DE2164021A1 - Substituierte Dioxypiperidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Dioxypiperidine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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DH. JiARL. GEORG LÖSCH
.'! ΚΙ Β.\υΠϋΠ ι(Λ!-:-ε 22 POSTFACH 7βΟ. I-EF.NRl.-r (OdI'.' *
München, den 22. DEZ. 1971
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940 West St. Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin, U.S.A.
Substituierte Pioxypiperidine und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die eine beruhigende und antiemetische Wirkung haben und bei
Säuegetieren als Tranquilizer und Antiemetika brauchbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur
Herstellung dieser neuen Verbindungen.
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M/11785
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel (i)
CHr
CH2CH2 -
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl und
R und R , die gleich oder verschieden sein können, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl bedeuten, sowie die pharmazeutisch
verträglichen, nicht-toxischen Salze davon, geschaffen.
Zu den pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salzen
gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze,
beispielsweise solche, die aus Säuren wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glycolsäure,
Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und ähnlichen hergestellt worden sind. Solche
Salze werden nach herkömmlichen Verfahren durch Umsetzen der freien Base mit der gewünschten Säure in etwa äquimolareni
Verhältnis hergestellt.
Die zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete '
Bezeichnung "Niedrigalkyl" umfaßt sowohl geradkettige als
-2r
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auch verzweigte Alkylreste mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, etc.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel (II)
CH2 -
I
CH2CH2
CH2CH2
Ii
- N
2 "5
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine noch bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel (III)
CH2 - CH2
It
CH2CH2 - N
Cl
Cl
- 3
7 C) 9829/1179
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ι Die vorliegende Erfindung schafft' auch ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (I)'
- .RJ
CH2CH2 -
,1
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl und
ρ -z.
R und R , die gleich oder verschieden sein können, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl bedeuten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IV) . ' . . "
CH2-CH-R1 I I
ο. ο ,
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X
ein reaktionsfähiges Halogenatom oder einen Tosylrest bedeutet,
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mit einer Verbindung der Formel (V)
oder "(XI)
Il
SO3-CH2CH2 - Ji N
worin R und Rr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden somit durch
Umsetzen eines 4,4-Äthylendioxypiperidins der Formel (IV)
- R1 ■
- 5 -2 09829/1179
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein
reaktionsfähiges Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder einen Tosylrest bedeutet, mit einem Äquivalent eines Imidazolidinons der Formel (V)
reaktionsfähiges Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder einen Tosylrest bedeutet, mit einem Äquivalent eines Imidazolidinons der Formel (V)
Il
HN N
I
2 7J
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt. .
Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man das
Imidazolidinon der Formel (V) mit 1 Äquivalent Natrium,
Natriumamid oder eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise ' .
Natriumhydrid, behandelt, wobei sich ein Alkalimetallsalz
des Imidazolidinons, beispielsweise das Natriumsalz, bildet
und dann das Salz mit 1 Äquivalent eines 4,4-Äthylendioxy- .
piperidins der Formel (IV^ und vorzugsweise dem Chlorid oder
Bromid, in einem wasserfreien nicht reaktiven Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von etwa 20 bis 15O0C und vorzugsweise
50 bis 700C, in Kontakt bringt. Zu geeigneten Lösungsmittelnedi en gehören Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, , Benzol, Toluol und ähnliche, und vorzugsweise Dimethylacetamid. '
Imidazolidinon der Formel (V) mit 1 Äquivalent Natrium,
Natriumamid oder eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise ' .
Natriumhydrid, behandelt, wobei sich ein Alkalimetallsalz
des Imidazolidinons, beispielsweise das Natriumsalz, bildet
und dann das Salz mit 1 Äquivalent eines 4,4-Äthylendioxy- .
piperidins der Formel (IV^ und vorzugsweise dem Chlorid oder
Bromid, in einem wasserfreien nicht reaktiven Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von etwa 20 bis 15O0C und vorzugsweise
50 bis 700C, in Kontakt bringt. Zu geeigneten Lösungsmittelnedi en gehören Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, , Benzol, Toluol und ähnliche, und vorzugsweise Dimethylacetamid. '
Die Äthylendioxypiperidine der Formel IV, die als Ausgangs- :
materialien verwendet werden, werden wie folgt hergestellt, ; indem man zuerst ein 4,4-Äthylendioxypiperidin der Formel (VI) '
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;M/11785
CH2
- CH - RJ
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Äthylenchiorhydrin
umsetzt, wobei sich ein Alkohol der Formel (VIl)
CHg- - OH
I I.
I I.
ergibt, und dann den Alkohol der Formel (VII) mit Thionylchlorid,1
Thionylbromid oder p-Toluolsulfonylchlorid umsetzt, um'die
Verbindungen der,Formel (IV) herzustellen.
Verbindungen der,Formel (IV) herzustellen.
Die 4,4-Äthylendioxypiperidine der Formel (Vl) werden nach dem
Verfahren von Stach" et al, Monatshefte der Chemie, 93, 1090 j
Verfahren von Stach" et al, Monatshefte der Chemie, 93, 1090 j
(1962), Chem. Abstr. 59, 8750g, durch Umsetzen eines Piperidon- j hydrochlorids mit dem geeigneten Äthylenglycol und azeotroper !
Entfernung des gebildeten Wassers mit Benzol hergestellt. ;
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Die Imidazolidinone der Formel (V) werden, wie nachstehend
beschrieben durch " ,
(a) Umsetzen eines substituierten Anilins der Formel (VIII)
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit 2-Bromäthylaminhydrobromid, wobei sich ein Diamin der Formel (IX)
NH-CH2CH2NH2
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
ergibt,
t.
ι.
