther wurde mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und verdampft, wobei ein Öl zurückblieb. Durch/-Destillation dieses Öls wurde 3~Chlor-4-piperidinophenyläthylamia, Kp. 163 bis 164° 0/3 mm Hg, erhalten. Die Verbindung wurde mit Hilfe von Chlorwasserstoff in Äther in das Dihydrochlorid übergeführt. Das Dihydrochlorid bildete

200° G - 23 -

flockige Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200° G

209 8 38/1210

(Zersetzung) nach Umkristallisieren aus einem Äthylacetat-Äthanol-G-emis eil.

(b) ß-Methyl-ß-nitro-4-piperidinostyrol (20.5 g), das durch Kondensation von 4-Piperidinobenzaldehyd und Nitroäthan hergestellt werden kann, wurde in der in Beispiel (a) "beschriebenen Weise zu 1-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin, Ep. 116 "bis 120° C/0.15 nun Hg reduziert, das danach in sein Salz mit Bernsteinsäure, Pp. 172 "bis 173° G, übergeführt wurde. Durch ähnliche Reduktionen der entsprechenden Nitrostyrole wurden folgende Verbindungen hergestellt: 3-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 110 bis 112° G/0.15 mm Hg, aus ß-Nitro-3-piperidinostyrol, 2-(4-i^>iperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° G/0.25 mm Hg, aus ^-Methyl-ß-nitro-4-piperidinostyrol; 2-(4-Pyrrolidinophenyl)butylamin aus oC-Ithyl-ßnitro-4.-pyrrolidino styrol; 1-Methyl-2-(3-brom-4-morpholinophenyl)propylamin aus <*-, ß-Dimethyl-ß-nitro-3-"brom-4-morpholinostyrol; 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Kp. 163 bis 164° C/3 mm Hg, aus ß-Nitro-3~chlor-4-piperidinostyrol; 1-Äthyl-2-(3-methyl-4-homopiperidinophenyl)propylamin, aus (<-Methyl-ß-äthyl-ß-nitro-3-methyl-4-homopiperidinostyrol; 4-Piperazinylphenyl-äthylamin aus ß-Nitro-4-piperazinylstyrol und 2-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 90 bis 110° C/0.7 mm Hg, aus ß-Nitro-2-piperidinostyrol.

Die nach diesem Verfahren hergestellten primären Amine werden nach der Methode des Beispiels 2 in sekundäre und tertiäre Amine übergeführt.

Beispiel 5

2-(4-Pluorphenyl)propylamin (0.2 Mol)und Piperidin (0.24 Mol) wurden während 3 Stunden bei 100° C in Dirnethylsulfoxyd (80 ml), das wasserfreies Kaliumcarbonat (0.2 Mol) enthielt, gerührt. Das R_eaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert, wobei 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin Kp. 112 bis 114° C/0.25 mm Hg,erhalten wurde . Durch entsprechende Kondensationsreaktionen wurden folgende Verbindungen hergestellt: . - 24 -

209838/1210

■ - 24 -

4-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 117 Ms 120° C/0.15 mm Hg, durch Kondensation von 4-Chlorphenyläthylamin und Piperidin; 2-(4-Pyrrolidinophenylbutylamin durch Kondensation von.2-(4-Fluorphenyl)butylamin und Pyrrolidin.; 2-(3-Amino-4-piperidinophenyl)propylamin durch Kondensation von 2-(3-Amino-4-fluorphenyl)propylamin und Piperidin; 2-r4-(4-.Methyl-1-piperazinyl)phenylJ-propylamin durch Kondensation von 2-(4-Fluorphenyl)propylamin mit 4-Methylpiperazin; 2-(3-Methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamin durch Kondensation von 2-(3-Methoxy-4-chlorphenyl)propylamin mit Homopiperidin;

1-Methyl-2-(3-methyl-4-morpholinophenyl)propylamin durch Kondensation von 1-Methyl-2-(3-methyl-4-fluorphenyl)propylamin mit Morpholin;
2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin-succinat, Fp.

155 bis 161° C und N,N,2,2-Tetramethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin durch Kondensation von 2,2-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl). äthylamin beziehungsweise F,N,2,2-G?etramethyl-2-(4-chlorphenyl)· äthylamin mit Piperidin;

N-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Pp. 70 bis 73 0, durch Kondensation von N-Acetyl-2-(4-fluorphenyl)propylamin mit Piperidin;
N-(4-Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Fp.

