DE2110115B2 - 16-methylen 17alpha-acyloxy-9beta, 10alpha-pregn-4-en (oder pregna-4,6-dien)- 3,20-dion verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmaceutische praeparate - Google Patents
16-methylen 17alpha-acyloxy-9beta, 10alpha-pregn-4-en (oder pregna-4,6-dien)- 3,20-dion verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmaceutische praeparateInfo
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Description
wobei R1', eine Hydroxylgruppe, eine verätherte
Hydroxylgruppe mit 1 bis j Kohlenstoffatomen oder eine veresterte Hydroxylgruppe mit I bis
9 Kohlenstoffatomen ist, einer Enolveresterung oder einer Enoiverätherung unterworfen wird,
wobei eine Verbindung der Formel
CH,
H7C
RO
C=O
R,
Aus der US-Patentschrift 31 98 792 der Anmelderin ist bekannt, daß die Steroide der Retro-Reihe. die
im Gegensatz zu den Steroiden der normalen Reihe eine 9/i,10«-Konfiguration aufweisen, interessante.
endoktrinologische Eigenschaften aufweisen.
Als Beispiele von Retro-steroiden sind in den Spalten 11 bis 23 der erwähnten Patentschrift etwa
800 Substanzen oder Gruppen von Substanzen angegeben. Es sind z.B. in Spalte 15, Zeilen 67 und 72.
2s die nachfolgenden Gruppen von Steroiden erwähnt:
16 - Methylen -1 la - acyloxy- retroprogesteron - Verbindungen
und 6-Dehydro- 16-methylen- 17«-acyloxyretroprogesteron-Verbindungen.
Es ist nunmehr gefunden worden, daß Verbindüngen entsprechend der allgemeinen Forme! I
Es ist nunmehr gefunden worden, daß Verbindüngen entsprechend der allgemeinen Forme! I
erhalten wird, wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung
hat und OR eine verätherte oder eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es neben Trägermaterial und ggf.
neben einer üblichen östrogenverbindung eine Verbindung der Formel
CH3 C = O
R,
=CH7
als Wirkstoff enthält, wobei R eine 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4,6-trisdehydro-, 1,2-Methylen-3-keto-4,6-bisdehydro-
oder 3-OR-4,6-bisdehydro-Gruppe ist, wobei OR eine veresterte oder eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt und
R17 eine verätherte Hydroxylgruppe mil I bis
5 Kohlenstoffatomen oder eine veresterte Hydroxylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
9. Präparat nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff 16-Methylcn-17«-hydroxy - 9/i, 1 Qa - pregna - 4,6 - dien - 3,20- dion 17-acetat
ist.
1.0. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff 16-Methylen-17n-hydroxy
- 9/i, 10« - pregna -4,5 - dien - 3,20- dion 17-propionat
ist.
wobei R eine S-Keto-^o-bisdehydro-, 3-Keto-l,4,6-trisdehydro-,
l^-Methylen-S-keto-^o-bisdehydro- oder
eine 3-OR-4,6-bisdehydro-Gruppe ist und OR eine veresterte oder verätherte Hydroxy-Gruppe darstellt
und R17 eine verätherte Hydroxy-Gruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen oder eine veresterte Hydroxy-Gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, eine überraschend
hohe progestative und antiovulatorische
Wirksamkeit sowohl bei oraler wie bei parenteraler Verabreichung aufweisen. Dies gilt insbesondere Tür
die Verbindungen:
16-Methylen-17<i-acetoxy-9/f, 1 Oa-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
16-Methylen-17«-propionoxy-9/f, 1 On-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
16-Methylen-17«-acetoxy-9/f, 10<i-pregna-
1,4,6-trien-3,20-dion,
16-Methylen-17«-propionoxy-9/i, 1 Oa-pregna-
l,4,6-trien-3,20-dion,
1,2; 16-bimethylen-17u-acetoxy-9//, 10«-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
1,2; 16-bimethylen-17«-propionoxy-
9/f, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Von diesen Stoffen kann die progestative und antiovulatorische Wirkung insbesondere bei oraler
Verabreichune als vorzüelich
Iiinc starke, verlängerte Wirksamkeit wurde vorefunden
bei den Verbindungen der Formel 1, wobei In eine veräthcrle Hydroxy-Gruppe oder eine versierte
Hydroxy-Gruppc mit 4 bis 9 Kohlcnstofftomen
ist. Dies gilt insbesondere für die Stoffe:
16-Melhylcn-17«-methoxy-9/i, 1 Ou-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
16-Methylen-17«-äthoxy-9/i, 10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
16-Methylen-17«-hydroxy-9/i,10«-prcgna-
4.6-dien-3,20-dion 17-caproat,
1,2; 16- Bismethylen-17<(-met hoxy-9/ί, 1 Ou-pregna-4,6-dien-3,20-dion
und
1,2; 16-Bismethylen-17«-hydroxy-9/i,l On-pregna-4.6-dien-3,20-dion
17-caproat.
Andere aktive Stoffe nach der Erfindung sind:
l,2;16-Bismethylen-17.<-äthoxy-9/Ü0«-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
1,2; 16-Bismethylen-17ii-tetrahydropyranyloxy-9/i.
1 ().(-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
16-Methylen- 17«-nvHhoxy-9/(,10«-pregna-
1.4,6-trien-3,20-dion.
lö-Mcthylcn-na-äthoxy^JOa-pregna-
l,4.6-trien-3.20-dion,
16-Methylen-17.i-hydroxy-9/i,10a-pregna-
l,4.6-tricn-3.20-dion 17-caproat,
lö-Methylcn-nn-tetrahydropyranyloxy-
9/i, 10«-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,
4,6-dien-3.20-dion,
16-Methylen-17-i-propoxy-9/<,10«-pregna-
1.4,6-trien-3.20-dion.
1,2; 16-Bismethylen-17.i-propoxy-9/(. 10«-pregna-4.6-dien-3.20-dion.
1.2:16-Bismethylen-VI 7-dihydroxy-
9 Ii, 10ii-prcgna-4,6-dicn-20-on 3.17-diacetat.
Es sei bemerkt, daß, wenn die Verbindungen nach der Erfindung eine 1,2-Methylen-Gruppc enthalten.
diese Gruppe an der ,f-Stcllc vorhanden ist.
Außer den vorerwähnten eigenschaften weisen die Verbindungen der Formel I ebenfalls starke deciduombildende
Eigenschaften auf. Weiterhin ergibt sich, daß die Verbindungen die Schwangerschaft aufrechterhalten
und üvulation induzieren können. Außerdem sind die Verbindungen anti-östrogen.
AuT Grund des hohen Wirksamkeitspegels lassen sich die Verbindungen der Formel 1 in geringen
Mengen in pharmazeutischen Präparaten sowohl Tür orale als auch parenteralc Verabreichung verwenden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf pharmazeutische Präparate, die außer dem üblichen
Trägermaterial eine Verbindung der Formel 1 als wirksamen Stoff enthalten. Die Menge ües wirksamen
Stoffes in einem Präparat nach der Erfindung kann sich innerhalb weiter Grenzen ändern. Im allgemeinen
wird eine Dosiereinheit des Präparats nach der Erfindung
mn 0.01 bis 5 mg aktiver Substanz gute Ergebnisse aufweisen.
Für ein gutes Verständnis sei darauf hingewiesen,
daß die vorerwähnte Dosiereinheit sich auf eine einmalige tägliche Dosierung während einer Anzahl
von Tagen. Wenn der Dosierplan abweichend ist und wenn z.B. mehrere Dosiereinheiten pro Tag
verabreicht werden oder andererseits wenn eine oder einige Dosierungen pro Vierteljahr wie z.B. bei
parenleraler Verwendung gegeben werden, muß selbstverständlich die Menge aktiver Substanz pro Dosiereinheit
dementsprechend geändert werden.
