DE2163036A1

DE2163036A1 - Pharmazeutisches oder kosmetisches praeparat mit retardwirkung fuer externe applikation

Info

Publication number: DE2163036A1
Application number: DE19712163036
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Ing Dr Baukal; Heinz-Joachim Dr Kinkel; Erich Robens; Gerhard Dr Walter
Original assignee: WALTER GERHARD DR 6000 FRANKFURT
Current assignee: WALTER GERHARD DR 6000 FRANKFURT
Priority date: 1971-12-18
Filing date: 1971-12-18
Publication date: 1973-06-20

Description

Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat mit Retardwirkung für externe Applikation ========================================= Die Erfindung betrifft ein äußerlich anzuwendendes pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat mit Retardwirkung, das aus einem feinteiligen hochporösen Pulver als Trägersubstanz besteht, in das der Wirkstoff eingelagert ist. Das Pulver kann in einem verflüssigten Treibgas suspendiert sein, in dem sowohl das Pulver als auch der Wirkstoff unlöslich sind und als Spray appliziert werden. Der Wirkstoff wird nach dem Aufbringen auf die Haut und der Benetzung durch das Hautsekret über einen längeren Zeitraum hinweg langsam an die Haut abgegeben. Im Austausch werden Geruchstoffe von d-em Pulver aufgenommen.
An ein Retard-Präparat für äußere Anwendung müssen die folgenden Forderungen gestellt werden: Die Trägersubstanz muß hautverträglich sein, sie muß im Hautsekret unlöslich sein und sie darf hinsichtlich Farbe und Korngröße nicht störend wirken. Der Wirkstoff muß im Hautsekret löslich sein. Die Abgaberate des Wirkstoffes sollte über die Anwendungszeit möglichst konstant bleiben, damit der Wirkstoff ökonomisch angewandt und eine anfängliche Überdosierung vermieden wird.
Die Forderungen für iie Trägersubstanz werden erfindungsgemäß dadurch erfüllt, daß sie aus einem Pulver mit einer Korngröße von weniger als 100 /um besteht. wobei die Einzelkörner hochporös sind. Die Trägersubstanz muß farblos oder hautfarben sein oder einen gewünschten Farbeffekt aufweisen.
Es ist bekannt bei einem zur Injektion oder zur oralen Apllikation bestimmten Medikament eine Retardwirkung dadurch zu erzielen, daß der Wirkstoff an der Oberfläche eines Adsorbens gebunden wird. Die Desorption von der Oberfläche geschieht langsam, die Wirkstoffabgabe wird verzögert. Beispielsweise wird bei dem injizierbaren Adsorbatimpfstoff die immunisierende Wirkung dadurch-verlängertt daß der Wirkstoff an kolloidalem Aluminiumhydroxid gebunden wird. Bei oral applizierbaren Medikamenten hat sich die Bindung des Wirkstoffes an Aktivkohle bewährt Für externe Anwendungen benützt man Mhschungen von Wirkstoffen mit Stärke, Talkum und Zinkoxid. Die Pudergrundlagen sind nicht porös, sie weisen jedoch auf Grund ihrer feinen Verteilung zum Teil eine relativ große "äuBere" spezifische Oberfläche und dadurch Adsorptionsvermögen auf. Sie können daher sowohl für Wirkstoffe, als auch für das Hautsekret als Adsorbens dienen.
Die Trägersubstanzen gemäß der Erfindung sind hochporös und besItzen deshalb eine große spezifische Oberfläche. Diese Oberfläche wird jedoch nicht von der Außenfläche des Korns gebildet, sondern im wesentlichen von den Porenwänden. Zusätzlich zur Adsorption tritt in den Poren Kapillarkondensation auf, wodurch das Sorptionsvermögen der Trägersubstanzen gemäß der Erfindung erheblich höher ist, als das üblicher Puder. Weil bei der Abgabe des Wirkstoffes dieser zunächst aus dem Porensystem herausdiffundieren muß, bevor er von der Haut resorbiert werden kann, tritt ein Retardeffekt auf, der bei üblichen Wirkstoff/Pulver-Mischungen in dieser Stärke nicht beobachtet wird.