156 bis 158° G, durch Kondensation von N-(4-Piperidinophenylacetyl)-4-fluorphenyläthylamin mit Piperidin ; und F-(4-Piperidinophenyläthyl)piperidin, Kp. 163 bis 166° C/ 0.6 mm Hg, durch Kondensation von N-(4-Chlorphenyläthyl)piperidin mit Piperidin.

Beispiel 6

(a) N-Methyl-4-aminophenyläthylamin (1 Mol), Kaliumcarbonat (1.1 Mol), Cuprojodid (0.015 Mol), Kaliumiodid (0.015 Mol) und 1,5-Dibrompentan (1.5 Mol) wurden während 5 Stunden bei 130° C in 200 ml Dimethylformamid gerührt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches in der in Beispiel 2 (f) beschriebenen Weise wurde N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin erhalten und in Form des Salzes mit Bernsteinsäure isoliert (Fp. 132 bis · - 25 -

209838/ 1210

133° G).
(b) N-Acetyl-2-(4-aminophenyl)propylamin wurde in der in (a) beschriebenen Weise mit 1,5-Mbrompentan unter Bildung von N-Acetyl-2-(4-"piperidinophenyl)propylamin kondensiert.

Durch Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure wurde 2-(4-Pipe- - ridinophenyDpropylamin-dihydrochlorid, Fp. 226 bis 229 C, erhalten.

Unter Anwendung von Verfahrensweisen, die der oben beschriebenen ähnlich waren, wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4-Piperidinophenyläthylamih, Kp. 117 bis 120° G/0.15 mm Hg, durch Kondensation von N-Acetyl-4-aminophenyläthylamin mit 1j5-Dichlorpentan und nachfolgende Hydrolyse; 2-(3-Morpholinophenyl)propylamin durch Kondensation von N-Äcetyl-2-(3-aminophenyl)propylamin mit Di-ß'-chloräthyläther und nachfolgende Hydrolyse;

N-Methyl-2- £4-(4-me thyl-1-piperaz inyl)phenylj -propylamin durch -Kondensation von ¹TT-Methy]-2-ώ;*^ΐηΐ2ΐορ>-«ην1,)ρΓορνΐ8ΐϊ?ίτι mit- >?- Methyl-di-ß-bromäthylamin;

N-(4-PiperidinOphenyläthyl)piperidin, Kp. 163 bis 166° G/0.6 mm Hg, durch Kondensation von 4-Aminophenyläthylamin mit 2 Äquivalenten 1»5-D£brompentan|

3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Kp. 163 bis 164° .0/3 mm Hg durch Kondensation von N-Acetyl-3-chlor-4-aminophenyläthylamin mit 1,5-Dichlorpentan und anschließende Hydrolyse; N-Trifluoracetyl-2-(4-homopiperidinophenyl)propylamin durch Kondensation von N-Trifluoracetyl-2-(4-aminophenyl)propylamin mit 1,6-Dibromhexan; 1,2,2-Trimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin durch Kondensation von N-Acetyl-1,2,2-trimethyl-2-(4-aminophenyl)äthylamin mit 1,5-Dibrompentan und anschließende Hydrolyse;

N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin-hydrochlorid, Fp. 178 bis 180° C, durch Kondensation von N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-aminophenyläthylamin mit 1,5-Bichlorpentan.

Beispiel 7
Das Oxim von 2-(4-Piperidinophenyl)propionaldehyd (9.4 g) wurde in Äthanol gelöst und unter Rühren erhitzt, während

. - 26 -

209838/1210

500 g 2 1/2 #-iges Natriumamalgam zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde durch ständige Zugabe von Essigsäure sauer gehalten. Nach beendigter Reaktion wurde die gelbe Flüssigkeit durch Wasserdampfdestillation von Alkohol befreit und der Rückstand, mit Wasser erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, um unumgesetztes Oxim zu entfernen und aus dem Filtrat wurde nach Zugabe von Kaliumhydroxydlösung ein braunes Öl erhalten. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und nach dem Entfernen des Äthers der Rückstand destilliert. Dabei wurden 7 g 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° G/0.25 mm Hg; , erhalten.

