DE2101998A1 - Tetrahydropyridines prepn - from 1-benzyl-tetrahydropyridines - Google Patents
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinen Gegenstand der Erfindung ist ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten und unbekannten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen, die als wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können.
- Es ist bereits bekannt geworden, daß man 4-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin durch Reduktion von 4-Methylpyridin mit Hilfe von Natrium in Butanol erhält (Coll. czechoslov. Chem. 24 (1959), 1029). Die Ausbeute liegt jedoch unter 50 %. Darüber hinaus muß ein großer Überschuß an metallischem Natrium verwendet werden, der das Verfahren unwirtschaftlich macht.
- Ebenso istbekannt, 4-Methylpyridin durch elektrolytische Reduktion in das entsprechende Tetrahydropyridin zu überführen (Chem. Listy 52 (1958), 668). Die Ausbeuten sind jedoch für eine technische Verfahrensverwendung zu schlecht. Darüber hinaus muß nicht umgesetztes Ausgangsprodukt abgetrennt werden, was auf Grund der Siedepunkte vom Ausgangs- und Endprodukt nur durch eine aufwendige Destillation zu erreichen ist.
- Darüber hinaus wird die Herstellung von Tetrahydropyridin aus dem Tosylhydrazon von N-Acetylpiperidon-(4) durch Verseifung beschrieben (Ann. Chim. (Rome) 54 (1964), 1291). Das Verfahren hat auf Grund seiner Vielstufigkeit keine technische Bedeutung.
- Es wurde nun gefunden, daß man die 1,2,5,6-Tetrahydropyridine der Formel (I) in welcher R1 und R für Wasserstoff, einen geradkettrgen oder verzweigten Alkylrest, für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Nitrogruppen oder Halogen substituiert ist, oder für einen Aralkyl- oder Aralkenylrest, der gegebenenfalls im aromatischen Teil durch niederes Alkyl, Nitrogruppen oder Halogen substituiert ist, stehen in einfacher Weise und in guten Ausbeuten erhält, wenn man 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine der Formel (II) in welcher und R2 die obengenannte Bedeutung haben und für Wasserstoff, einen niederen Alkyrest oder Halogen steht, mit Chlorameisensäurephenylestern der Formel (III) in welcher fi ftir Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Halogen steht, bei Temperatruen zwischen etwa 20 und 140? C unter Abspaltung der entsprechenden Benzyichloride zu Carbamidsäurephenylestern der Formel (IV) in welcher R1, R2 und R4 die oben angegebene bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV in alkalischer Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1400 C verseift.
- Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß sich bei der erfindungsgemäßen Umsetzung die ungesättigten Piperidine mit Chlorameisensäurephenylestern in so hohen Ausbeuten bei kurzen Reaktionszeiten und ohne Bildung eigentlich zu erwartender zahlreicher Nebenprodukte glatt 1- debenzylierenlassen. Die nach dem Stand der Technik bekannten Carbamidsäureäthylester, die sich aus 1-Benzylpyridin durch 18-stUndiges Kochen in Benzol mit Chlorameisensäureäthylester herstellen lassen (;r, org. Chem. 26 (1961), 4057), sind wegen ihrer schweren Verseifbarkeit (Angew. Chem. 74 (1962), 866) als Zwischenprodukte kaum geeignet. Der Einsatz von Chlorameisenphenylestern vermeidet diese Nachteile.
- Verwendet man als Ausgangsstoff beispielsweise 1-Benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und als Spaitreagenz Chlorameisensäurephenylester, so kann der Reaktionseb)auf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Die für das Verfahren Verwendung findenden 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch NaBH4-Reduktion der entsprechenden 1-Benzylpyridiniumsalze hergestellt werden (J. org.
- Chem. 34 (1969), 3672).