Beispiele von Dosiereinheiten nach der Erfindung s sind Kapseln, Implantierungskapseln, Dragees, Pillen,
Pcssarien, Ampeln oder Flaschen mit Injektionsflüssigkeiten und ähnliche für therapeutische Verabreichung
geeignete Formstücke, die eine Verbindung der Formel I in der erwünschten Menge enthalten.
In den Präparaten nach der Erfindung können außer einer Verbindung der Formel 1 andere an sich
bekannte endoktrinologisch wirksame Stoffe enthalten sein. Es kann z. B. in das Präparat nach der Erfindung
is außerdem eine öslrogcn-Verbindung wie Äthinylöstradiol
oder Mestranol aufgenommen werden. Solche Kombinationspräparate nach der Erfindung werden
namentlich für Fruchtbarkeitshemmung (Antifertilwirkung) und zur Behandlung von Endometriose
und Dysmenorrhö verwendet.
Außer der Verwendung zur Fruchtbarkeitshemmung lassen sich die Präparate nach der Erfindung für
verschiedene andere therapeutische Zwecke benutzen, z. B. zum Aufrechterhalten der Schwangerschaft, zur
is Bekämpfung habituellen oder drohenden Abortus, zur Bekämpfung der Sterilität, von Akne und Hirsutismus,
von Dyamenorrhö, von Menorrhagien, von Oligor und Polymenorrhö. von primärem und sekundärem
Amenorrhö, von Hyper- und Hypomenorrhö, von prämenstruellen Spannungen, von Endometriumcarcinomen,
von Prostathypertrophie, von Endometriose und zur Ovulationsinduktion.
Die Präparate eignen sich insbesondere zur Fruchtbarkeitshemmung. Die Behandlungsmethode zur AnIifertilwirkung
der Präparate nach der Erfindung weicht grundsätzlich nicht von den in diesem Gebiet üblichen
Methoden ab.
Es können entsprechend der üblichen Methode Kombinationspräparate nach der Erfindung, die
außerdem eine östrogenverbindung enthalten, täglich in Tablcttenform verabreicht werden. Es ist auch
möglich, entsprechend der Sequenzmethode das Kombinationspräparat nach der Erfindung während eines
Teiles des Menstruationszyklus z. B. täglich während
as fünf Tage und während eines anderen Teiles des
Zyklus einen östrogenstoff zu verabreichen. Vorteilhafterweise lassen sich die Präparate nach der Erfindung
in der sogenannten »low progestagen treatment« verwenden. Nach dieser Methode wird während des
Zyklus periodisch z. B. täglich ein progestativer Stoff
verabreicht. Da es bei dieser Methode wichtig ist — es
wird dabei kein östrogen verwendet — ein stark wirksames Progestativum zur Verfügung zu haben,
haben die stark wirksamen Präparate nach der
Die vorerwähnte Menge aktiven Stoffes (Verbindung der Formel 1) pro Dosiereinheit des Präparats
nach der Erfindung kann je nach der verwendeten Antifertilmethode wie folgt näher umschrieben werden:
a) übliche Antifertilmethode
Dosierungsprogramm: tägliche Verabreichung von einer Tablette während des Zyklus.
Tablettenzusammensetzung: 0,1 bis 5 mg 16-Methylen -17 - acetoxy - 9,10 - pregna - 4,6 -dien - 3,20 - dion;
0,01 bis 0,1 mg Ethinylöstradiol, ergänzt mit Trägermaterial und Hilfsstoffen bis zu einem Tablettengewicht von 30 bis 300 rrg.
609540/415
b) Sequenzmethode
Dosierungsprogramm: 1. tägliche Verabreichung von einer Tablette während fünf Tage des Zyklus,
2. tägliche Verabreichung von einer Tablette während s 15 bis 16 Tage des Zyklus.
Tablettenzusammensetzung: Die unter 1 genannte Tablette hat die gleiche Zusammensetzung wie die
unter a).
Die unter 2 genannte Tablette enthält: 0,05 bis ι ο
0,1 mg Mestranol, ergänzt mit Trägermaterial und Hilfsstoffen bis zu einem Tablettengewicht von 30 bis
300 mg.
c) »low progestagen treatment«
Dosierungsprogramm: tägliche Verabreichung von einer Tablette während des Zyklus.
Tablettenzusammensetzung: 0,1 bis 0,5 mg 16-Mcthylen-W-acetoxy-iMO-pregna-^o-dien-S^O-dion,
ergänzt mit Hilfsstoffen und Trägermaterial bis zu ?n
einem Tablettengewicht von 30 bis 300 mg.
An Stelle der vorerwähnten Präparate zur oralen Verabreichung (Tablette) können injizierbare Präparate
benutzt werden.
Ein Injektionspräparat nach der Erfindung kann z. B. einmal im Vierteljahr verwendet werden, und es
enthält 1 bis 5 mg einer Verbindung der Formel 1 als aktiven Bestandteil.
Die Dräparate nach der Erfindung lassen sich dadurch
herstellen, daß der wirksame Stoff mit festem Trägermaterial gemischt oder in flüssigem Trägermaterial
gelöst oder dispergiert wird in einer solchen Menge, daß eine Dosiereinheit des Präparats von
0,01 bis 5 mg aktivem Stoff enthält.
Oewünschtenfalls lassen sich an sich bekannte ^
cndokrinologisch wirksame Stoffe wie östrogene zusetzen. Fs können auch Hilfsstoffe wie oberflächlich
wirksame Stoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel, Lösungsmittel verwendet werden.
Gut geeignete, feste Trägermaterialien für orale Präparate wie Tabletten und Dragees sind z. B.
Disaccharide und Polysaccharide, wie Saccharose, Lactose, Glucose und Dextrose, Zellulose und Zelluloseabkömmlinge
wie Karboxymethylzellulosc, Methylzellulosc, Äthylzdlulose, Hydroxyäthylzellulose
und Hydroxypropylzellulose, Alginsäuren, Salze von Alginsäuren und Hemizellulosen wie Helatomannam.
Geeignete flüssige Trägermaterialien Tür Injektionspräparate sind z. B. Arachisöl. Cesamöl.
Sojaöl, Olivenöl und Gemische aus diesen oder ähnlichen pflanzenartigen ölen, weiterhin Isoporpulmeristat
und Äthyloleat.
Als Bindemittel sind z. B. verwendbar Gelatin. Pectin, Amylose, Agar-agar, Tragacanth, Polyäthylenglykole,
arabisches Gummi und Polyvinylpyrrolidon, ss
Geeignete Zersetzungsmittel sind z. B. Aminopextine. Stärken, wie Maizestärke, Kartoffelstärke, Reisstärke.
Formalin, Casein, Bentonit, Siliciumdioxyd und Ionenaustauscher.
Als Gleit- und Schmiermittel sind z. B. verwendbar: *o
Polyäthylenglykole, Stearinsäure, Salze von Stearinsäure wie Magnesiumstearat und Aluminiumstearat.
Verwendbare, oberflächlich wirksame Stoffe sind z. B. Benetzungsmittel wie Natriumdioctylsulfosuccinat,
Natriumlaurylsulfat, Polyoxyäthylensorbitan, Monolaureat, Polyoxyäthylenalkyläther und sulfatierter
Cetyloleylalkohol.
Geeignete Lösungsmitte! bei der Herstellung von Injektionspräparaten sind z. B. Mcthylenchlorid und
Benzylalkohol.