In entsprechender Weise können durch Reduktion der Oxime von anderen geeigneten Aldehyden die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

4-Piperidinophenyläthylamin-dihydroChlorid, Fp. 233 bis 235°C 3-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 110 bis 112° G/0.15 mm Hg 2-( 4-Pyrrolldinophenyl )butylaaiin
2-(3-Brom-4-morpholinophenyl)propylamin 2-(3-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 122 bis 124° G/0.3 mm Hg 2-(3-Chlor-4-piperidinophenyl-)propylamin-dihydrochlorid 2"f\-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]propylamin 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Kp. 163 bis 164° C/ 3 mm Hg

3-rMethyl-4-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid 2-( 3-Me thoxy-4-homopiperidinophenyl) propylamin 3-(3-Trifluormethyl-4-piperidinophenyl)butylamin 3-(4-Piperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid, Fp. 180 C 1-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin Kp. 116 bis 120° C/ 0.15 mm Hg

2-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 90 bis 110° G/0.7 mm Hg 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin-succinat, Fp. 155 bis 161° G.

Aus den angegebenen primären Aminen können nach dem Verfahren des Beispiels 2 die folgenden sekundären und tertiären Amine hergestellt werden:

- 27 -

209838/1210

NjN-Dinietliyl^-piperidinophenyläthylamin, Kp. 121 bis 123° C/ 0.02 mm Hg

N, N-Dimethyl—2-(4—piperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid, Fp. 240 bis 243° C

N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Pp. 110 bis 112⁰G N, N-Diäthyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid N-Me thyl-N-trifluoracetyl-3-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Ace tyl-2-( 3-chlor-4-^piperidinophenyl) propylamin N,N-Dimethyl-2-(4-pyrrolidinophenyl)butylamin N-Me thyl—2—(3-methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamin N-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Pp. 70 bis 73° C N-Trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Pp. 84 bis 87° G

N-Trifluoräeetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Pp. 110° C N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin-hydrochlorid, Pp. 178 bis 180° C

N-Methyl-N-trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylaminhydrochlorid, Pp. 240 bis 243° C

N-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin, Pp. 132 bis 133° G N-/2—(4-Piperidinophenyl)propibnylj -2-(4-piperidinophenyl)-propylamin

N-J2-(4-Piperidinophenyl)propylJpiperidin

N-(4-Piperidinophenyläthyl)piperidin, Kp. 163 bis 166° C/0.6

N-(4-Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Pp. 156 bis 158° C.

Beispiel 8

2-(4-Piperidinophenyl)propionaldehyd (3 Mol) wurde in einem Autoklaven zu einer Lösung von Ammoniak (51 g, 3 Mol) in 300 nO gekühltem Äthanol mit 10 g Raney-Nickel-Katälysator gegeben. Unter einem Anfangsdruck von 90 Atmosphären begann die Wasserstoff absorption bei 40° C und war innerhalb 30 Minuten bei einer Endtemperatur von 70° C vollständig. Die Destillation des filtrierten Reaktionsprodukts führte zu 251 g 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/O.25 mm Hg. : _^ - 28 -

209838/1210

TJnter ähnlichen Reaktionsbedingungen können aus dem entsprechen den Aldehyd und Ammoniak oder dem entsprechenden N-Alkyl- oder Ν,Ν-Dialkylamin die in Beispiel 7 genannten primären Amine und die N-Alkyl- und .Ν,Ν-Dialkylamine hergestellt werden. Die erhaltenen primären Amine können auch nach der Methode des Beispiels 2 in sekundäre und tertiäre Amine umgewandelt werden.