(b) Umsetzen des Diamins der Formel (IX) mit Kaliumcyanat in
Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, wobei sich ein Harnstoff
der Formel (X)
H I»
\\ N-CH2CH2N-C-NH2
worin R und ergibt, und
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- 8 209829/1179
M/11785
(c) Cyclisieren des Harnstoffs der Formel (X) durch Erhitzen
auf etwa 1900C, wobei sich die Verbindungen der Formel (V)
ergeben;^ hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzen
eines Tosylats der Formel (XI)· . '
SO5-CH2CH2-
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit etwa einer äquimolaren Menge eines 4,4-Äthylendioxypiperidins
der Formel (IV) hergestellt werden. Die Umsetzung·wird in
Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Natriumhydroxyd und ähnlichen und in. Gegenwart eines nicht
reaktiven Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und ähnlichen, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1500C
durchgeführt. . ■
Die Tosylate der Formel (Xl) werden durch Umsetzen eines
Imidazolidinons der Formel (V) mit 1 Äquivalent Natrium, Natriumamid oder eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise
Natriumsalz, und dann in Kontakt bringen des Salzes mit 1 Äquivalent· 2-(2-Chloräthoxy)-tetrahydropyran, wobei
sich ein Imidazolidinon der Formel (XII)
CH2CH2- N N
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216AÖ2T
Μ/11785 Λ
HO-CH2CH2-N N
P χ
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
ergibt, hergestellt. Die Reaktion wird in einem nicht reaktionsfähigen
^Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, bei
einer Temperatur von etwa 20 bis 15O0C und vorzugsweise bei
etwa 1000C durchgeführt.
Das Imidazolidinon der Formel (XIl) wird mit einer starken
Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, behandelt, ' wobei sich ein Imidazolidinon der Formel (XIII)
Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, behandelt, ' wobei sich ein Imidazolidinon der Formel (XIII)
Il , R2 .
2 "3S
worin R und R·^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
ergibt. Umsetzung des Imidazolidinons der Formel (XIIl) mit
p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines (vorstehend
beschriebenen) Säureakzeptors bei niedriger Temperatur,
beschriebenen) Säureakzeptors bei niedriger Temperatur,
beispielsweise O0C, ergibt das Tosylat der Formel XI.
Die vorstehende Reaktionsfolge ist nachstehend veranschaulicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen beruhigende und antiemetische Wirkung und machen sie als Tranquilizer und ■
Antiememtika bei Säugetieren brauchbar.
(I
Die Tranquilizer-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den Standard-Zustands-Reaktions-Test bewertet.
Wenn beispielsweise l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon der Ratte per oral
verabreicht wird, ist die Vermeidungs-ED™ < 1 mg/kg und die Entrinnungs-EDcQ 50 mg/kg. Die Verbindung zeigt eine lange
Wirkungsdauer.
Wenn beispielsweise l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon der Ratte per oral
verabreicht wird, ist die Vermeidungs-ED™ < 1 mg/kg und die Entrinnungs-EDcQ 50 mg/kg. Die Verbindung zeigt eine lange
Wirkungsdauer.
- 10 -2 0 9 8 2 9/1179
M/11785 . JM ' ~
Die antiernetisehe Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird durch den Standard-Antiapomorphin-Test "bewertet. Bei dem Versuch wird Hunden die Testverbindung per oral 60 Minuten
vor der intravenösen Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg
Apomorphin verabreicht. Wenn sich der Hund nicht übergibt, ist dies ein positives Ansprechen. Beispielsweise zeigt
l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äethyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)
2-imidazolidinon beim Test eine minimal wirksame Dosis (MED) i:0,5 mg/kg beim Hund. '
Die Toxicität (LD^q) von l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyi]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt
.
Art Verabreichung ^50
Maus oral ' 450
Maus intraperitoneal 245
Ratte oral 470
Ratte intraperitoneal 420
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als die freien Basen oder in Form ihrer nicht-toxischen Additionssalze verabreicht
werden. Sie können mit organischen oder anorganischen Feststoffen oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch verträgliche
Träger sind, zu pharmazeutisch verträglichen Präparaten
in Dosierungseinheitsform für orale oder parenterale Verabreichung compound!ert oder formuliert werden. Einige Beispiele,
für Träger, die verwendet werden können, sind Gelatinekapseln, Zucker, Zellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose,
Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat, Pflanzenöl, wie Erdnußöl,
etc., flüssiges Petroleum, Glycerin, Sorbit, , Äthanol, Agar,
Elixiere, Sirupe und Wasser einschließlich sterilem Wasser.
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M/11785 .
Das Mittel kann in Form,von Tabletten, Pulvern, Granula,
Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen vorliegen.
Werden die erfindungsgemaßen Verbindungen oral oder parenteral
in einer Menge Verabreicht, die eine beruhigende oder antiemetische Wirkung hat, so haben sie auf Säugetiere eine
Tranquilizer-Wirkung und verhüten bei Säugetieren das Erbrechen. Ein oraler Dosierungsbereich von etwa 0,3 bis etwa 5 mg pro ·
kg Körpergewicht pro Tag genügt zur Beruhigung von Säugetieren und ein Bereich von etwa 0*5 bis etwa 5 mg pro kg Köerpergewicht
ψ pro Tag, ist ge eignet, um bei Säugetieren Erbrechen zu verhindern.
Diese Dosen können in aufgeteilten Dosen, beispielsweise zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Beim Menschen ist ein oraler Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Tag zur Beruhigung und etwa 15 bis etwa
200 mg'pro Tag zur Verhütung des Erbrechens angemessen. Bezüglich
weiterer Informationen bezüglich der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Menschen können Veröffentlichungen
konsultiert werden, die sich mit der Verabreichung von Imidolin an den Menschen befassen.
Die Verabreichung der Verbindungen wird zweckmäßig mit der minimal wirksamen Dosis (MED) oder ED1-Q der speziellen Verbindung
für die spezielle Säugetierart begonnen. Im allgemeinen jedoch wird die spezielle Dosis,; die für eine spezielle Verabreichung
am besten geeignet ist, erwartungsgemäß mit dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Gesundheitszustand des
zu behandelnden Säugetiers und dem Grad der Beruhigung oder der antiemeitischen Wirkung, die benötigt werden, variieren.