Tabletten oder Dragees nach der Erfindung sind z. B. erhältlich durch Mischung des wirksamen Stoffes
in der erwünschten Menge mit festem Trägermaterial wie einem Trägerstoff vorerwähnter Art, gemeinsam
mit Hilfsstoffen wie z. B. einer Stärke, Magnesiumstearat und Talk. Das so erhaltene Gemisch wird
homogenisiert und zu Tabletten oder Dragees aufgearbeitet. Die Tabletten oder Dragees lassen sich
gcwünschtenfalls mit einer Zuckerschicht versehen, die z. B. die nachfolgenden Ingredienzen enthält Talk,
Gelatin, arabisches Gummi, Kartoffelstärke, Saccharose und einen Farbstoff. Statt einer Zuckerschicht
kann ein anderer Schalenbildner verwendet werden wie z. B. Äthylzellulose und Polyacrylate. Injektionsfiüssigkeit
ist z. B. dadurch erhältlich, daß der wirksame Stoff in Methylenchlorid gelöst, die Lösung in
Arachisöl aufgenommen und darauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Ampeln und Flaschen werden
mit der so hergestellten Lösung gelullt, abgedichtet und schließlich dadurch sterilisiert, daß sie bei 12O0C
während einer bestimmten Zeit erwärmt werden.
Für weitere Einzelheiten in bezug auf die Zusammensetzung der Präparate nach der Erfindung sei auf die
Ausführungsbeispiele hingewiesen.
Die Verbindungen der Formel 1 sind neue Stoffe. Diese neuen Verbindungen nach der Erfindung lassen
sich durch an sich bekannte Verfahren zur Herstellung ähnlicher Stoffe oder durch analoge Verfahren herstellen.
Es können die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, daß
a) eine Verbindung der Formel
unter der Wirkung eines Katalysators und in einem Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel behandelt
wird, wobei eine Verbindung der Formel
CH,
Acyloxy
erhalten wird, wobei die Acyloxy-Gruppe I bis
9 Kohlenstoflatome enthält.
b) cine Verbindung der Formel
CH3
C== O
C== O
d) die Verbindung der Formel
CH1
C=O
C=O
R'
OH
I=CH,
wobei R' eine S-Keto-^o-bisdehydro-, 3-K.eto-1,4,6-trisdehydro-
oder eine l,2-Methylen-3-kcto-4,6-bisdehydro-Verbindung ist, einer Verätherungsreaktion
unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel
C = O
wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, einer
1,2-Dehydrogenierung unterworfen wird, wobei die entsprechende S-Keto-lAö-trisdehydro- Verbindung
gebildet wird,
e) eine Verbindung der Formel
e) eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei R' die vorerwähnte Bedeutung hat und R17 den vorerwähnten Wert darstellt,
c) eine Verbindung der Formel
c) eine Verbindung der Formel
wobei Ri7 eine verätherte Hydroxy-Gruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Dimethylsulfoxoniummethylid in einem aprotischen Lösungsmitte]
reagiert wird, wobei eine Verbindung der Formel
40
wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat und R"
eine 3-Keto-4-dehydro-, l,2-Methylen-3-keto-4-dehydro-, U-Methylen-S-OR^S-bisdehydro- oder
eine 3-OR-3,5-bisdehydro-Gruppe ist und OR eine verätherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe ist, einer
Dehydrogenierungsreaktion unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel
CH3
C=O
60
H,C.
erhalten wird, wobei R,'7 die vorerwähnte Bedeutunj
hat,
O eine Verbindung der Formel
O eine Verbindung der Formel
erhahen wird, wobei R1 eine 1,2-Methyl- oder eine
1,2-Dehydro-Gruppe ist und R17 die vorerwähnte
Bedeutung hat,
wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, katalytisc]
hydrogcniert wird, wobei cine Verbindung der Forme!
CH1
C=-O
C=-O
R1-
verälherung unterworfen wird, wobei eine Verbindung
der Formel
erhalten wird, wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung
hat.
g) eine Verbindung der Formel
g) eine Verbindung der Formel
I=CH,
HO
wobei R, ein Wasserstoffatom oder eine 1,2-Mcthylcn-Gruppe
ist und R17 die vorerwähnte Bedeutung hat.
mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittcl behandelt
wird, wobei eine Verbindung der Formel
RO
erhalten wird, wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung
hat und OR eine verätherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe darstellt.
Die vorstehend unter a, b, c, d, e, f, g und h erwähnten Verfahren sind untenstehend vereinzelt
weiter beschrieben. Wenn auf Literatur hingewiesen wird, bedeutet dies, daß das betreffende Verfahren
auf ähnliche Weise wie in der angegebenen Literatur durchgeführt werden kann. Ad a) Acylierungsrcaktion
wird bei einer Reaktionstemperatur durchgeführt, die zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels schwanken darf. Als Lösungsmittel ist z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff
verwendbar wie Benzol oder ToI uen.
Geeignete Acylierungsmittcl sind Karbonsäureanhydride,
Karbonsäurcchloride oder Karbonsäuren. Der Katalysator ist ein Säurekatalysator wie z. B. Trifluoressigsäureanhydrid.
Salzsäure oder p-To!ucnsulfonsäurc.
.vs Die Ausgangsmaterialien des Verfahrens a) werden
durch die nachfolgenden Vorgänge erhalten:
Eine Verbindung der Formel
Eine Verbindung der Formel
CU,
CH,
erhalten wird, wobei R1 und R17 die vorerwähnte
Bedeutung haben und OR eine verätherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe darstellt,
h) eine Verbindung der Formel
h) eine Verbindung der Formel
A A1S
wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. eines
Äthers, mit Diazomethan reagiert, wobei eine Verbindung der Formel
H5C
vobei Rj7 eine Hydroxy-Gruppe, eine verätherte
fydroxy-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ine veresterte Hydroxy-Gruppe mit 1 bis 9 Kohlentoffatomen ist, einer Enolveresterung oder Enol-
gebildet wird. Letztere Verbindung wird darauf einer
Pyrolysereaktion z. B. in Paraffinöl bei einer Pyrolyse-
temperatur von etwa 200° C unterworfen. Die erhaltene lo-Methyl-lo-dehydro-Verbindung wird schließlich
mit einem Oxydierungsmittel wie einer organischen Persäure oder Wasserstoffperoxyd behandelt.
Besonders bei Behandlung mit einer organischen Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure vollzieht sich
die Oxydierungsreaktion sehr gut. Die Reaktion mit Wasserstoffperoxyd wird in einem alkalischalkoholischen
Reaktionsmedium z. B. in einem Reaktionsmedium durchgeführt, das ein Alkalihydroxyd ι ο
und einen niedrigeren Alkohol wie Äthanol enthält. Ad b) Die Veresterung erfolgt durch die Reaktion
des Ausgangsmaterials mit einem Acylierungsmittel wie einer Karbonsäure, einem Karbonsäureanhydrid,
oder einem Karbonsäurechlorid in Anwesenheit eines Katalysators wie p-Toluensulfonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid
oder in Anwesenheit eines Säurebindemittels wie Pyridin oder Kollidin.
Veretherung erfolgt durch Reaktion des Ausgangsmalerials
mit eir.em Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenid z. B. Methyljodid, Mcthylbromid, Äthyljodid
oder Propyljodid. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit frisch abgelagerten Silberoxyds in
einem inerten, polaren Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Das Ausgangsmaterial des Verfahrens b) läßt sich dadurch herstellen, daß der im Verfahren a) angegebene
Ausgangsstoff, in dem die 6.7-Doppelbindung fakultativ sein darf, einer Ringöffnungsreaktion unterworfen
wird.