Beispiel 9

(a) Äthyl-3-(4-piperidinophenyl)butyrat (0.1 Mol), 85 1° Hydrazinhydrat (7.5 ml, 0.1 Mol) und absolutes Äthanol (10 ml) würden 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das aus dem gekühlten Gemisch kristallisierende Hydrazid wurde isoliert und mit etwas Äther gewaschen. Das Hydrazid wurde in 150 ml Eiswasser gelöst, das 17 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure enthielt, und die Lösung unter Rühren zu einer Lösung von 7.5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser gegeben, wobei die Temperatur unter 10° C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch weitere 5 Minuten gerührt, durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und viermal mit je 50 ml Äther extrahiert. Der Äther wurde 5 Minuten über CaCl₂ getrocknet, in einen Kolben, der 40 ml absolutes Äthanol enthielt, dekantiert und der Äthejr abdestilliert, bis das verbleibende Volumen 50 ml betrug. Diese Lösung, die 3-(4-I'iperidinophenyl)-buttersäureaeid enthielt, wurde gekocht und das Äthanol abdestilliert. Dabei verblieb N-£2-(4-Piperidinophenyl)-propyljurethan, das mit 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 10 ml Eisessig während 24 Stunden gerückflußt wurde. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, mit 2 η Natriumhydroxydlösung behandelt, mit Äther extra- ■ hiert, der Äther getrocknet und verdampft und der Rückstand destilliert, wobei 6 g 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/O.25 mm Hg, erhalten wurden. Das gleiche Amin wurde durch Erhitzen des beschriebenen Säureazids mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff oder durch Erhitzen des Azids in benzolischer Lös,ung und Hydrolyse des erhaltenen Isocyanate mit siedendem Kaliumhydroxyd ₂g

2 09838/1210

' - 29 -

erhalten,
(b) 3-(4-Piperidinophenyl)buttersäure (40 g) wurde unter Kühlen mit Brom (54 g, 18 ml) gerührt und eine Lösung von Kaliumhydroxyd (20 g) in Wasser (200ml) wurde zugesetzt. Die resultierende 2-(4-Piperidinophenyl)propylisocyanat enthaltende Lösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (56 g) in 100 ml Wasser gegeben und die Temperatur bei 60 bis 70° 0 gehalten, bis die Gelbfärbung verschwand. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther extrahiert und nach den üblichen Aufarbeitungsstufen wurde der Rückstand destilliert, wobei 20 g 2-(4-Piperidinophenyl)-propylamin, Kp. 112 bis 114° C/O.25 mm Hg,erhalten wurden

Unter Anwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen, wie sie in (a) und (b) beschrieben wurden, können aus dem entsprechenden Säureazid, Urethan oder Isocyanat die anderen in Beispiel 7 aufgeführten primären Amine hergestellt und nach dem Verfahren des Beispiels 2 in sekundäre und tertiäre Amine umgewandelt werden.

Beispiel 10

(_a) 3-(4-Piperidinophenylbuttersäure (0.53 Mol) in Chloroform (500 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) behandelt und das Gemisch heftig bei 40 G gerührt. 52 ml einer 5.3 %-igen Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Chloroform (1.2 Mol) wurden langsam zugegeben und, nachdem die Stickstoffentwicklung aufgehört hatte (2 Stunden), wurde das G_emisch in einen Überschuß einer Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden getrocknet (Na₂SO^), eingedampft und der Rückstand destilliert. Dabei wurde 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/O.25 mm Hg, erhalten.

(b) 28 #-iges Ammoniak (1.72 Mol) und 90 #-ige Ameisensäure (1.72 Mol) wurden vorsichtig, vermischt, wobei die Temperatur der Lösung auf 160°"C anstieg, und 0.344 Mol 4-

209838/1210

Piperidinophenylaceton zugesetzt. Die Temperatur wurde während 7 Stunden "bei 160 bis 170° C gehalten. Das erhaltene U-. Ji-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylJformamid wurde hydro lysiert, indem das Gemisch 8 Stunden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (120 ml) gerückflußt wurde. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, das PiI-trat mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destilliert, wobei 1-Methyl-2-(4—piperidinophenyl)äthylamin, Kp. 126 bis 129° C/0.2 mm Hg,erhalten wurden.

Durch Behandeln der entsprechenden Säure oder des entsprechenden lOrmamids in der in (a) und (b) oben beschriebenen Weise können die in Beispiel 7 aufgezählten anderen primären Amine hergestellt werden und danach durch das Verfahren des Beispiels 2 in sekundäre und tertiäre Amine übergeführt werden.

Beispiel 11 (a) Eine Lösung von O-Methy!hydroxylamin (141 g, 3 Mol) in 300 ml wasserfreiem Äther wurde allmählich unter heftigem Rühren in eine Lösung von 2-(4-Piperidinophenyl)propylmagnesiumbromid (hergestellt aus 6 Mol 2-(4-Piperidinophenyl propylbromid) in Äther (3 1) eingetragen. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur bei -10 bis -15° 0 gehalten. Nach beendigter Zugabe wurde die Temperatur während weiterer 30 Minuten bei -10° G gehalten und danach langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerückflußt. Danach wurde es abgekühlt und bei 0° C mit 5 n-Chlorwasserstoffsäure (3 l) behandelt und die Schichten voneinander getrennt und die wässrige lösung unter vermindertem Druck bis auf eine geringe Menge eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 wässrigem Kaliumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde durch Destillation 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis

114° 0/0.25 mm Hg, erhalten.