Unter Berücksichtigung dieser und jeglicher anderer Paktoren, die zu berücksichtigen sind, kann der Fachmann leicht die
angemessene Dosis bestimmen.
- 12 -
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M/11785
Die nachstehenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, sie jedoch nicht beschränken.
Beispiel 1
« Herstellung von 2-(4,4-Äthylendioxypiperidono)-äthanol
CH2-CH2 O O
CH2CH2OH
Eine Mischung von 25,8 g (180 mMol) 4,4-Äthylendioxypiperidin,
14,5 g (180 mMol) Äthylenchlorhydrin, 27,6 g (200 mMol)
Kaliumcarbonat und 250 ml Toluol wird 63 Stunden am Rückfluß gehalten und filtriert. Eindampfen des Filtrats ergibt das
rohe Produkt, 26,1 g (77,4 % Ausbeute).
Das rohe Produkt wird durch Kugelrohrdestillation gereinigt und man erhält das Produkt, 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthanol
als klare, farblose Flüssigkeit. Siedepunkt 70 bis 750C,
0,002 mm.
Analyse C-jq
berechnet: gefunden:
| C | 73 | H | 17 | N | 47 |
| 57, | 60 | 9, | 02 | 7, | 65 |
| 57, | 9, | 7, | |||
- 13 -209829/1 179
Μ/11785 μ
Beispiel' 2
Herstellung von 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl-chloridhydrοChlorid
CH2 - CH2 . 0 0'
CH2CH2Cl «HC1
Zu einer gerührten Lösung von 31,7 g (170 mMol) 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino
)-äthanol in 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 22,6 g (190 mMol)
Thionylchlorid in 30 ml Methylenchlorid gegeben.. Die Mischung . wird dann 45 Minuten leicht am Rückfluß gehalten und bei
Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Eindampfen der Mischung ergibt das Produkt als Feststoff, der durch mehrere Umkristallisationen
aus Methanol-Petroläther (30 bis 60°C) gereinigt wird. Das Produkt, 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthylchlorid-hydroChlorid
(9,2g, 38 mMol, Ausbeute 23 %,) wird bei 160° weich und zersetzt sich bei 2000C.
Analyse CQH17C1?NO? " .
berechnet:
gefunden:
gefunden:
6,14 g 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthylchlorid-hydrochlorid
werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. 1,79 g Kaliumhydroxyd in Wasser werden zugegeben und die Mischung wird
gerührt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert
_,14 209829/1179
| C | ,64 | H | 07 | N | 98 | ■· C1 | ,28 |
| 44 | ,50 | 7, | 98 | 5, | 58 | 29 | ,13 |
| 44 | 6, | 5, | 29 | ||||
M/11785
die wässrige Schicht mit Methylenchlorid. Die vereinigte organische Lösung .wird über Natriumsulfat (wasserfrei)
getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelblichen Öl eingedampft.
Ausbeute: 5,10 g 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthylchlorid.
Herstellung von N-(3,5-Dichlorphenyl)-äthylendiamin
Cl *'
, <f\
Cl
Cl
Eine Mischung von 121,5 g (0,75 Mol) 3,5-Dichloranilin,
77,9 g (0,38 Mol) 2-Bromäthylaminhydrobromid in 250 ml Toluol
wird zwei Tage unter gutem Rühren (Paddelrührer) am Rückfluß
gehalten. Die Mischung löst sich beim Erhitzen, aber nach 3 Stunden beginnt ein Feststoff auszufallen. Nach zwei Tagen
gibt man 250 ml Wasser und 100 ml 50 %ige Kaliumhydroxydlösung
zu der gekühlten Mischung. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid
gesättigt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden 'mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der dunkle.flüssige Rückstand wird im Kugelrohr vakuum- I
destilliert, wobei sich bei 80 bis 85°C/0,03 mm ein weißer · Feststoff ergibt. Das Produkt, N-(3,5-Dichlorphenyl)-äthylendiamin
wird bei 115 bis 125°C/0,05 mm als gelbes Öl erhalten*
- 15 2 09829/1179
M/11785
das im Auffangbehälter kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 62,0 g = 79 %. Dünnschichtchromatographie (Mikro-Tonerdeplatte,
50 % Äthylacetat ί Isopropanol, I2) ergibt eine Komponente.
Beispiel 4 ·
Herstellung von N-[2-(3,5-Dichloranilino)-äthyl]-harnstoff
Cl
Cl
Zu einer Lösung von 39,1 g (0,19 Mol) N-(3,5-Dichlorphenyl)-äthylendiamin
in 80 ml 2,5 η Chlorwasserstoffsäurelösung werden 16,2 g (0,20 Mol) Kaliumcyanat gegeben. Die Mischung
wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Er
wird dann in siedendem Äthylacetat (aktivkohlebehandelt) gelöst und das Lösungsmittel wird auf 175 ml konzentriert.
Man verdünnt die Lösung mit 50 ml Petroläther und sammelt den Feststoff, der kristallisiert, N-[2-(3,5-Dichloranilino)-äthyl]·
harnstoff durch Filtrieren und trocknet ihn, wobei man 34,3 g (72,6 %) erhält. F = 153 bis 1560C.
Herstellung von l-(3,5-Dichlorphenyl)-2--imidazolidinon
- 16 209829/1179
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34,3 g (0,138 MoI) N-[2-(3,5-Dichloranilino)-äthyl]-harnstoff
werden in einem Wood-Metallbad 1,5 Stunden bei 19O0C erhitzt,
(bis die Entwicklung von NH, aufhört, wobei sich die Schmelze
zu diesem Zeitpunkt wieder verfestigt hat). Der Feststoff wird gekühlt, mit Aceton verrieben und getrocknet, .wobei sich
30,6 g (95,6 %) l-(3,5-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon mit einem F = 202 bis 2050C ergeben.