Die Ringöffnung erfolgt durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit einem Säurekatalysator in Anwesenheit
eines Lösungsmittels. Geeignete Katalysatoren sind z. B. anorganische Säuren wie HCl oder
HBr oder organische Säuren wie p-Toluensulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Als Lösungsmittel läßt sich
Benzol oder Toluen verwenden. Die Reaktionstemperatur darf zwischen Zimmertemperatur und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken.
Das durch die Ringöffnung erhaltene Produkt, daß der Formel
4S
CH,
CH.,
OH
CH,
entspricht, wobei die gestrichelte Linie eine Ijn/cl-
oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 darstellt, kann weiterhin einer 1.2-Dehydrogenierungsreaktion
(siehe auch das Verfahren d) unterworfen werden, wobei die entsprechende 3-Kclo-1,4-bisdehydro-
oder S-Kcto-lAo-trisdehydro-Verbindung
entsteht. Letzterer Stoff kann darauf mit Dimethylsulfoxoniummcthylid in einem aprotischcn
Lösungsmittel reagiert werden, wodurch eine Verbindung
der Formel
OH
erhalten wird (siehe auch das Verfahren e).
Schließlich kann letzterer Stoff einer katalytischen Reduktion mit Palladium als Katalysator unterworfen
werden, wobei die entsprechende 3-Kcto-4-dehydro-Verbindung erhalten wird.
Es sei noch bemerkt, daß die vorerwähnte Reaktion mit Dimethylsulfoxoniummethylid. wobei eine
1.2-Methylen-Gri'ppe eingeführt wird, höhere Ausbeuten
ergibt, wenn das Ausgangsprodukt an Stelle der angegebenen 17-Hydroxy-Gruppe eine 17-Äther-Gruppe
enthält. Es ist somit empfehlenswert, die vorhandene 17-Hydroxy-Gruppe zunächst durch Umwandlung
in eine Äther-Gruppe abzuschirmen bevor die 1,2-Methylen-Gruppe eingeführt wird. Die Umwandlung
in eine Äther-Gruppe kann durch Reaktion mit z. B. Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem
schwach sauren, schwach alkalischen oder neutralen Medium erfolgen, wodurch die 17-Tetrahydropyranyloxy-
oder 17-Tetrahydrofuranyloxy-Gruppe gebildet wird.
Die abschirmende Äther-Gruppe kann in die ursprüngliche 17-OH-Gruppe durch Hydrolyse zurückgewandelt
werden.
Ad c) Die Dehydrogenierungsreaktion ist wie folgt durchführbar:
I. Direkte Dehydrogenierung von 3 - Ketol4-9
^, 1 Ofi-Verbind uiigen:
1. mit einem substituierten Benzochinon wie Chloranyl
(E. J. A g η e 11 ο und G. D. L a u b a c h : J. Am. Chem. Soc. 82, 1960) oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon
(Brouwers: J. Am. Chem. Soc. 81, 5991 [1959]); H. .1. Ringold und A. Turner:
Chem and Ind. 1962.211);
2. mit Mangandioxyd (F. Sondheimer et al.:
.1. Am. Chem. Soc. 75. 5932 [1953]).
II. Die Reaktion einer l-V5-3-Enoläther(oder-Enolcster)Steroids
mit Chloranyl oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (deutsche Patentschrift 10 44 077)
oder mit Mangandioxyd in Essigsäure.
III. Halogenierung an der 6-Stelle eines l35-3-Enoläther(oder
-Enolester)steroids mit darauffolgender Dehydrohalogenierung.
Die Halogenierung einer I3'5-Enoläther-Verbindunu
ist mit Halocen wie Brom oder Chlor (L. H. K η ox: J. Απν Chem. Soc. 82. 1230 [I960])
oder mit N-Haloirniden wie Brombcrnstcinimid (gleiche
Literatur) durchführbar. Die Halogenierung einer !•V5-3-Enolester-Verbindung kann auch mit Halocen
erfolgen (H.H. Inhofen": CA. 53, 456 [1959])
oder mit N-Haloimiden (C. Djerassi: J. Am.
Chem. Soc. 77, 3827 [1955]).
Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise durch Reaktion mit einer organischen Base wie Pyridin
oder Collidin durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial des Verfahrens c), das eine 3 - Enoläther (oder Enolester) - I3·5 - Gruppe enthält,
kann erhalten werden:
1. durch Enolverätherung einer 3-Keto-. I*-Verbindung
mit einem Orthoformatester in Anwesenheit eines Katalysators z. B. mit Äthylorthofonnat und
Chlorwasserstoff (A. Serini es.: Ber. 71, 1766
[1938]) oder Äthylorthofonnat mit p-Toluensulfonsäure;
R. G a r d i c. s.: J. Org. Chem. 27, 688 [1962] und A. D. C r ο s s c. s.: Steroide 6, 198 [1963]).
2. Enolveresterung kann z. B. mittels Isopropenylacetat
in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie p-Toluolensulfonsäure oder Schwefelsäure oder mittels
Säureanhydrid in Anwesenheit von z. B. p-Toluensulfonsäure durchgeführt werden.
3. Enolveresterung kann weiterhin durch Behandlung von 16-Methyl-16,17-oxyd-9ß,10a-preg-4-en-3,20-dion
mit einem Acylierungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators und eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Es entsteht dann eine Verbindung der Formel
Acyloxy
CH3
Acyloxy
zugsweise mit dem Hydrogenierungskatalysator Palladium
durchgerührt, das z.B. auf CaCO3, SrCO3,
BaSO4 oder Kohlenstoff suspendiert ist. Die Reaktion
erfolgt in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes z. B. Benzol oder
Toluen. . .
Ad g) Ein geeignetes Acylierungsmittel ist ein
Karbonsäurechlorid oder -anhydrid in Anwesenheit einer Base wie Pyridin oder Collidin. Als Alkylierungsmittel
kann ein Alkohol in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Säure wie HCl verwendet werden.
Das Ausgaingsprodukt des Verfahrens g) wird durch Reduktion der entsprechenden Verbindung erhalten,
die ein 3-K.eto-Sauerstoffatom enthält. Die Reduktion erfolgt durch Behandlung mit NaBH4 in Methanol
oder Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur oder mit LiAlH (t. OBu)3.
Ad h) Die Enolverätherungs- und Enolveresterungsreaktionen sind auf gleiche Weise durchführbar wie
vorstehend unter Ad c) angegeben. Die Enolverätherung kann z.B. durch Behandlung des Ausgangsmaterials
mit einem Orthoformatester in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Die Enolveresterung
erfolgt durch Behandlung mit lsopropenyiacetat oder mit einem Säureanhydrid beide in Anwesenheit
eines Katalysators.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel
35
Das Ausgangsmaterial des Verfahrens c), das eine 3-Keto-4-dehydro-Gruppe enthält, kann z. B. dadurch
erhalten werden, daß 9/f,10u-pregna-4,6-dien-3,20-dion
durch die unter Ad a) beschriebenen Verfahren in 16-Methyl-16,17-oxido-9ftlO<t-pregn-4-en-3,20-dion
umgewandelt wird, worauf dieses Produkt durch das unter b) angegebene Verfahren in die entsprechende
17-Hydroxy-Verbindung umgewandelt wird, die schließlich durch das Verfahren b) verestert oder
veräthert wird.
Ad d) Eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 kann durch die nachfolgenden
Vorgänge vorgesehen werden:
a) Mikrobiologische 1-Dehydrogenierung z. B. mit Coryne bacterium simplex (N ο vile es., J. Am.