- 31 -

209 83 8/ 1 210

(b) Ein Gemisch aus 2-(4-Piperidinophenyl)propyl"bromid (0.4 MoL) und wasserfreiem Acetamid (94.4 g_f 1.6 Mol) wurde während 2 "bis 3 Stunden in einem Ölbad bei 200° 0 am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxyd behandelt, mit Äther extrahiert, die Extrakte getrocknet und der Äther entfernt, wobei N-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin (0.32 Mol), Fp. 70 bis 73° G, erhalten wurde.

Das Amid wurde 3 Stunden lang mit 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gerückflußt, die Lösung zur Trockene eingedampft und die Base mit 40 fo-igem Kaliumhydroxyd freigesetzt. Nach dem Extrahieren mit Äther und der üblichen Aufarbeitung wurde durch Destillation 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/0.25 mm Hg, erhalten Das letztgenannte Amin wurde auch durch R_eaktion des vorher angegebenen Propylbromids mit Hexamethylentetramin in heißem Äthanol in Gegenwart von Natriumiodid hergestellt.

Unter Anwendung der in (a) und (b) beschriebenen Methoden können die anderen in Beispiel 7 genannten primären Amine und N-aeyllerten Amine hergestellt werden und dann nach der Method« des Beispiels 2 in sekundäre und tertiäre Amine übergeführt werden. -. . ., ,_a

-■-■:■■ Beispiel 12

Ein Gemisch aus 2-Amino-3-(4-piperidinophenyl)buttersäure (10 g) und Acetophenon (40 g) wurde während 2 Stunden bei 150°.C unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 3 η-Chlorwasserstoffsäure behandelt und die wässrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und die wässrige Schicht und die Waschwässer eingedampft, wobei 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid, Ep. 226 bis 229° G, in einer Ausbeute von 85 i° erhalten wurde. Durch Anwendung dieser Verfahrensweise auf andere geeignete Aminosäuren können die in Beispiel 7 aufgeführten primären Amine hergestellt werden und in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise in sekundäre und tertiäre Amine übergeführt werden.

209838/1210

■ - 32 -

Beispiel 13

oC-Methyl-4-piperidinostyrol (5.03 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Stickstoff durchgespült und es wurden 8.3 ml einer 1 m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 2.08 g Natrium-hydroxylamin-O-sulfonsäure'behandelt. Das Gemisch wurde während 3 Stunden gerückflußt, abgekühlt und mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Durch Behandeln mit Natriumhydrogencarbonat (8 g) wurde ein Öl erhalten, das mit Äther extrahiert wurde. Fach der üblichen Aufarbeitung wurde das Öl destilliert, wobei 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° C/0.25 mm Hg, resultierte. Unter Verwendung entsprechend substituierter Styrole wurden nach der beschriebenen Verfahrensweise die folgenden Amine hergestellt:.

4-Piperidinophenyläthylamin-dihydroehlorid, Pp. 233 bis 235° C 3-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 110 bis 112° C/0.15 mg Hg 2-(4-Pyrrolidinophenyl)butylamin
2-(3~ßrom-4-morpholinophenyl)propylamin 2-(3-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 1,22 bis 124° G/0.3 mm Hg 2-(3-Chlor-4-piperidinophenyl)propylamin-dihydroehlorid 2- £4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyljpropylamin 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Kp. 163 bis 164° C/3 mm H. 3-Methyl-4-piperidinop.henyläthylamin-dihydrochlorid 2-(3-Methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamin 1-Methyl~2-(4-piperidinophenyl)äthylamin, Kp. 116 bis 120° C/ 0.15 mm Hg
2-Piperidinophenyläthylamin, Kp. 90 bis 110° 0/0.7 mm Hg

Nach der Methode des Beispiels 2 können aus diesen primären Aminen die folgenden sekundären und tertiären Amine hergestellt werden: _;

NjN-Dimethyl^-piperidinophenyläthylamin, Kp. 121 bis 123° 0/ 0.02 mm Hg

N, N-Dime thyl-2- (4-piperidinophenyl) pro pylamin-dihydrochlorid, Pp. 240 bis 243° G, ....