Beispiel 6
Herstellung von l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
Eine Lösung von 6,76 g (2,92 xlO~2 Mol) l-(3,5-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
in 150 ml Dimethylacetamid wird langsam zu einer gerührten Suspension von 0,77 g (3,2x10" Mol) Natriumhydrid
in 75 ml Dimethylacetamid gegeben. Die Entwicklung von Wasserstoff ist langsam, sogar nach Erhitzen auf 900C. Mehr
Natriumhydrid (0,10 g, 4,17x10""·^ Mol) werden zugegeben und
man rührt 20 Stunden lang. 5,10 g (2,92xlO~2 Mol) 2-(4,4-Äthylendioxypiperidlno)-äthylchlorid
werden zu der gerührten Aufschlämmung in 50 ml Dimethylacetamid gegeben. Nachdem man
24 Stunden gerührt hat, erhitzt man die Mischung 8 Stunden lang
auf 600C. Dann gibt man eine kleine Menge Methanol zu? um
- 17 -
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überschüssiges Reagens zu zerstören. Diese Mischung wird im
Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser gerührt. :
Dieser w,ird mit mehreren Teilen Äther extrahiert. Die ätherische·
Lösung wird mit mehreren Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
zu 10,37 g eines hell gefärbten Feststoffs eingedampft. Dieses Material wird zweimal in einer Kugelrohrvorrichtuhg bei
180°C/5xl0 mm destilliert (mit einer beträchtlichen Ausbeute niedriger siedender Vorläufe), wobei sich ein gelbes Öl ergibt,
das sich verfestigt. Ausbeute: 5,77g, l,44xlO"2 Mol, (49,3 %
der Theorie) l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon.
| Analyse C-joH^CH | ■2N3°3 (™ | 400, | 32) | H | ,80 | N | 50 | Cl | ,71 | % |
| C | 5 | ,97 | 10, | 66 | 17 | ,65 | % | |||
| berechnet: | 54, | 01 | 5 | 10, | 17 | |||||
| gefunden: | 53, | 89 | ||||||||
Herstellung von l-[2~(4,4-Äthylendioxypiperidino)^äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
(in größerem Maßstab)
98,16 g (0,524 Mol) 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthanol
in 250 ml Chloroform werden 30 Minuten lang mit HCl-Gas behandelt* 74,9 g (0,629 Mol) Thionylchlorid in 250 ml
Chloroform werden tropfenweise zugegeben, die Lösung wird 7 Stunden am Rückfluß gehalten und über Nacht bei Umgebungstemperatur
gerührt. Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Der Äther wird
im Vakuum entfernt, wobei die lezten Spuren mit einer Vakuumpumpe entfernt werden, und wobei sich 123 g eines Feststoffs
- 18 209829/1179
2164Ö2T
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ergeben, 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthylchlorid-hydrochlorid,
~J „Iäo1 - keire OH Bande, schwache C=O Absorption.
^^- IIlcL3C
Eine Probe, 1,0 g wird mit verdünntem Kaliumcarbonat zu der freien Base gebracht, mit Methylenchlorid extrahiert, mit
gesättigter Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels
ergibt 0,65 g (80 %) eines Öls. \ ^Jm '■ kein OH, schwaches
C=O (Mit Ausnahme der schwachen Carbonylabsorption ist dieses Spektrum mit dem vorher erhaltenen identisch.)
In ejnem 5 Liter 3-Hals-Kolben, der mit Kühler und Zugabetrichter
ausgestattet und unter Stickstoffatmosphäre ist, werden 200 ml
Tetrahydrofuran gegeben. 23 g Natriumhydrid (als 50 %-ige
Mineralölsuspension)-werden zugegeben und die Lösung wird
zum Rückfluß erwärmt. 85,5 g l-(3,5-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
werden als Suspension in 1500 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung wird nach der Zugabe weitere 2 Stunden am Rückfluß
gehalten. 122 g (0,05 Mol) 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthylchloridhydrοchlorid
werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Dann werden 33 g 85 %iges Kaliumhydroxyd in einer
Mindestmenge Wasser zugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt, einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen
und 30 Minuten lang über MgSO^ getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei
ein braunes Öl zurückbleibt. \ £^Jm 2,85-3,00 (s), 5,85 (w),
8,78 (s), 9,15 (s), 9,64 (s) u. Dieses Öl wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu der weiter am :
Rückfluß gehaltenen Lösung während 2 Stunden gegeben und \ über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach dieser Zeit: scheint die j
Reaktion vollständig zu sein aber es wurde für insgesamt 36 j Stunden weiter zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Lösung, · j
gibt 25 ml Äthanol zu und entfernt das Lösungsmittel im ! Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, mit Methylen- j
. chlorid extrahiert und getrocknet (MgSO^). Nach Filtrieren und \
- "19 - ' j
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M/11785
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Öl, das sich nach Verreiben mit Aceton verfestigt. Entfernt man
das Aceton im Vakuum, so erhält man 162 g eines Feststoffs, der mit Petroläther verrieben wird, um Mineralöl zu entfernen,
wobei sich 131,5 g.ergeben. F = 118 bis '14O0C (Theorie 148 g).
Dieses Material wird in kleinen Chargen (ca. 7 g) destilliert, wobei ein Vorlauf bis l60oC/2xl0 mm verworfen wird und das .
Produkt bei 180 bis 195°C/2xlO~ mm als Glas gesammelt wird. Verreiben mit und Entfernen von Aceton ergibt einen Feststoff.
Auf diesem Weg erhält man 75 g eines gelben Feststoffs. Das gesamte Material wird dann mit 50 ml Aceton verrieben, Filtriert
und im Vakuum bei 55°C getrocknet, wobei sich 68 g l-[2-(4,4-Ä'thylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
ergeben. F = 140 bis 1440C, \ *^*J° 1 5,88 (s) u.