Chem.Soc. 77, 4184 [1955]).
b) Direkte 1-Dehydrogenierung:
1. Mit Selendioxyd J. H. F r i c d c. s., J. Am. Chem.
Soc. 81, 1235 (1959); A. Bo we rs es.: J. Am. Chem. Soc. 81,5991 (1959). ss
2. Mit Chloranyl E. J. A g η e 11 ο und G. D. L a ub
a c h : J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960);
3. Mit 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanbcnzochinon:
D. B u r η c. s.: Oroc. Chem. Soc. 1960 (14).
Ad c) Geeignete aprolische Lösungsmittel sind <«j
ζ. B. Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionstemperatur darf zwischen
0 und 8O0C schwanken und beträgt vorzugsweise 15 bis 30°C. Das Reagens wird durch Behandlung
von Trimethylsulfoxoniumjodid mit einer Base <\s z. B. Alkalihydrid in Anwesenheit eines Lösungsmittels
wie Dimethylsulfoxyd hergestellt.
Ad 0 Die katalytisch^ Hydrogenicrung wird vor-
OH
=CH,
wobei R' die vorerwähnte Bedeutung hat. Diese Verbindungen
sind interessante Zwischenstoffe bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die
Stoffe lassen sich durch das Verfahren unter Ad b) herstellen.
Die Erfindung wird an Hand der Ausrührungsbeispiele näher erläutert.
Ausführungsbeispiele
1. Herstellung von lö-Methylen-noi-hydroxy-9/y,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat
a) (l7«,16i(-c)-Pyrazolin-9/<,10«-pregna-dion
Diazomethan, das durch Zusatz einer Lösung von 15 g KOH in 375 ml 90% Äthanol an eine Lösung
von 75 g Tolysulfonylmethylnitrosoaniin in 1,1 Liter
Diäthyläther und durch Erwärmung der erhaltenen Lösung erhalten wurde, wird in einer Lösung von
30 g 9/>',10i(- Prcgna-4,6,16- trien- 3,20-dion untergebracht.
Das Gemisch wird während 5 Stunden auf O1C gehalten und dann bis zur Zimmertemperatur
erwärmt. Die Ablagerung (I7«<,16«-c)-Pyrazolin-9/i,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
wird nach drei Tagen abgesaugt. Schmelzpunkt 188 bis 189°C unter Zersetzung.
b) 1 o-Methyl-9/ί, 1Oa-pregna-4,6,1 6-trien-3,20-dion
31 g (i7,x,16a-c)-Pyrazolin-9/),10«-pre}ina-4,6-dien-
·, 90-dion werden bei einer Temperatur von 1900C
langsam 60 ml Paraifinöl und 1 ml Pyridin zugesetzt.
Der Zusatz erfolgt in einer StickstolTatmosphäre.
Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch gekühlt, und das rohe Produkt
wird abgesaugt Umkristallisierung aus Methylenchlorid/Hexan lieferte reines 16-Methyl-9/i,1 Oa-pregna-4
6,16-trien-3,20-dion. Schmelzpunkt 156,5 bis 158,5° C.
c) 16«-Methyl-l 6,17-oxydo-9/i, 10a-pregna-4,6-dien-
3,20-dion
Einer Lösung von 10 g 16-Meihyl-9/<,10u-pregna-46,16-trien-3r20-dion
in 250 ml 1,2-Dichloräthan wird eine Lösung von Metachlorperbenzosäure(75% Überschuß)
in 50 ml Äther zugesetzt. Temperatur 10" C. Das Gemisch wird 45 Stunden lang auf einer Temperatur
von 15 C gehalten und darauf in Reihenfolge mit einer 5% Natriumbisulfatlösung, einer 5% Bicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Der Restbestand wird getrocknet und die Lösungsmittel werden
abgedampft. Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. Schmelzpunkt von 16-Methyl-16,17-oxydo-9rf,10«pregna-4,6-dien-3,20-dion
ist 144 bis 146"C.
Außer der vorerwähnten Oxydation mit einer persäure ist auch eine Oxydation mit H2O2 durchführbar.
dl 16-Methylen-17«-hydroxy-9/i, 1G«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
2.1 g 16« - Methyl -16,17 - oxydo - 9/^,1 Oa - pregna-4
6~dien-3,20-dion werden in 50 ml Benzol gelöst, worauf 84 mg p-Toluensulfonsäun* zugesetzt wird.
Das Gemisch wird vier Stunden lang auf Rücknußtemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit einer
5% Na2CO3-LoSWIg in Wasser gewaschen. Das
Gemisch wird getrocknet, die Lösungsmittel werden abgedampft und der Restbestand wird aus Äther
umkristallisiert. Schmelzpunkt des erhaltenen 16 - Methylen -17« - hydroxy - 9/i, 10« - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion
ist 206 bis 208 C.
e) lo-Mcthylen-n.i-hydroxy^/UOa-pregnaAö-dien
3,20-dion 17-acelat
Lin Gemisch aus 1,4 g 16-Methylen-17a-hydroxy-9/i,10n
- pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion und 1,4 g p-Toluensulfonsäure in 60 ml Essigsäure und 12 ml
Essigsäureanhydrid wird zwei Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Das Gemisch wird darauf in
Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer 5% NaHCO3-Lösung
gewaschen und darauf getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der Restbestand
aus Äther kristallisiert. Schmelzpunkt von 16-Methylen
-17d - hydroxy - 9 ft, 1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion
17-acetat ist 145 bis 146° C.
2. 16-Methylen-17a-hydroxy-9/i, 10a-pregna-4,6-dicn-3,20-dion
17-acetat
Eine Lösung von 1,1g 16a-Mcthyl-16,17-oxydo-9/i,l0a-pregna4,6-dien-3,20-dion
in 10 ml Essigsäure und 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 15 Minuten
lang in einer Sitickstoffatmosphäre auf 60" C erwärmt. Nach Abkühlung und der üblichen Verarbeitung wird
16 - Methvlcn · 17« - hydroxy - 9/f, 1 Oa - pregna - 4,6- dien-3,20-dion
17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 145,5° C erhalten.
3. 16-Methylen-17a-hydroxy-9/i, 10u-pregna-4,6-dien-
3,20-dion 17-acetat
In gleicher Weise wie im Ausfuhrungsbeispiel 1,
aber von 9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion ausgehend,
wird die Verbindung lo-Methylen-na-hydroxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion
17-acetat synthetisiert.
ίο Schmelzpunkt 190 bis 194°C.
Letztere Verbindung ist mit Chloranyl in der in Coll. Czech. Chem. Comm. 24, 2451 bis 2359 (1964),
beschriebenen Weise behandelt, wobei 16-Methylen-17a
- hydroxy - 9/i,10a - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion
17-acetat erhalten wird. Schmelzpunkt 145 bis 146C C.