N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylämin, Pp. 110 bis 112⁰C ' - 33 -

209838/1210

N,N-Diäthyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin-dihydro chlorid N-Acetyl-2-(3-öhlor-4-piperidinophenyl)propylamin N,N-Dimethyl-2-(4-pyrrolidinophenyl)butylamin N-Methyl-2-(3-methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamin N-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Fp. 70 bis 73° C N-Trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Fp. 84 bis 87° C,

N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110° G N-Methyl-N-trifluoracetyl^-piperidinophenyläthylamin-hydrochlorid, Fp. 178 bis 180° G

N-Methyl-N-trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylaminhjydrochlorid, Fp. 240 bis 243° C

N-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 132 bis 133° G N- jj2-( 4-Piperidinophenyl )propionylj -2-( 4-piperidinophenyl )-propylamin■

N-[g~(4-Piperidinophenyl)propylj piperidin N-(4-Piperidinophenylä-bhyl)piperidin, Kp. 163 "bis 166°. C/0.6 mm Hg
N-(4-Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 Ms 158° G.

Beispiel 14

Zu trockenem N-Phenylpiperidin (14 ml) und pulverisiertem Aluminiumchlorid (10,2 g) wurde unter Rühren bei einer Temperatur von unter 15° G eine 0.04 m Lösung von 1,2-Propylenimin gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch abgekühlt, in eine Ampulle eingeschmolzen und 7 bis 8 Stunden lang bei 170 bis 180° G gehalten. Danach wurde es in eine eiskalte Lösung von Kaliumhydroxyd in Wasser gegossen, und das freigesetzte Öl mit Äther extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Produkt fraktioniert destilliert Dabei wurden 1-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin, Kp. 126 bis 129° C/0,2 mm Hg und 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin, Kp. 112 bis 114° G/0.25 mm Hg in einem Verhältnis von 1 : 4 erhalten.

Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise können folgende Amine

- 34 -

2 0 9 8 3 8/1210

hergestellt werden:

2-(4-Pyrrolidinophenyl)butylamin

2-( 3-Brom-4-morpholinophenyl) propylamin

2-(3-Chlor-4-piperidinophenyl) propylamin-dihydrochlorid

2- £4-(4-Methyl-i-piperaζinyl)phenylj propylamin

2-(3-Methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamin

Aus diesen primären Aminen können nach der Methode des Beispiels 2 folgende sekundäre und tertiäre Amine hergestellt
werden:

F, N-Dimethyl-2-( 4-piperidinophenyl) propylamin-dihydrochlorid, Fp. 240 bis 243° C

N,N-Diäthyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin-dihydrochlorid N-Acetyl-2-(3-chlor-4-piperidinophenyl)propylamin
N,H-Mmethyl-2-(4-pyrrolidinophenyl)butylamin
N-Methyl-2-( 3-methoxy-4-homopiperidinophenyl)propylamin .
H-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Fp. 70 his 73° C K-Trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin, Pp. 84 his

IF-Methyl-K-trif luoracetyl-2-( 4-piperidinophenyl )propylaminhydrochlorid, Jp. 240 his 243° C

N-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin

N-{2-(4-Piperidinophenyl)propionylJ-2-( 4-piperidinophenyl )-propylamin

N- [2-(4-Piperidinophenyl)propylJpiperidin

209838/1210

Claims

Pa tentansprüche

r] N'

und deren Additionssalze mit Säuren,

12

worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, η eine ganze Zahl von 1 "bis 4, m 0 oder 1, R ein Wasserstoffatom oder nicht mehr als ein Rest R eine Alkylgruppe "bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Acetyl-, Hydroxyaeetyl-, Trihalogenacetyl-, Benzoylgruppe

p Q

oder eine Gruppe R darstellt, in der R ein Wasser-

stoffatom oder eine Methylgruppe und R^ eine 4-Piperidino-

4 oder 3-Chlor-4-piperidino-phenylgruppe ist, oder R^" und R

gemeinsam mit dem "benachbarten Stickstoffatom die Gruppe R bilden, wobei R für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperidino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder Morpholinogruppe steht, R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylaminogruppe oder die Gruppe ¹ bedeutet, wobei R die angegebene Bedeutung hat,

mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel I nicht 2_(3_Ghlor-4-piperidinophenyl)propylamin darstellt und daß keine Alkylgruppe in den angegebenen Substituenten mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweist.