■^ IüclX. /
Analyse ci8H23C12N3°3
berechnet: gefunden:
| C | Ol | H | 79 | N | 50 |
| 54, | 05 | 5, | 77 | 10, | 61 |
| 54, | 5, | 10, | |||
Ersetzt man in"dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das 4,4-Äthylendioxypiperidin
durch eine äquimolare Menge 4,4-Methyläthylendioxypiperidin,
4,4-Äthyläthylendioxypiperidin,
4,4-Phenyläthylendioxypiperidin,
4,4-Benzyläthylendioxypiperidin,
4,4-Propyläthylendioxypiperidin,
4,4-Isopropyläthylendioxypiperidin,
4,4-Hexyläthylendioxypiperidin,
4,4-Isobutyläthylendioxypiperidin,
- 20 209829/ 1179
4,4-Butyläthylendioxypiperidin und 4,4-tert.-Butyläthyle.ndioxypiperidin,
so erhält man entsprechend
2-(4,4-Methyläthylendioxypiperidino) -äthanol,
2-(4,4-Äthyläthylendioxypiperidino)-äthanol,
2-(4,4-Phenyläthylendioxypiperidino)-äthanol, ·
2-(4,4-Benzyläthylendioxypiperidino)-äthanol,
2-(4,4-Propyläthylendioxypiperidino)-äthanol,
2-(4,4-Isopropyläthylendioxypiperidino)-äthanolj
2-(4,4-Hexyläthylendioxypiperidino)»äthanol 9
2-(4,4-Isobutyläthylendioxypiperidino)-äthanolsl
2-(4^-Butyläthylendioxypiperidino)-äthanol und 2-(4,4-tert.-Butyläthylendioxypiperidino)-äthanol.
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 2 das 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthanol
durch eine äquimolare Menge je eines der Produkte von Beispiel 8, so erhält man entsprechend
2-(4,4-Methyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid, 2-(4,4-Äthyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid,
2-(4,4-Phenyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid, 2-(4,4-Benzyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid,
2-(4,4-Propyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid,
2-(4,4-Isopropyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid,
2-(4,4-Hexyläthylendioxypiperidino·)-äthylchlorid, :
2-(4,4-Isobutyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid, :
2-(4,4-Butyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid und
2-(4,4-tort.-Butyläthylendioxypiperidino)-äthylchlorid.
- 21 -
209829/117
M/11785
Beispiel 10
Ersetzt.man in dem Verfahren gemäß Beispiel 6 das 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-athylchlorid
durch jeweils eine äquimolare Menge der Produkte gemäß Beispiel 9, so erhält
man entsprechend
1-[2-(4,4~Methyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Phenyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-^dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-benzyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-[2-(4,4-Propyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Isopropyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Hexyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Isobutyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
.
1-[2-(4,4-Butyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlor~
phenyl)-2-imidazolidinon und 1-[2-(4,4-tert.-Butyläthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon.
- 22 -
2 0 9 8 2 9/ 1179
M/11785
Beispiel 11 ,
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 das 3,5-Dichloranilin
durch eine äquimolare Menge 2,4-Dichloranilin,
2,6-Di chloranilin, ·'
2,3-Dichloranilin,
2,5-Dichloranilin, '
3,4-Dichloranilin, 2,4-Dibromanilin,
3,5-Dibromanilin, 2,6-Dibromanilin,
2,3-Dibromanilin,
2,5-Dibromanilin, 3,4-Dibromanilin,
2,4-Difluoranilin,
3,5-Difluoranilin,
2,β-Difluoranilin,
2,3-Difluoranilin,
2,5-Difluoranilin, 3,4-Difluoranilin,
2,4-Dijodanilin,
3,5-Dijodanilin,
2,6-Dijodanilin, 2,3-Dijodanilih,
2,5-Dijodanilin, 3,4-Dijodanilin,
2,4-Di tr if luorme-thylanilin,
3,5-Ditrifluormethylanilin,
2,6-Ditrifluormethylanilin, 2,3-Ditrif'luormethylanilin,
2,5-Ditrifluormethylanilin, 3,4-Ditrifluormethylanilin,
- 23 2 0 9 8 2 9/1179
M/11785
3-Brom-5-chloranilin, ,
3-Jod-5-chloranilin,
3-Trifluprmethyl-5-chloranilin, 3-Fluor-5-chloranilin, 2-Brom-4-chloränilin,
3-Brom-5-fluoranilin,
3-Brom-5-trifluormethylanilin, 2-Brom-6-chloranilin, ; Z-Jod-3-fluoranilin,
2-Brom-5-fluoranilin und
3-Trifluprmethyl-5-chloranilin, 3-Fluor-5-chloranilin, 2-Brom-4-chloränilin,
3-Brom-5-fluoranilin,
3-Brom-5-trifluormethylanilin, 2-Brom-6-chloranilin, ; Z-Jod-3-fluoranilin,
2-Brom-5-fluoranilin und
" 3-Chlor-4-trifluormethylanilin,
so erhält man entsprechend N-(2,4-Dichlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylendiamin,
. N-(2,3-Dichlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,5-Di chlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,4-Di chlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,4-Dibromphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,5-Dibromphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,6-Dibromphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,3-Dibromphenyl)-äthylendiamin, N-(2,5-Dibromphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,4-Dibromphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,4-Difluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,5-Difluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,6-Difluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,3-Difluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,5-Difluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,4-Difluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,4-Dijodphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,5-Dij odphenyl)-äthylendiamin,"
N-(2,6-Dijοdphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,3-Di j odphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,5-Dijοdphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,4-Dijodphenyl)-äthylendiamin,
- 24 209829/1 179
M/11785 .