4. 1 o-Methylen-na-hydroxy^/UOa-pregna^o-dien-3,20-dion
17-acetat
a) Herstellung von 3,17a-Dihydroxy-16-methylen-
9,/,10.<-pregna-3,5-dien-20-on 3,17-acetat
Eine Lösung von 10,6 g 16-Methyl-16,17-oxydo-9/;.10'
<-pregn-4-en-3,20-dion und 0,175 g p-Toluensulfonsäure in 250 ml wasserfreiem Toluen und 48 ml
Essigsäureanhydrid wird in einer Stickstoffatmosphäre unter wasserfreien Umständen gekocht. In etwa
3,5 Stunden wird 130 ml Toluen abdestilliert, und die
Lösung wird in ein Gemisch aus 500 g Eiswasser und 200 ml Pyridin geschüttelt. Die Wasserschicht wird
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und schließlich trockengedampft. Umkristallisierung des erhaltenen kristallinischen Produktes
in Methanol mit einem geringen Zusatz .15 von Pyridin liefert reines 3,17a-Dihydroxy-16-methylen
- 9/i,10a - pregna - 3,5 - dien - 20 - on 3,17-diacetat. Schmelzpunkt 160 I>in 1611C.
b) Herstellung von 6a-(6/i-)-Chlor-16-methylen-0
17a-hydroxy-9/i,10a-pregna-4-en-3,20-dion 17-acetat
Einer gerührten, kalten Lösung von 8,1 g 3,17a-Dihydroxy-16-met.hylen-9/i,10a-pregn-3,5-dien-20-on
3,17-diacetat in 130 ml Äther werden eine Lösung von 15 g Kaliumacetat in 330 ml Essigsäure und 55 ml
Wasser sowie eine Lösung von 1,1 äq. Chlor in 37 ml Essigsäure zugesetzt. Temperatur - 10" C. Nach
der üblichen Verarbeitung wird das erhaltene, rohe Produkt Chromatographien, wodurch 7,9 g eines Gemisches
aus 6a- und 6/<-Chlor-16-methylen-17a-hy-
50 droxy-9[i,10a-pregn-4-en-3,20-dion 17-acetat erhalten
wird.
c) Herstellung von 16-Methylen-17a-hydroxy-
9|i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-acetal
55 Das unter b) erhaltene Produkt wird in Pyridin aufgenommen und zwei Stunden lang bei 90 C
erhitzt. Das nach Verarbeitung erhaltene 16-Methylen-17n
- hydroxy - 9fi,10a - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion
17-acetat hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 146 C.
5. 16-Methylen-17a-hydroxy-9/i,10a-prcgna-4,6-dicn-
3,20-dion 17-propionat
Einer Lösung von 200 mg 16-Methylen-na-hydroxy-9/i,
10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 8 ml
^5 Propionsäure wird 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid
zugesetzt, und das Ganze wird in einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang auf 6O0C erhitzt. Nach
Verarbeitung und chromatographischer Reinigung
wird 16 - Methylen - 17« - hydroxy - 9/.',10.<
- pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-propionat mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110° C erhalten.
6. 16-M('lhy!en-17«-hydroxy-9//,10(/-pregna-4,6-dicn- s
3,20-dion 17-butyrat
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, mit dem Unterschied jedoch, daß an Stelle von
Propionsäure Buttersäure verwendet wird, wird 16-Methylen- 17«-hydroxy-9/i',10«-prcgna-4,6-dien-3,20-dion
17-butyrat erhalten. Schmelzpunkt 148 bis 149° C. Wenn an Stelle von Propionsäure Capronsäure
oder Caprylsäure verwendet wird, erhält man 16-Mcthylen
- 17« - hydroxy - 9/>',10« - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion 17-caproat mit einem Schmelzpunkt von
75 bis 77rC bzw. 16-Mcthylcn-17«-hydiOxy-9/;,10«-prcgna-4,6-dicn-3,20-dion
17-decanoal.
7. Herstellung von 17«-Hydroxy-16-melhylen-9/;.10«-pregna-!.4.6-tricn-3.20-dion
17-acclal :o
a) 17«-Hydroxy-16-methyIen-9/;,10«-preüna-
1.4,6-1 rien-3,20-dion
F.iner gerührten Lösung von 0,5 g I7«-Hydroxy-16
- methylen - 9/i.lO.i - pregna - 4,6 - dien - 3.."!C - dion
und 0.46 g 2.3-Dichlor-5.6-dicyanbenzochinon in 10 ml
trocknem Dioxan wird 0,06 ml einer Lösung trocknen Chlorwasscrsloffgases in trocknem Dioxan (180 mg
pro ml) zugesetzt. Nach 90 Minuten bei 22 C wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang mit 0,5 g Calciumcarbonal
gerührt. Darauf wird das feste Material abfiltriert, und das Filtrat wird 90 Minuten lang am
Rückflußkühler gekocht. Nach Abkühlung auf 15 C wird das feste Material abfiltriert und das Filtrat bei
verringertem Druck praktisch bis /um trocknen Zustand abgedampft. Der erhaltene Rcslbcstand wird
in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Petroleum-Äther gelöst (40 bis 65' C). Diese Lösung wird mit drei
Portionen von 10 ml 1 N-Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, bis eine neutrale gewäschcne
Schicht erhalten wird.
Von der auf Natriumsulfat getrockneten Lösung wird unter verringertem Druck das Lösungsmittel
abdestilliert, und der erhaltene Reslbestand wird über SiI'cage! Chromatographien. Es wird schließlich
17« - Hydroxy - 16 - methylen - 9/7,10« - prcgna-1.4.6-trien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205" C erhalten.
b) 17«-Hydroxy-16-methylen-9/(,10fi-pregna-
l,4,6-trien-3,20-dion 17-acetat
Aus 1 7« - Hydroxy -16 - methylen - 9/7, 10« - pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat wird auf gleiche Weise wie vorstehend unter a) beschrieben das 17«-Hydroxy-16
- methylen - 9/7,10« - pregna -1 4,6 - trien - 3,20 - dion
17-acetat erhalten. Schmelzpunkt 203 bis 204' C.
8. Herstellung von nu-Hydroxy-l^lo-bismethylen-9/7,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat
4,6-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 1,7 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 0,4 g Natriumhydrid (ölsuspension 1 : 1) in 20 ml
Dimcthylsulfoxyd wird 90 Minuten lang bei 20 C gerührt und darauf filtriert. 2 ml des Filtrats wird
einer gerührten Lösung von 200 mg 17«-Hydroxy-16-methylen-9/i,10r/-pregna-1,4,6-tricn-3,20-dion
in 2 ml trocknem Tetrahydrofuran zugesetzt. Dieses Gemisch wird 6 Stunden lang bei 200C gerührt und
darauf in 20 ml Eiswasser ausgeschüttet. Es wird mit drei Portionen von 5 ml Benzol/Äther (1:1) extrahiert
und die gesammelten Extrakte werden in Reihenfolge mit drei Portionen von 10 ml Wasser, drei Portionen
von 10.5 ml 0,5 N-Natronlcuge und schließlich mit Wasser gewaschen bis eine neutrale, gewaschene
Schicht erhalten wird. Von der auf Natriumsulfat getrockneten Lösung wird unter verringertem Druck
das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Restbestand wird über Silicagel Chromatographien.
Kristallisierung aus einem Gemisch von Äther und Hexan (1:1) liefert schließlich 17«-Hydroxy-9/7,1;
16 - bismethylen - 9/i,10« - pregna - 4.6 - dien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239 C.
b) 17«-Hydroxy-l/i,2; 16-bismethylen-9/),lÜ«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat
Eine Lösung von 60 mg 17«-Hydroxy-lfi.2:16-bismethylen
- 9/i. Γθ« - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion und
60 mg p-Toluensulfonsäure in 30 ml Essigsäure und 0.6 ml Essigsäureanhydrid wird nach Rühren bei
24 C während zwei Stunden, in 20 ml Eiswasser ausgeschüttet. Extraktion mit drei Portionen von
5 ml Dichlormethan und nach Zusatz von 15 ml
η-Hexan zum Extrakt wird dieser in Reihenfolge mit vier Portionen von 15 ml Wasser und 5% Natriumcarbonat-Lösung
gewaschen, bis die gewaschene Schicht schließlich basisch ist, und schließlich wird
mit Wasser gewaschen bis die erhaltene Schicht neutral war. Von der auf Natriumsulfat getrockneten Lösung
wird unter verringertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Restbestand wird
über Silicagel chromatographiert. Nach Abdämpfung und Kristallisierung aus einem Gemisch von Aceton
und Hexan (I : 2) ergibt sich schließlich 17«-Hydrcxy-1/(.2;16
- bismethylen - 9/UO« - pregna - 4.6 - dien-3.20-dion
17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230' C.