Je nach der Porenstruktur haben die Trägersubstanzen gemäß der Erfindung verschiedene Eigenschaften hinsichtlich der Retardwirkung: 1. Bei einer Trägersubstanz mit großer innerer spezfft q Oberfläche bei der der Wirkstoff adsorptiv gebunden ist, erfolgt die Wirkstoffabgabe etwa exponentiell, weil die Abgaberate zu jedem Zeitpunkt etwa proportional der noch gespeicherten Wirkstoffmenge ist. Von den Abmessungen der spezifischen Oberfläche hängt sowohl die speicherbare Wirkstoffmenge, als auch der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe ab. Die Wirkungsdauer eines Präparates läßt sich durch Wahl einer Trägersubstanz für einen bestimmten Wirkstoff variieren. Derartige Trägersubstanzen werden vorteilhaft dann benützt, wenn der Wirkstoff an der Haut mehr oder weniger lange haftet und wenn eine anfängliche stärkere Dosierung erwünscht ist. Vorteilhaft ist dabei, daß die auf dem Adsorbens freigewordenen Adsorptionsplätze sehr schnell zur Aufnahme von Geruchsstoffen zur Verfügung stehen.
2. Bei einer Trägersubstanz mit poröser Struktur, bei der weniger die Adsorption, als die Kapillarkondensation die Speicherung des Wirkstoffes bewirkt, kann der Vorgang ähnlich verlaufen, wie bei der adsorptiven Speicherung.
Ein anderes Verhalten zeigt jedoch ein Porensystem mit sogenannten Tintenfaßporen. Mit Tintenfaßporen werden Poren bezeichnet, die im einfachsten Fall aus einem Hohlraum bestehen, der mit einem engen Porenhals nach außen geöffnet ist, (siehe i.B. S.J. Gregg, K.S.W. Sing: Adsorption, Surface Area and Porosity; London: Academic Press 1967; S. 145 ff). Bei derartigen Poren sind zwei Parameter unabhängig voneinander veränderlich: das Volumen des Hohlraumes und die Abmessungen (lichte Weite und Länge) des Porenhalses. Die speicherbare Wirkstoffmenge hängt fast ausschließlich vom Volumen des Hohlraumes ab, der zeitliche Verlauf und die Dauer der Wirkstoffabgabe wird bei einem verhältnismäßig engem Porenhals vorwiegend von dessen Dimensionen bestimmt, d.h sie ist unabhängig von der deponierten Menge.
In der Praxis kann der Hohlraum eine sehr unregelmäßige Form haben und er kann auch durch mehrere Porenhälse mit verschiedenem Durchmesser und unterschiedlicher Länge nach außen geöffnet sein. Die Porenhälse wiederum können schlitz- oder zylinderförmige Gestalt haben, sie können gekrümmt sein und ihre lichte Weite kann über die Länge des Porenhalses schwanken. Die Porenhälse müssen nicht direkt an der äußeren Oberfläche raiinden; es können auch mehrere zunächst einen breiteren Kanal bilden, der mit der äußeren Oberfläche verbunden ist. Ein Porensystem setzt sich in der Praxis meist aus einer Vielzahl von Poren sehr unterschiedlicher Formen und Abmessungen zusammen. Solche sehr kompliziert aufgebauten Porensysteme verhalten sich wie ein System von Tintenfaßporen, wenn im Durchschnitt die Durchmesser der Hohlräume mehr als doppelt so groß sind, als die zugehörigen Porenhälse.
Für die erfindungsgemäße Anwendung interessieren nur Tintenfaßporen, deren Porenhälse dem Bereich der Mikro- und Mesoporen angehören, also lichte Weiten von weniger als 0,1 Zum bis herab zu einigen Atomdurchmessern haben, (siehe z.B.
D.H. Everett, R.H. Ottewill (eds.): Surface Area Determination; Londda:ButterKorth 1970, S. 63).
Nach der Applikation eines Puders, das aus einer unlöslichen Trägersubstanz mit Tintenfaßporen mit einem darin gespeicherten Wirkstoff besteht, wird dieses zunächst vom Hautsekret benetzt. Sodann diffundiert aurcn das Sekret der Wirkstoff aus den Hohlräumen nach außen, während das Sekret und Geruchsstoffe in die Hohlräume hinein diffundieren. In den Hohlräumen ist die Konzentration des Wirkstoffes zenächst 1, während sie außerhalb des Präparates O ist. Umgekehrt verhält es sich: mit dem Hautsekret. Die Abgaberate des Wirkstoffes wird durch die Abmessungen des Porenhalses und durch den Konzentrationsgradienten vorgegeben. Hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs der Wirkstoffabgabe sind zwei Fälle zu unterscheiden: a) Der Wirkstoff ist im Hautsekret nur beschränkt löslich und bildet eine separate Phase. Dann bleibt die Wirkstoffkonzentration im Hohlraum und dadurch die Abgaberate so lange konstant, bis die separate Phase verschwunden ist. Danach fällt die Abgaberate relativ schnell auf Q ab.
b) Der Wirkstoff ist in jedem Verhältnis mischbar mit dem Hautsekret. In diesem Fall nimmt die Konzentration des Wirkstoffes im Hohlraum laufend ab. Dementsprechend verringert sich auch ständig die Diffusionsgeschwindigkeit im Porenhals und die Abgaberate. Der Porenhals wirkt jedoch als Widerstand für den Wirkstoffstrom und verlängert die Wirkungsdauer.