N_(2,4-Ditrifluormethylphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,6-Ditrifluormcthy!phenyl)-äthylendiamin,
N-(2,3-ditrifluormethylphenyl)-äthylendiamin,
N-(2,5-Ditrifluormethylphenyl)-äthylendiamin,
N-(3,4-Ditrifluormethylphenyl)-äthylendiamin,'
N-(3-Brom-5-chlorphenyl)-äthylendiamin, N-(3-Jod-5-chlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(3-Trifluormethy1-5-chlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(3-Fluor-5-chlorphenyl)-äthylendiamin,
N-(2-Brorn-4-chlorphenyl)-äthylendiamin, N-(3-Brom-5-fluorphenyl)-äthylendiamin,
N-(3-Brom-5-trifluormethylphenyl)-äthylendiamin,
N-(2-Brom-6-chlorphenyl)-äthylendiamin, N-(2-Jod-3-fluorphenyl)-äthylendiamin, ■
N-(2-Brom-5-fluorphenyl)-äthylendiamin und N-(3-Chlor-4-trifluormethyl)-äthylendiamin.
Beispiel 12
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 4 N-(3,5-Dichlorphenyl)-äthylendiamin
durch eine äquimolare Menge jeweils eines der Produkte aus Beispiel 11, so erhält man entsprechend
N-[2-(2,4-Dichloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2,6-Dichloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N-L2-(2,3-Dichloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2,5-Dichloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [ 2- (3,4-D.i. Giiloranilino) -äthyl ] -harnstoff,
U-12- (2,4-Dibrornanilino) -äthyl] -harnstoff,
K- [ 2- (3, ^-,jlbromanilino) -äthyl] -harnstoff,
N-[2-(2,6-Dibromanilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [ 2- (2,3-Dibrornanilino) -äthyl] -harnstoff,
IT-[2-(2,5-Dibromanilino)-äthyl]-harnstoff,
K-[2-(3,A-Dibromanilino)-äthyl]-harnstoff,
- 25 -BAD ORIGINAL 209829/1179
M/11785
N-[2-(2,4-Difluoranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(3,5-Difluoranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [ 2- (2 ,,6-Dif luoranilino) -äthyl ] -harnstoff,
N-[2-(2,3-Difluoranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(2,5-Difluoranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(3,4-Difluoranilino)-äthyl!-harnstoff,
N-[2-(2,4-Dij odanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(3,5-Dij odanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2,6-Dijodanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2,3-Dijodanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2,5-Di,jodanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(3,4-Dijodanilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [ 2- (2,4-Ditrif luormethylanilino) -äthyl] -harnstoff,
N-[2-(3,5-Ditrifluormethylanilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(2,6-Ditrifluormethylanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-C2-(2,3-Ditrifluormethylanilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(2,5-Ditrifluormethylanilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(3,4-Ditrifluormethylanilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(3-Brom-5-chloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(3-Jod-5-chloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(3-Trifluormethyl-5-chloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(3-Fluor-5-chloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2-Brom-4-chloranilino)-äthyl]-harnstoff, N- [ 2- (3-Brom-5-fluoranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- E2-(3-Brom-5-trifluormethylanilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(2-Brom-6-chloranilino)-äthyl]-harnstoff,
N-[2-(2-Jod-3-fluoranilino)-äthyl]-harnstoff,
N- [2-(2-Brom-5-fluoranilino)-äthyl]-harnstoff und
N-[ 2- (3-Chlor-4-trif luormethylanilino )-äthyl]-harnstoff.
- 26 -
209829/117 9
M/11785
Beispiel 13
Ersetzt.man in dem Verfahren gemäß Beispiel 5 N-[2-(3,5-Dichloranilino)-äthyl]-harn
stoff durch eine äquimolare Menge jeweils eines der Produkte von Beispiel 12, so erhält
man entsprechend
1-(2,4-Di chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon, l-(2,3-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(2,5-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3 j4-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,4-Dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3*5-Dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,6-Dibromphenyl)-2-imidazolidinon, 1-(2,3-Dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,5-Dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3,4-Dibromphenyl)-2-imidazolidinon, 1- (2,4-Dif luorphenyl.) -2- imidazolidinon,
1-(3,5-Difluorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,6-Difluorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,3-Difluorphenyl)-2-imidazolidinon, ·
1-(2,5-Difluorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(3,4-Difluorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(2,4-Dijodphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(3,5-Dijodphenyl)-2-imidazolidinon, 1-(2,6-Dijodphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,3-Dij odphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,5-Dijodpheriyl)-2-imidazolidinon,
1-(3,4-Dijodphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,4-Ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3,5-Ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,6-Ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(2,3-Ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
- 27 209829/1179
"'■"■■" " ~ """ ~
~~ ~"~" 2T64021
1-(2,5-Ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3,4-Ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(3-Brom-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon, 1-(3-Jod-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3-Trifluormethyl-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3-Fluor-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(2-Brom-4-chlorphenyl)-2-imidazolidinon, 1-(3-Brom-5-fluorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-(3-Brom-5-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(2-Brom-6-chlorphenyl)-2-imidazolidinon, 1-(2-Jod-3-fluorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-(2-Brom-5-fluorphenyl)-2-imidazolidinon und 1-(3-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon.
Beispiel 14
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 6 1-(3,5-Dichlorphenyl)
-2-imidazolidinon durch eine äquimolare Menge jeweils eines der Produkte von Beispiel 13, so erhält man entsprechend
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
ti
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,5-di chlorphenyl)-2-imidazolidinonj
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,4-dichlorphenyl) 2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,4-dibro*mphenyl)-2-imidazolidinon,
- 28 -
209829/ 1 179
M/11785
.1 _ [ ;?_ (l\ t 4-Λ lhylcndioxypiperidino)-äthyl] -3- (3,5-dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,6-dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,3-dibromphenyl)-
2-imidazolidinon, ·
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,5-dibromphenyl) -
2-imidazolidinon, >
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,4-dibromphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,4-difluorphenyl) 2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-difluorphenyl) 2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,6-difluorphenyl) 2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,3-difluorphenyl) 2-imidazolidinon,
1-C 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,5-difluorphenyl) ■
2-imidazolidinon, 1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl[-3-(3,4-difluorphenyl) 2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,4-dij odphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dijodphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,6-dij odphenyl)-2-imidazolidinon·,
l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,3-dijodphenyl)-2-imidazolidinon,
l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2,5-dijodphenyl)-2-imidazolidinon,
- 29 -
209829/ 1179
M/11785
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,4-dijodphenyl) 2-imidazolidinon,
1- [ 2- (4 ,,4-Äthylendioxypiperidino ) -äthyl]-3- ( 2,4-di trif luorrae thylphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [ 2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-ditrif luormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
·
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino )-äthyl]-3- (2,6-ditrifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
'
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino) -äthyl] -3- ( 2,3-di trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino) -äthyl] -3- (2,5-ditrif luo rmethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl] -3- (3,4-di trif luormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
l-[ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3- ( 3-brom-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino) -äthyl] -3- (3-ood-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino) -äthyl] -3- (3- trif luormethyl-5-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
. .