Heterocycloamino-phenylalkylamine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eines oder mehrere der folgenden Merkmale:

(a) R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe'und m ist 1;

(b) R² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder

209838/1210:

Äthylgruppe und m ist 1;

(c) R⁵ bedeutet ein Wasserstoffatom oder' eine Methylgruppe, η ist 0 oder 1 und jn ist 1;

R R weist eine Gesamtzahl von 2 Ms -C —CH-

1 ¹Z

(d) die Gruppe R R

Kohlenstoffatomen auf;

(e) R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; .

(f) R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetyl-, Trichloraeetyl-, Trifluoracetylgruppe oder die Gruppe R⁸

-CO-GH-R⁹, wobei R⁸ und R⁹ die genannte Bedeutung haben;

(g) R und R bilden zusammen mit dem benachbarten Stick-*· stoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinorest;

(h) R⁶ ist in Para- oder Metastellung des Phenylrings gebunden;

(i) R⁷ ist in Orthosteilung zu der Gruppe R gebunden; (3) R⁷ bedeutet ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine

Methyl-, Nitro- oder Aminogruppe; (k) R⁶ steht für eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder

Homopiperidinogruppe.

3. Heterocycloamino-phenylalkylamine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Struktur der Formel

unabhängig voneinander Wasserstoff-

in der R , R² und

- 7

atome oder Methylgruppen bedeuten und R für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromätom oder eine Methylgruppe steht. ■ .

- 37 -

3-&/-1210

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R , R², B? und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und sowohl m als auch η für 1 steht, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetyl-, Trihalogenacetylgruppe, oder die Gruppe R darstellt,

• -CO-CH-R⁹

in der R ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe bedeutet und R⁹ eine 4-Piperidinophenylgruppe ist oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperi-

fi 7

dinogruppe bilden, R eine Piperidinogruppe und R' ein Wasserstoff— oder Chloratom bedeutet.

5. 4-Piperidinophenyläthylamin und dessen pharmazeutisch geeignete Additionssalze mit Säuren.

6. 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin und dessen pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren.

7. 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin und dessen pharmazeutisch geeignete Additionssalze mit Säuren.

8. N~Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin und dessen pharmazeutisch geeignete Additionssalze mit Säuren.

9. N-Trifluoracetyl-2-(4-piperidinophenyl)propylamin und dessen pharmazeutisch geeignete Additionssalze mit Säuren.

10. N-Methyl-li-trifluoracetyl-e-C^-piperidinophenylläthylamin oder -propylamin und deren pharmazeutisch geeignete Additionssalze mit Säuren.

11. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens einer Verbindung'der formel

209838/1210

oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes

1 2 dieser Verbindung, worin R und R unabhängig voneinander

- Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, η eine ganze Zahl von.

1 bis 4, m 0 oder 1, R ein Wasserstoff atom oder nicht mehr als in einem Fall pro Molekül eine Alkylgruppe "bedeutet, R^ ein Wasserstaffatom oder eine Alkylgruppe und R-* ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Acetyl-, Hydroxyaeetyl-, Trihalogenacetyl-, Benzoylgruppe oder die Gruppe

R⁸

I η ο
-CO-CH-R , R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

und R eine 4-Piperidino- oder 3-Chlor-4-piperidinophenyl-

4 5

gruppe bedeutet oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die Gruppe R bilden, E für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperidino-, Piperazino-,

7 4-Methylpiperazino- oder Morpholinogruppe steht und R •ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethyl-

1 1

aminogruppe oder die Gruppe -NHCOR bedeutet, worin R die genannte Bedeutung hat,

mit der Maßgabe, daß keine Alkylgruppe in den genannten Substituenten mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweist; sowie eines pharmazeutisch geeigneten Trägers für diese Verbindung.

12. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 10 sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger dafür enthält.

13. Arzneimittelzubereitung nach Ansprach 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in einer Dosierungseinheit von 5 bis 1000 mg enthält.

14. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tablette, Kapsel, Suppositorium oder Suspension vorliegt.

209838/1210