Sind die Abmessungen der Porenhälse im Porensystem sehr unterschiedlich, dann werden zuerst die Hohlräume mit kurzen und weiten Porenhälsen entleert, während die Konzentration in den Hohlräumen mit langen und engen Porenhälsen über einen längeren Zeitraum hinweg konstant bleibt. Die Abgaberate des Wirkstoffes aus einem solchen Porensystem sinkt mit der Zeit. Durch eine entsprechende Zusammensetzung des Porensystems kann ein beliebiger zeitlicher Verlauf der Wirkstoffabgabe, z.B. angenähert linear vorgegeben werden.
Als Beispiel seien in der folgenden Abschätzung eine für die Praxis brauchbare Trägersubstanz charakterisiert: Das Pulver habe ein Volumen von 100 mm3; davon soll auf das Hohlraumvolumen 10 mm3 entfallen. Die Hohlräume seien durch a = 108 nicht sehr unterschiedlicher Porenhälse mit einer mittleren Querschnittsfläche von A = 10 nm2 und einer mittleren Länge von 0,1 /ummit der Oberfläche verbunden. Die Konzentration des Wirkstoffes in den Hohlräumen sei c2 = 0,1 3 /uMol/mm3, während im Hautsekret c = O sei. Nimmt man einen Diffusionskoeffizienten von D = iO -9 m2 s 1 an, so erhält man nach dem Fickschen Gesetz in vereinfachter Form (siehe z.B. C.D. Hodgman (ed): Handbook of Chemistry and Physics, 44. ed., Cleveland: Chemical Rubber Publishing 1961, S. 2274) für die Abgaberate n: Bei einem Molekulargewicht des Wirkstoffes M = 200 und einer Dichte Ç = 106 g . m-3 erhält man dann für die Abgabedauer t unter der Voraussetzung einer konstant bleibenden Konzentration des Wirkstoffes in den Hohlräumen (Fall 1) t = W = H = vQ = 15 h Bei geringer Löslichkeit des Wirkstoffes bliebe demnach die Abgaberate länger als 1/2 Tag1 konstant.
Als Materialien für die Trägersubstanz gemäß der Erfindung kommen Oxide, keramische Werkstoffe sowie Kunststoffe in Betracht.
Oxide wie Siliziumoxid, Aluminiumoxid, Zirkonoxid u.a. lassen sich aus dem entsprechenden Hydroxidgel durch Entwässern und Trocknen bei einigen hundert Grad in hochporöser Form herstellen, (siehe z.B. A. Lottermoser: Kurze Einführung in die Kolloidchemie; 2. Auflage, Dresden: Steinkopff 1948, S. 113 ff und 152; E. Robens, G. Sandstede: Z. Instrumentenkunde 75 (1967) S. 177). Bei einem anderen Verfahren (K.S. Mazdiyasny, C.T. Lynch, J.S. Smith; J.Am. Ceramic Soc 48 (1965) 372-375) werden in organischen Lösungsmitteln gelöste Alkoholate durch Hydrolyse und anschließendes Trocknen in Oxide mit Kristalliten und Poren im Submikronbereich umgesetzt.
Poröse Trägersubstanzen lassen sich durch Verfestigen von Pulvern mit Korngrößen im Submikronbereich unter hohem Druck oder durch Sintern herstellen. Poröse Strukturen der gewünschten Art erhält man durch thermischen Abbau von Hydraten oder Salzen; als Beispiel sei die thermische Zersetzung von Calciumoxalat angeführt (siehe z.B. Cfr Duval; Inorganic T4ermogravimetfic Analysis; 2. Aufl., Amsterdam: Elsevier 1963>.
Bei den obengenannten Verfahren sawie bei einer Reihe anderer bekannter Verfahren läßt sich durch Variation der Herstellungsbedingungen die Porenstruktur beeinflussen.
Die Deponierung des Wirkstoffes in der Trägersubstanz kann durch Immersion der Substanz in dem als Flüssigkeit vorliegenden Wirkstoff erfolgen. Hierbei müssen eventuell die Stoffe, die bei der Herstellung der Trågersubstanz in in den Hohlräumen eingelagert wurden (z.B. Wasser) entfernt werden.
Dir kann durch Evakuieren bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Deponierung kann auch durch Immersion in eine Wirkstofflösung und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels erfolgen. Ferner kann sie durch Kondensation aus der Gasphase erfolgen, nachdem der Wirkstoff verdampft wurde. Er kann schließlich vor der Präparation der Trägersubstanz den Ausgangsstoffen beigemischt werden, so daß er bei der Herstellung des Trägers in den Poren eingeschlossen wird. So z.B. kann er in der wassrigen Lösung des Metallsalzes oder in der organischen Lösung des Metallalkoholats gelöst oder suspendiert werden. Wird aus dieser Lösung anschließend das Oxid, Oxidhydrat oder Hydroxid ausgefällt, wird der Wirkstoff Utgerissen und in die Poren eingelagert.