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino ) -äthyl] -3- ( 3-f luor—5-phlorphenyl)-2-imidazolidinon,
.
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino ) -äthyl] -3- ( 2-brom-4-chlorphenyl
)-2-imidazolidinon, .-"..-■ 1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino) -äthyl] -3- ( 3-brom-5-f luorphenyl)-2-imidazolidinon,
l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2-t>rom-6-chlorphenyl)-2-imidazolidinon,
1-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(2-jod-3-fluorphenyl)-2-imidazolidinon,
1- [ 2- (4,4-Äthylendioxypiperidino )-äthyl]-3-( 2-brom-5-fluorphenyl)-2-imidazolidinon
und
- 30 -209 829/117 9
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1- [ 2- ( 4, 4-Äthylendioxypiperidino) -üthyl ] -3- (3-chlor-4 triiluoiT.ie
thy !phenyl)-2-imidazolidinon.
Beispiel 15
Herstellung von l-[2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl')-2-imidazolidinon
0 Cl
0-CH2CH2 -
O-<T
Cl
15,02 g (0,0649 Mol) l-(3,5-Dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
in 150 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise zu einer gerührten
Suspension von 50 %igem Natriumhydrid (3,17g) in 50 ml Dimethylacetamid gegeben. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde
auf 1000C erhitzt. Es entwickelt sich Wasserstoffgas (1455 ml 100
% der Theorie). Man kühlt und gibt 10,70 g (0,0649 Mol) 2-(2-Chloräthoxy)-tetrahydropyran in 10 ml Dimethylacetamid
zu. Nachdem man. 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt hat, dampft man die Mischung im Vakuum ein. Man suspendiert den Rückstand
in Wasser und extrahiert mit mehreren Portionen Äther. Diese werden vereinigt, mit Wasser, 2 η Kaliumcarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Kugelrphr
bei 97 bis l60°C / 3 x 10 mm destilliert. Man sammelt einen gelben Feststoff und ein Ö14ie beide sowohl Ausgangsmaterial
als auch Produkt enthalten. Dies zeigt sich bei Dünnschicht-
- 31 -
209829/1 179 BAD ORIGINAL
" '"""■ 216Λ021
M/11785
Chromatographie auf Tonerde mit Methylenchlorid (Joddampf-Fleck,
R-. Produkt ~0,7, Rf Ausgangs terial —0,14).
Diese Mischung wird mit Petroläther verrieben, wobei sich ein Feststoff ergibt. Dieser Feststoff wird in einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung
zweimal mit Petroläther extrahiert.
Das extrahierte Material wird in einem Kugelrohr bei 90 bis 1000C,
3 χ 10 mm destilliert bis alles Ausgangsmaterial entfernt ist.
Das Produkt, 1-[2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
destilliert dann als dunkles Öl, das sich in einen gräulichen Feststoff verfestigt.
Ausbeute: 14,48 g (62,1 % .der Theorie). Eine kleine Probe
(1,53 g) werden in einem Kugelrohr bei 150°C/4 χ ΙΟ"-5 mm
destilliert, wobei sich eine Analysenprobe ergibt, ein Öl, das einen weißen Feststoff bildet (1,36 g).
Analyse C16H20Cl2N2O
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Beispiel 16
Herstellung von 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidino"n
| (MW | 359 | ,25) | C | 50 | H | 62 | N | ,80 |
| 53, | 22 | 5, | 57 | 7 | ,99 | |||
| 53, | 5, | 7 | ||||||
HO - CH2CH2 -
- 32 209829/1179
M/11785
11,36 g (0,0316 Mol) l-[2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
werden in 125 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure gelöst. Dies
wird auf einem Dampfbad 23 Stunden am Rückfluß gehalten. Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand
wird mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Diese werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum zu einem braunen, fluiden Öl eingedampft. Kugelrohrdestillation bei 80°C/l0 mm entfernt eine: klare
Flüssigkeit. Der braune, klebrige Rückstand wird bei 1550C/
4 χ 10""■*mm weiter destilliert, wobei sich ein Öl ergibt, das
langsam zu einem weißen Feststoff kristallisiert, 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon.
Ausbeute 7,32 g ( 84,1 % der Theorie). Eine Probe (1,40 g) wird dann aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei
sich weiße Nadeln ergeben. Ausbeute 0,96 g (68,6 % der Umkristallisätion), F = 102 bis 103°C (teilweises Schmelzen
mit erneuter Verfestigung).
| Analyse C11H12C] | ■2N2°2 (1^ | 275,14) | H | 40 | N | 19 | Cl |
| C | 4, | 82 | 10, | 12 | 25,78 | ||
| berechnet: | 48,02 | 4, | 10, | 25,9 | |||
| gefunden: | 48,33 | ||||||
Beispiel 17
Herstellung von l-(2-p-Toluolsulfonyl-äthyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)
-2-imidazolidinon
SO, - CH9CH0 - N N
- 33 - .