9. Herstellung von 17«-Hydroxy-l,2;16-bismethylen-9/7,10«-pregn-4-en-3,20-dion
17-acetat
a) 17«-Hydroxy-l/<,2;16-bismethylen-9/;,10«-pregn-
4-en-3,20-dion
1.76 g 17'i - Hydroxy - 1/7,2; 16 - bismethylen-9/110«-pregn-4,6-dien-3,20-dion
wird dem Hydrogenierungsgemisch zugesetzt, das aus 1 g Pa'ladium auf Calciumcarbonat in 50 ml Toluen besteht. Nach
Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und darauf wird das
Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Restbestand wird aus Aceton kristallisiert, wodurch
schließlich 17«-Hydroxy-l/i,2;16-bismethyIcn-9/7,10«-pregna-4-en-3
20-dion erhalten wird.
b) 17«-HydiOxy-l/7,2;16-bismethylen-9/7,10«-pregn-
4-en-3.20-dion 17-acetat
1,97 g 17« - Hydroxy - 1/7,2; 16 - bismethylen-9/)',10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat wird einem Hydrogenierungsgemisch zugesetzt, das aus 1 g Palladium
auf Calciumcarbonat in 50 ml Toluen besteht. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert.
Der Restbestand wird aus Aceton kristallisiert, wodurch schließlich 17«-Hydroxy-l/7,2;16-bis-
methylen-9/f, 10«-prcgn-4-en-3,20-dion 17-acetat erhalten
wird.
10. Herstellung von 3,17<»-Dihydroxy-l/;,2; 16-bismclhylen-9/(,10(/-prcgna-3.5-dien-20-on
3,17-diacetat s
Von einer Lösung von 3,3 g 17r<-Hydroxy-1
p',2; 16 - bismethylen - 9//, 10« - pregn - 4 - cn - 3,20 - dion
17-acetat und 1,4 g p-Toluensulfonsäurc in 200 ml trocknem Benzol wird unter Rühren 100 ml abdestilliert.
Nach Zusatz von 33 ml lsopropenylacctat wird während 4 Stunden über einen Nagelaufsatz von 25 cm
Länge 150 ml Benzol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird darauf in Eis auf 10"C gekühlt und in ein
Gemisch von 200 ml Eiswasser und 40 ml Pyridin ausgeschüttet. Die organische Schicht wird ausgeschieden
und die Wasserschicht wird mit 50 ml Äther extrahiert. Die gesammelten Extrakte werden
mit 5 Portionen von 100 ml Wasser gewaschen. Von der auf Natriumsulfat getrockneten Lösung wird das
Lösungsmittel unter verringertem Druck abdcstillicrt und der erhaltene Restbestand wird aus Methanol
kristallisiert. Man erhält dann 3,17</-Dihydroxy-1/).2:16
- bismethylen - 9//,10« - pregna - 3,5 - dien-20-on 3.17-diacetat. Diese Verbindung wird auch
durch Lösung von 2,6 g 17«-Hydroxy-l/f,2;16-bismethylen-9/i,10«-pregn-4-en-3,20-dion
in 60 ml Essigsäureanhydrid und durch Zusatz von 2.6 g p-Toluensulfonsäure
erhalten. Dieses Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt und darauf
in ein Gemisch aus Pyridin und Wasser ausgegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus
Methanol umkristallisiert. Man erhielt reines 3,17a-Dihydroxy
- 1/^,2; 16 - bismethylen - 9/*,10« - pregn-3.5-dien-20-on
3,17-diacetat.
11. Herstellung von 17«-Methoxy-16-methylen-
9ji,10ri-pregna-4,6-dien-3,20-dion
Einer Lösung von 500 mg l7«-Hydroxy-16-methylen-9/i,10«-pregna-4,6-dicn-3,20-dion
in 9,8 ml trocknem Dimethylformamid wird 4.9 ml Methyljodid und 1,0 g frisches Silberoxyd zugesetzt. Dieses Gemisch
wird in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang gerührt, worauf der feste Stoff abfiltriert wird. Das
Filtrat wird in Wasser ausgeschüttet, extrahiert aus Methylenchlorid und der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen. Nach Trocknen und Trockendampfen wird der Restbestand über Silicagel Chromatographien.
Kristallisierung aus einem Gemisch von Aceton und Hexan (1:2) liefert schließlich reines 17«-Methoxy
-16 - methylen - 9/i, 10« - pregna - 4,6 - dien - 3.20 - dion
mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191 C.
12. Herstellung von na-Methoxy-lo-methylen-
9/i, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 11 beschrieben
wird ausgehend von 17a-Hydroxy-16-methylen-9/f,10a-pregna-4,6-dien-3.20-dion
mittels Äthyljodid statt Methyljodid 17« - Äthoxy - 16 - methylen-
9/i,10a-pregna-4,6-dien-3.20-dion mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1470C erhalten. &o
65
13. Herstellung von yy
9ftl0a-pregna-4,6-dien-20-on 3,17-diacetat
yy
4,6-dien-20-on 17-acetat
Einer Lösung von 0,6 g na-Hydroxy-lo-methylen-9ftl0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-acetat in 15 ml
trocknem Tetrahydrofuran wird 2 g LiAlH (t. OBu)3 zugesetzt, worauf während 40 Stunden bei 2O0C in
einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Dem Reaktionsgemisch wird darauf Essigsäure bis zu einem
pH-Wert von 6 zugesetzt, worauf das Gemisch in Eiswasser ausgeschüttet und aus Methylenchlorid
extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Eiswasser, kalten 1 N-NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet
und trockengedampft. Der Restbestand liefert nach Kristallisierung aus Äther 3«,17«-Dihydroxy-16-methylen-9fU0ri-pregna-4,6-dien-20-on
17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183CC.
b) 3(i,l 7«-Dihydroxy-l6-methylen-9/i,10a-pregna-4,6-dien-20-on
3,17-diacetat
0,167 g 3a, 17.i-Dihydroxy-16-methylen-9/i, 10-/-pregna-4,6-dien-20-on
17-acetat in einem Gemisch aus 0,8 ml trocknem Pyridin und 0,4 ml Essigsäureanhydrid
wird nach 24 Stunden Aufbewahrung bei 20° C in Eiswasser ausgeschüttet. Der Niederschlag
wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und trockengedampft. Der Restbestand liefert nach Kristallisierung aus Äther 3«,17a-Dihydroxy-16-methylen-9/i,10u-pregna-4,6-dien-20-on
3,17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152° C.
14. Herstellung von 3-Äthoxy-17«-hydroxy-16-methylen-9/i,10«-pregna-4,6-dien-20-on-acetat
Einer Lösung von 0,15 g 3«,17a-Dihydroxy-16-methylen-9/i,10«-pregna-4,6-dien-20-on
17-acetat in 10 ml trocknem Äthanol und 15 ml Tetrachlorkohlenstoffwird
0,25 ml konzentrierte Salzsäure (36%) zugesetzt, worauf das Gemisch 15 Minuten an einem
Rückflußkühler gekocht wird. Das Gemisch wird abgekühlt, und es wird Natriumbicarbonat zur Neutralisierung
zugesetzt. Das Gemisch wird darauf in Wasser ausgeschüttet und aus Methvlchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird nach Waschen mit Wasser und Trocknen trockengedampft. Der Restbestand
wird über Silicagel Chromatographien, und es wird reines 3 - Äthoxy - 17a - hydroxy - 16 - methylen-9^,10a-pregna-4,6-dien-20-on
17-acetat erhalten mil einem Schmelzpunkt von 154 bis 156CC (Äthei
+ n-Hexan).