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat mit Retardwirkung für äußerliche Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem hochporösen pulverförmigen Trägermaterial mit einer Korngröße von weniger als 10 /umbesteht und daß die Körner eine große spezifische Oberfläche aufweisen, daß das Trägermaterial im Hautsekret unlöslich ist, und daß die Oberfläche des Trägermaterials mit einem Wirkstoff beladen ist, bzw. daß dieser Wirkstoff in die Poren eingelagert ist, und daß der Wirkstoff im Hautsekret löslich ist.

2. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Hohlräume enthält, die mit engen Porenhälsen mit der äußeren Oberfläche verbunden sind, wobei die mittleren' Durchmsser der Hohlräume im Schnitt mehr als doppelt so groß sind wierdie mittleren lichten Weiten der Porenhälse und die lichte Weite der Porenhälse überwiegendkleiner als 0,1 lum~ist,

3. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff ein keramisches Material ist.

4. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff ein Oxid ist.

5. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxid Aluminiumoxid, Siliziumoxid oder Zirkonoxid ist.

6. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnt, daß der Feststoff durch Entwässern und Trocknen eines Hydroxidgels oder Oxidhydratgels gewonnen wurde.

7. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxid durch Hydrolyse von in organischen Lösungsmitteln gelösten Alkoholaten hergestellt wurde.

8. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, nach bspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial aus Kunststoff besteht.

9. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, nach Aspruch 1 bis 5 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial durch Pressen pulverförmigen Ausgangsmaterials hergestellt wurde.

10. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, nach Anspruch 1 bis 5, 8 oder 9, dadurch gekenzeichnet, daß das Trägermaterial durch Sintern hergestellt wurde.

11. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff vor der Ausfällung und Trocknung des Oxids, Oxidhydrats oder hydroxids in der Lösung des entsprechenden Metallsalzes oder Alkoholats gelöst oder suspendiert war.

12. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial durch thermischen Abbau eines Hydrats oder Salzes gewonnen wurde.

13. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Flüssigkeit suspendiert ist, in dem der Wirkstoff wniöslich ist.

14. Pharmazeutisches oder kostetisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit ein verflüssigtes Treibgas für eine Sprayanordnung ist.