209829/ 1 1 79
209829/ 1 1 79
M/11785
3,61 g (0,0131 Mol) l-(2-Hydroxyäthyl)-3-(3,5-dichlorpnenyl)~
2-imidazolidinon in 20 ml trockenem' Pyridin werden langsam zu
einer auf 00C gekühlten Lösung von 2,74 g (0,0144 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 14 ml Pyridin gegeben. Man läßt ·
auf Raumtemperatur abkühlen und rührt 22 Stunden. Die Mischung wird im Vakuum zu einem gummiartigen Rückstand eingedampft,
der mit Äther verrieben wird. Dann wird sie in Methylenchlorid gelöst, mit mehreren Portionen Wasser gewaschen, über Natrium-?
sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem weißen Feststoff, 1-(2-p-Toluolsulfonyl-äthyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon,
eingedampft. Ausbeute: 4,83 g (85,8 % der
Theorie). Dies wird dann aus Benzol umkristallisiert, wobei sich weiße Nadeln ergeben. Ausbeute: 3,24 g (57,7 % der
Theorie), F = 158 bis 1590C
Analyse C18 H18C12N204S
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Herstellung vop l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyl]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
0,44 g l-(2-p-To0.uolsulfonyl-äthyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon
(0,0103 Mol) in 40 ml Benzol werden langsam zu einer Lösung von 0,161 g (0,0113 Mol) 4,4-Äthylendioxypiperidin
und 0,246 g (0,0206 Mol) Triäthylamin in 10 ml Benzol gegeben. Man erhitzt 48 Stunden zum Rückfluß und
dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst
und mit 2 η Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen.
- 34 BAD ORIGINAL
209829/1179
| 429, | 31): | H | 23 | N | 53 | Cl | 52 |
| C | 4, | 28 | 6, | 48 | 16, | 65 | |
| 50, | 35 | 4, | 6, | 16, | |||
| 50, | 39 | ||||||
M/11785
Die .organische Lösungw^rd über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im -Vakuum zu einem gelbbraunen Feststoff eingedampft.
Ausbeute: 0,33 g (80,1 % der Theorie). Dünnschichtchrornatographie
auf Tonerde (Methylenchlorid, Joddampf-Fleck, Rp Produkt>~'0,13) ergibt, daß· dieses Material das gewünschte
Produkt mit einer kleinen Menge Material
Dieses Material wird in einem Kugelrohr bei -170°C/8 χ lO'^mm
destilliert, wobei sich ein Öl ergibt, das zu einem weißen Feststoff kristallisiert, l-[2-(4,4-Äthylendioxypiperidino)-äthyi]-3-(3,5-dichlorphenyl)-2-imidazolidinon.
Ausbeute: 0,28 g (67,9 % der Theorie). Das IR-Spektrum dieses
Materials ist mit dem der-Produkte, gemäß Beispiel 6 und 7
identisch.
Die vorstehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen sollen die Erfindung nicht beschränken.
- 35 -
20 9829/ 1 1 7 9 BAD ORIGINAL
Claims (1)
- iM/11785Pa t entan sp rUicheVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)CH2- CH- RJCH2CH2 -worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl-, Phenyl oder Benzyl und2 3
R und R , die gleich oder verschieden sein können, Chlor, Brom, Jod oder Trxfluormethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV)- CH- 36 -20 98 29/1179M/11785worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein reaktionsfähiges Halogenatom oder einen Tosylrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V)oder einer Verbindung der Formel (Xl)2 worin R und umsetzt.die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,- 37 -209829/117 9M/117852. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) mit dem Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird.3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines wasserfreien nichtreagierenden Lösungsmittel mediums bei einer Temperatur von 20 bis 1500C durchgeführt wird.4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)CHc-CH-Ri
0 0worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Athylenchlorhydrin, wobei sich eine Verbindung der Formel (VII)CH - 1 CH2 I R I 0 0 CH2CH2OH209829/1178I Μ/11785 .ergibt, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit Thionylchlorid, Thionylbroraid oder p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt wird.5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) durch(a) Umsetzen eines substituierten Anilins der Formel (VIII)2 ^ '
worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 2-Brom-äthylamin-hydro-bromid, wobei sich eine Verbindung der Formel (IX) ergibtNH-CH2CH2NH2(b) Umsetzen dieser Verbindung der Formel (IX) mit Kaliumcyanat in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, wobei sich eine Verbindung der Formel (X) ergibt- 39 -209829/1179M/11785HOH HON - CH2CH2N-C-NH2(c) Cyclisieren dieser Verbindung der Formel X durch Erhitzen auf 1900C hergestellt wird.6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Xl) durch(a) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit Natrium, Natriumamid oder einem Alkalimetallhydrid, wobei sich ein Alkalimetallsalz dieser Verbindung der Formel (V) bildet,(b) Umsetzen dieses Salzes der Formel (V) mit 2-(2-Chloräthoxy)-tetrahydropyran, wobei sich eine Verbindung der Formel (XII)2 ^5
ergibt, worin R und R-7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, .- 40 209829/ 117921&4021M/11785(c) Behandeln der Verbindung der Formel (XII) mit einer starken Säure, wobei sich eine Verbindung der Formel (XIII)0 IlHO-CH2CH2-N Nergibt, und(d) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit p-Toluolsulfonylchlorid bei einer niedrigen Temperatur hergestellt wird.Verbindung der Formel (I)CH2CH2 - Nworin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,und R und R , die gleich oder verschieden sein können, Chlor, 'Brom, Jod oder Trifluormethyl bedeuten. :209829/1179M/117858. Verbindung gemäß,Anspruch der Formel2 3
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können,Chlor» Brom, Jod oder Trifluormethyl bedeuten.9. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel1 ·- N NClClworin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.- 42 -179M/11785Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10 in Form von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.12. Verbindungen der Formel (i), gemäß Anspruch 7, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1.13. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung oder ein Salz gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11 und einen pharmazeutischen, Träger dafür umfaßt.14. Pharmazeutisches Mittel in Dosierungseinheitsform, geeignet zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,3 bis 5 mg pro kg Körpergewicht Verbindung der Formel (i) enthält.- 43 -209829/1179 BAD ORIGINAL
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