- Als Ausgangsstoffe eignen sich besonders 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-p-chlorphenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-butyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-pentyl-1,2,526-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-nonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-nonadecyl-1w2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(2-methyl)-n-propyl 2,4$6-tetrahydropyridins 1-Benzyl-4-(1',1'-diispropyl)-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Renzyl-4-(1t-n-propyl)-n-butyS 2s5s6-tetrahydropyridinS 1-Renzyl-4-(3'-methyl)-n-butyl-1§2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-hexyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1~Renzyl-4-(2'-Ethyl)-n-propyl-12,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-n-heptyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-styryl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(p-chlorstyryl)-1 ? 2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(m-nitrostyryl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(2t-phenyl)-§thyl-12,5s6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(2'-p-chlorphenyl)-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(2'-p-nitrophenyl)-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-3-n-pentyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
- Außerdem lassen sich auch die entsprechenden Tetrahydropyridine mit beispielsweise folgenden Benzylresten verwenden: 1-p-Chlorbenzyl-1-p-Methylbenzyl-1 m-Chlorbenzyl-Der in der ersten Stufe der Reaktion zum IJmsatz gelangende Chlorameisensäurearylester kann in sowohl reiner Form als auch in der technisch anfallenden rohen Form eingesetzt werden. Geeignet sind beispielsweise Chlorameisensäurephenylester, Chlorameisensäure-p-chlorphenylester, Chlorameisensäure-m-tolylester* Die Reaktion kann in einem für beide Komponenten inerten Lösungsmittel durchgefUhrt werden. Als Lösungsmittel eignen sich arómatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Nitrile wie Aoetonitril oder Propionitril oder auch Äther wie Diäthylenglykoldimethyläther oder hthylenglykoldiäthyläther. Man kann aber auch den Umsatz ohne Verdünnungsmittel durchführen.
- Zweckmäßig setzt man 1 Mol des entsprechenden 1-Benzyl-tetra hydriopoyridine mit 1 bis 1,1 Mol des gewählten ChlorameisensälIrearylesters um. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20 und 1400 C, insbesondere bei 80 bis 1200 C. Die Reaktronszeit ist von der Reaktionstemperatur abhängig und liegt zwischen 4 und 12 Stunden. Die Reaktion kann je nach Wahl des Lösungsmittels bei Normaldruck oder aber in einem Druckgefäß dirchgeführt werden.
- Zur Isolierung der in der ersten Stufe entstandenen Carbamidsäurephenylester entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und destllliert das entstandene Benzylchlorid vollständig ab, das für eine weitere Umsetzung erneut verwendet werden kann.
- Man kann das Reaktionsprodukt zwar durch Destillation reinigen, es genügt jedoch ohne Aubeuteverminderung in den meisten Fällen, das so gewonnene Rohprodukt zu verseifen.
- Die in der zweiten Stufe eingesetzten Carbamidsäurephenylester können in reiner Form oder in der aus der ersten Stufe anfallenden rohen Form verseift werden.
- Zur Verseifung eignen sich wäßrige, wäßrig-alkoholische oder alkoholische Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kalilauge, wobei als Alkohole besonders Athanol, Propanol oder n-Butanol geeignet sind. Die Konzentrationen an Alkalihydroxyd können zwischen 8 und 20 % schwanken. Zweckmäßigerweise wählt man die Konzentration und das Wasser-Alkohol-Verhältnis so, daß das Reaktionsgemisch mindestens zu Beginn der Verseifung homogen ist. Man kann auch ohne Lösungsmittel mit festem, vorzugsweise pulvrigem Alkalihydroxydw z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, verseifen.
- Zweckmäßig setzt man 1 Mol Carbamidsäurephenylester mit mindestens 3 Mol Alkalihydroxyd, vorzugsweise mit 4 bis 6 Mol Alka7ihydroxyd, um. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und liegt z. 3. bei 800 C bei 4 bis 5 Stunden, bei 130 bis 140° r bei 30 bis 60 Minuten.
- Zur Isolierung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung säuert rnn bei Lösungsmittelverseifungen mit überschüssier Mineralsäure, z. B. Salzsäure, an, gewinnt die Tetrahydro pyridine in Form ihrer Hydrochloride durch Eindampfen im Vakuttin und setzt sie aus dem RUckstand mit starken Alkalilaugen, vorzugsweise Natron- oder Kalilauge, in Freiheit. Sie können durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, z. B. Äther, aus den wäßrig-alkalischen Suspensionen isoliert werden. Nach einer Destillation fallen sie in reiner Form an.
- Man kann aber auch bei einer Verseifung ohne Lösungsmittel die Amine aus dem Reaktionsgemisch direkt abdestillieren, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Sie fallen dann zusammen mit etwas Wasser, das z. B. mit Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat entfernt werden kann, direkt in reiner Form an.
- Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wertvolle Zwischenprodukte. So entsteht z. B. aus 2-Hydroxyphenylessigsäurelakton und 4-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin das 2-Hydroxyphenylessigsäure-(4-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyidid) das als choleretisch wirksames Arzneimittel verwendet werden kann (Britische Patentschrift 1.154.189).
- Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden.
- Beispiel 1 187 Gewichtsteile 1-Benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in'500 Volumteilen Toluol bei 20 - 300 C mit 172 Gewichtsteilen Chlorameisensäurephenylester versetzt und 10 Stunden bei 100 bis 1100 C gerührt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert anschließend das entstandene Benzylchlorid über eine kleine Kolonne bei 0,1 Torr ab. Im RUckstand verbleibt das 1-Phenoxycarbonyl-4-mthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, das durch Destillation gereinigt werden kann.
- Ausbeute 216 Gewichtsteile KP0,1 138 - 1420 C.
- Man erwärmt 216 Gewichtsteile des erhaltenen Carbamidsäurephenylesters auf 1250 C, versetzt unter Kühlung langsam mit 224 Gewichtsteilen festem Kaliumhydroxyd, rührt 1 Stunde bei 1300 C, kühlt das Reaktionsgemisch auf 800 C und destilliert das entstandene Amin bei 20 Torr ab. Man trocknet das Destillat huber Kaliumcarbonat und rektifiziert. Ausbeute 78 g 4-Methyl-Kp760 137 - 138° C, nD :1,4772, Suspeute 79 % 1,4770.
- In gleicher Weise werden verhalten: 1,2,5,6-Tetrahydropyridin Kp760 116 - 117Q r, nD20: 1,4802 Ausbeute 80 k.
- 3-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, Kp760 138 - 1390 C, nD°:1,4772, Ausbeute 79 % 4-Äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, Kp760 162 - 1630 C, nD20: 1,4790, Ausbeute 88 %.
- Beispiel 2 346 Gewichtsteile 1-Benzyl-4-(2'-methyl)-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden mit 261 Gewichtsteilen Chlorameisensäurephenylester und 750 Volumteilen Xylol 9 Stunden bei 1200 C gerührt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, anschließend das entstandene Benzylchlorid bei 0,1 Torr und einer Badtemperatur von 100 - 1200 C. Ausbeute 408,6 Gewichtsteile 1-Phenoxycarbonyl 4-(2'-methyl)-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, das chne Reinigung weiterverarbeitet wird.
- Man erhitzt eine Lösung von 408,6 Gewichtsteilen des erhaltenen Carbamidsäurephenylesters in 2250 Volumteilen alkoholisch wäßriger 4n-Kalilauge (Alkohol-rasser-Verhältnis (80 : 20) 5 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, versetzt mit 1250 Volunteilen konzentrierter Salzsäure bei 5 bis 100 C und erhitzt anschließend 15 Minuten unter Rückfluß. Man saugt nach dem Erkalten das ausgefallene Kaliumchlorid ab, dampft die Lösung ein, verteilt den Rückstand in 100 Volumenteilen wasser und setzt das Amin mit überschüssiger 50 %iger Kalilauge in Freiheit. Es wird mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation erhält man 145,6 Gewichtsteile (69 %) 4-(2'-Methyl)-propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin: Kp13 76 - 770 C, n20. 1 4724.
- In gleicher Weise werden erhalten: Tetrahydropyridin Ausb. nD20 Kp in ° C/Torr in % 4-Pentyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 71 1,4770 100-102/12 4-Nonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 69 1,4740 102-103/0,03 4-Butyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 75 1,4756 87-89/13-14 4-(3'-methyl)-butyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 65 1,4735 99-101/13-14 4-Propyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 64 1,4762 68-71/12-13 4-(2'-Methyl)-butyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 66 1,4755 95-96/14 -(2'-Phenyl)-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 74 1,5519 100-103/0,01 Beispiel 3 Man rührt ein Gemisch von 262 Gewichtsteilen 1-Benzyl-4-hexyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 173 Gewichtsteilen Chlorameisensaurephenylester und 200 Volumteilen Toluol 10 Stunden bei 1000 C, läßt abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert anschließend bei 0,1 Torr das entstandene Benzynchlorid ab. Es werden 305 Gewichtsteile 1-Phenoxy-carbonyl-4-hexyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin erhalten, die -ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
- 305 Gewichtsteile 1-Phenoxycarbonyl-4-hexyl-1,2,5,6-tetranydropyridin werden bei 130 - 1400 C mit 250 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd versetzt. Nach dem Abklingen der heftigen Reaktion ruhrt man 1 Stunde bei 1400 C nach, verdünnt bei etwa 70 - 800 C mit 500 Volumteilen Wasser, trennt das entstandene Reaktionsprodukt ab und extrahiert die wässrig alkalische Phase mit Äther. Man erhält auf diese Weise nach Entfernung des Lösungsmittels und erfolgter Destillation 124 Gewichtsteile (73 5') 4-Hexyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, nD20: 1,4744, Kp13:116 - 1180 C.