15. Durch Mischung des (der) aktiven Stoffes (Stoffe;
in feinverteiltem Zustand mit festem Trägermaterial und Hilfsstofien werden Tabletten und Dragees dei
nachfolgenden Zusammensetzung hergestellt; in bestimmten Fällen ist die Tablette oder Dragee mit einei
Zuckerschicht versehen.
a) Tablette
Aktiver Stoff, z. B. 16-Methylen-
17(i-hydroxy-9/U0a-pregna-4,6-dien-
3.20-dion 17-acetat 0,2 mg
Lactose 56,0 mg
Talk 6,75mg
609 540/41 i
b) Tablette
16-Methylen-l 7«-hydroxy-
9ji, 10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat 0,02 mg
Lactose 24,98 mg
Maisstärke 6,0 mg
Mikrokristallinische Zellulose 6,0 mg
Talk 2,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Gesamtgewicht 40,0 mg
Tablettendurchmesser: 4 mm
c) Dragee
Drageekern
Drageekern
16-Methylen-17r<-hydroxy-9/*,10
<i-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat 0,10 mg
Mestranol 0,08 mg
Lactose 35,0 mg
Saccharose 15,0 mg
Maizestärke 5,0 mg
Talk 3,82 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Gesamtkerngewicht 60,0 mg
Drageeschale
Talk 18,0 mg
Saccharose 71,23 mg
Kartoffelstärke 0,10 mg
Gelatin 0,30 mg
Arabisches Gummi 0,30 mg
Canaubawachs 0,02 mg
Schellackwachs 0,02 mg
Dammarharz 0,03 mg
Gesamtgewicht der Schale 90 mg
Drageegewicht 150 mg
16. Klinische Proben mit l6-Mclhylcn-17«-hydroxy-9/1,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
17-acetat
Probegegenstände und Methode
Der Stoff wurde bei vier Frauen mit Amenorrhö geprüft. Fine der vier hatte primäre Amenorrhö
mit »streak ovaries« und die übrigen drei Frauen halten sekundäre Amenorrhö seit 2, 8 bzw. 15 Jahren.
Während 20 bis 25 Tage erhielt jede der Patientinnen
ίο Ethinylöstradiol durch orale Verabreichung in einer
Dosierung von 50 μg pro Tag und während der letzten 10 bis 12 Tage eine 1-mg-Tablette des zu
prüfenden Stoffes zweimal täglich. Unmittelbar vor der Verabreichung des zu prüfenden Stoffes, d. h.
16 - Methylen -17a - hydroxy - 9^, 10« - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion
17-acetat, wurde die Mucus cervex (Spinnbarkeit und Mikroskopie) untersucht, wobei außerdem
Biopsie des Endometriums und eine Untersuchung des vaginalen Schmiers durchgeführt wurden.
Die gleiche Untersuchung erfolgte am Ende der Behandlung mit dem zu prüfenden Stoff.
Resultate
Bei den vier Patientinnen wurde eine ausgeprägte Änderung der Eigenschaften der Mucus cervex vor
und nach der Behandlung mit dem vorerwähnten Stoff festgestellt. Diese Änderungen sind:
1. eine auffällige Aufnahme des Umfanges,
2. eine Änderung des äußeren, und zwar von transluzent in undurchsichtig,
2. eine Änderung des äußeren, und zwar von transluzent in undurchsichtig,
3. eine Verringerung der Spinnbarkeit von durchschnittlich 9,5 cm auf 2,25 cm.
Die Biopsie des Endometriums nach der Behandlung is mit dem zu prüfenden Stoff lieferte ein klares Bild
subnuklearer Vacuolisierung oder intraluminaler Sekretion bei den vier Patientinnen. Bei zwei der
vier Patientinnen wurde festgestellt, daß die Behandlung mit dem zj prüfenden Stoff eine Verringerung
des karyopyknorischen Indexes ergab.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verbindungen der FormelCH3C=O17wobei R eine 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, l,2-Methylen-3-keto-4,6-bisdehydro- oder 3-OR-4,6-bisdehydro-Gruppe ist, wobei OR eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt und R17 eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine veresterte Hydroxylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.2. 16- Methylen- 17a-hydroxy-9/J,10a -pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-acetat.3. 16-Methylen-17a-hydroxy-9/?,10u-pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-propionat.4. 16 - Methylen -17a - hydroxy - 9ß, 10a - pregna-1,4,6-trien-3,20-dion 17-acetat.5. 1,2;16 - Bismethylen - 17« - hydroxy-9/?,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion 17-acetat.6. 16 - Methylen - 17a - äthoxy - 9ß,l0a - pregna-4,6-dien-3,20-dion.7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen üer allgemeinen FormelCH3C = OCH40wobei R eine 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, 1,2 - Methylen - 3 - keto -4,6 - bisdehydro- oder 3-OR-4,6-bisdehydro-Gruppe ist, wobei OR eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt und R17 eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine veresterte Hydroxylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der FormelCH3C = O45(icCH3unter der Wirkung eines Katalysators urd in einem Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel behandelt wird, wobei eine Verbindung der FormelCH1
C=OAcylc xy
=CH,erhalten wird, oder
b) eine Verbindung der Forme]wobei R' eine 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro- oder 1,2 - Methylen - 3 - keto-4,6-bisdehydro-Gruppe ist, einer Verätherungsreaktion unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formelerhalten wird, wobei R' die vorerwähnte Bedeutung hat und R17 den vorerwähnten Wert aufweist; oder
c) eine Verbindung der FormelR,^=CH,wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat und R" eine 3-Kcto-4-dehydro-, l,2-Methylen-3-keto-4-dehydro- oder 3-OR-3,5-bisdehydro-Gruppe ist, wobei OR eine verätherte oder eine veresterte Hydroxylgruppe ist, einer Dehydrierungsreaktionunterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formelerhalten wird, wobei R1 eine 1,2-Methylen- oder eine 1,2-Dehydro-Gruppe ist und R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, oder
d) eine Verbindung der Formelwobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, einer 1,2-Dehydrierung unterworfen wird, wobei die entsprechende 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-Verbindung gebildet wird, oder j5 e) eine Verbindung der Formel4045wobei R(7 eine verätherte Hydroxylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, mit Dimethylsulfoxoniummethylid in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der FormelCHjC=OH7C■r;SS(10--CH,17erhalten wird, wobei Rj7 die vorerwähnte Bedeutung hat. oder0 eine Verbindung der FormelCH3C=O
CH
CH5H,Cwobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, katalytisch hydriert wird, wobei eine Verbindung der FormelH,Cerhalten wird, wobei R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, oder
g) eine Verbindung der FormelHOwobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine 1,2-Methylen-Gruppe ist und R17 die vorerwähnte Bedeutung hat, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel behandelt wird, wobei eine Verbindung der FormelI=CH,17erhalten wird, wobei R, und R17 die vorerwähnte Bedeutung haben, OR eine verätherte oder eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, oderh) eine Verbindung der FormelCH3 C=OCH,H7C11. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 16-Methylen-17r/-hydroxy - 9ß,W<i - pregna - 1,4,6 - trien - 3,20 - dion 17-acetat ist.12. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff I,2;16-Bismelhylen-17»/-hydroxy - 9/ί, 10« - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion 17-acetat ist.13. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 16-Methylen-17<i-äthoxy-9/i, 10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion ist.
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