- In analoger Weise werden erhalten: 4-Heptyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin. Ausbeute 85 % KP0,03:70 - 72°C, nD20:1,4746.
- Beispiel 4 Man rührt ein Gemisch von 75 Gewichtsteilen 1-Benzyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 61 Gewichtsteilen Chlorameisensäurephenylester und 150 Volumteilen Xylol 9 Stunden bei 1200 C, läßt abkühlen und entfernt das Lösungsmittel sowie das entstandene Benzylchlorid im Vakuum.
- Man erhält 88 Gewichtsteile 1-Phenoxycarbonyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
- 88 Gewichtsteile des erhaltenen Carbamidsäurephenylesters werden zusammen mit 900 Volumteilen Butanol und 72 Gewichtsteilen Natriumbydroxyd 4 Stunden zum RUckfluß erhitzt; man säueert das erhaltene Reaktionsgemisch bei 5 bis 100 C mit konzentrierter Salzsäure an, erhitzt 15 Minuten auf 80° und entfernt nach dem Absaugen des Natriumhydroxyds das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 50 Volumteilen Wasser angerührt und mit überschüssiger 50 zeiger Kalilauge versetzt. Das so in Freiheit gesetzte Amin wird mit Äther aufgenommen und nach dem Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Ausbeute 32 Gewichtsteile h-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, nD20: 1,5962, KP0,05:94 - 97° C.
- Beispiel 5 82,5 Gewichtsteile 1-Benzyl-4-(2'-phenyl)-äthenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden zusammen mit 61 Gewichtsteilen Chlorameisensäurephenylester und 140 Volumteilen Toluol 12 Stunden bei 1000 C gerührt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt weitgehend aus. Man saugt es ab, dampft die Mutterlauge im Vakuum vollständig ein und reibt den Rückstand mit Toluol an, wobei sich das restliche Reaktionsprodukt abscheidet. Man erhält auf diese Weise 78,2 Gewichtsteile 1-Phenoxycarbonyl-4-(2'-phenyl)-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
- Fp. 133 - 1350 C.
- Man erhitzt 61 Gewichtsteile des erhaltenen Carbamidsäurephenylesters in 600 ml 2 n äthanolischer Natronlauge 7 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß, läßt abkühlen, säuert bei 10 bis 150 C mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure an, erwämt anschließend noch 15 Minuten auf 80° C, saugt dann ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein, Man setzt das Amin aus dem Rückstand mit überschüssiger 4 n Natronlauge in Freiheit, extrahiert es mit Chloroform und trocknet die Lösung über Na2SO4 Das nach dem Abdampfen verbleibende Rohprodukt kann dirch Kristalisation aus Äther/ Petroläther gereinigt werden. Ausbeute 17,3 Gewichtsteile, Fp. 71 - 730 C. 4-(2'-Phenyl)-äthenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinen der Formel (1), in welcher und R2 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Nitrogruppen oder Halogen substituiert ist, oder für einen Alkyl oder Aralkenylrest, der gegebenenfalls im aromatischen Teil durch niederes Alkyl, Nitrogruppen oder Halogen substituiert ist, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine der Formel (IJ) in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Halogen steht, mit Chlorameisensäurephenylestern der Formel (III) in welcher R4 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Halogen steht, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1400 C unter Abspaltung der entsprechenden Benzylchloride zu Carbamidsäurephenylestern der Formel (IV) in welcher R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) in alkalischer Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1400 C verseift.
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- 1972-01-14 HU HUBA002694 patent/HU164189B/hu unknown
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| US4267183A (en) * | 1978-04-12 | 1981-05-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Tetrahydropyridine derivative |
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Also Published As
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