DE69100792T2

DE69100792T2 - Aerosolträger.

Info

Publication number: DE69100792T2
Application number: DE91902428T
Authority: DE
Inventors: David Ganderton; Nuha Kassem
Original assignee: British Technology Group Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1990-01-24
Filing date: 1991-01-24
Publication date: 1994-04-14
Anticipated expiration: 2011-01-25
Also published as: CA2049302C; DE69100792D1; HUT59821A; AU635616B2; HU913284D0; FI914460A0; WO1991011179A1; JPH04504427A; US5254330A; JP3100626B2; NO913731D0; KR920700623A; EP0464171A1; FI914460A7; GB2240337A; CA2049302A1; PT96567A; GB9101551D0; GB2240337B; AU7155991A

Description

Die Erfindung betrifft ein neue Trägermaterialien, die für die Zubereitung pharmazeutischer Präparate, insbesondere trockener Pulverpräparate, die für die Verwendung in Inhalations-Aerosolen geeignet sind, nützlich sind und neue Verfahren zur Herstellung dieser Materialien.
Die Verabreichung pharmakologischer Mittel durch Inhalation wurde als wertvolle Technik erkannt, insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten des Atmungstrakts. Die Wirksamkeit dieser Verfahren wurde durch die Schwierigkeit begrenzt, geeignete Dosismengen für die Lungen verfügbar zu machen. Die derzeit verfügbaren Abgabesysteme sind Vernebler, Inhalatoren, die unter Druck stehen, mit abgemessener Dosis, und Inhalatoren für trockene Pulver. Vernebler sind relativ wirksam, sie sind jedoch teuer und massig und als Folge werden sie hauptsächlich in Krankenhäusern verwendet. Inhalatoren mit abgemessener Dosis, die unter Druck stehen, erfordern eine gute Koordination der Betätigung und der Inhalation, was für viele Patienten Schwierigkeiten darstellt. Sie erfordern weiterhin die Verwendung von Treibmitteln, die aus Umweltgründen unerwünscht sind.
Es wurde eine Vielzahl von Inhalatoren für trockene Pulver entwickelt. Alle von ihnen verlassen sich auf die Einatmungsbemühung des patienten, um feinverteilte Arzneimittelteilchen zu bilden, die für die Lungen verfügbar sind. Es gab weiterhin verschiedene Vorschläge für trockene Pulverzubereitungen, die für die Verwendung in diesen Inhalatoren geeignet sind, um die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern. Beispielsweise wird in der Internationalen Patentanmeldung WO 87/05213 ein Träger beschrieben, der Mikrokörnchen aus einem Konglomerat aus einem oder mehreren esten wasserlöslichen Verdünnungsmitteln mit einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, enthält. In der Praxis tritt eine andere Schwierigkeit durch die Tendenz der Arzneimittelteilchen auf, die notwendigerweise eine retative kleine Größe besitzen. Diese agglomerieren entweder mit sich selbst oder öfters mit Teilchen der Trägermaterialien, mit denen sie vermischt werden. Die Schwierigkeiten, die in der Redispersion dieser Agglomerate liegen, bedeuten, daß nur ein kleiner Anteil des Arzneimittels, der so gering wie 5% sein kann, tatsächlich über die Lungen aufgenommen wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Materialien, die als Träger in trockenen Pulverzusammensetzungen für einen Inhalator nützlich sind. Die Anmelderin hat gefunden, daß die Redispersion von Arzneimittelteilchen aus Zusammensetzungen, die Träger enthalten, erleichtert wird, wenn die Runzligkeit bzw. Faltigkeit der Trägerteilchen verringert wird. Die Runzligkeitswerte der Materialien sind solche, die durch Luftdurchdringungsmessung bzw. Luftpermeametrie gemessen werden. Gemäß einer Ausführungsform ist Gegerstand der Erfindung ein teilchenförmiger Träger, der für die Verwendung für die Herstellung pharmazeutischer Präparate geeignet ist, der eine durchschnittliche Teilchengröße von 5 x 10&supmin;&sup6; bis 1 x 10&supmin;³ m (5,0 bis 1000 um) und eine Runzligkeit von weniger als 1,75 besitzt. Die Messung der Runzligkeit durch Luftdurchdringung ergibt ein Ergebnis, welches die Natur der äußeren Oberfläche des zu prüfenden Materials reflektiert, wohingegen die Messungen mit solchen Verfahren, wie Stickstoffadsorption, die Gesamtoberfläche einschließlich der Flächen, die für teilchenförmige Feststoffe nicht zugänglich sind, reflektieren. Es wurde gefunden, daß die Runzligkeit bekannter Arzneimittelträgersubstanzen, bestimmt durch Luftdurchdringungsmessung, mindestens 1,96 beträgt und im allgemeinen größer als 2,0 ist. Der Träger kann irgendein kristallines nicht-toxisches Material sein, das für die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten annehmbar ist, welches die pharmazeutisch aktiven Materialien, mit denen es zusammen verarbeitet wird, nicht destabilisiert und welches in einer Form mit einer Runzligkeit von weniger als 1,75 hergestellt werden kann.
Die bevorzugten Träger sind solche, von denen bekannt ist, daß sie für trockene Pulverzubereitungen für einen Inhalator nützlich sind, insbesondere die Monosaccharide, wie Lactose, Mannit, Arabinose, Xylit und Dextrose, und ihre Monohydrate, die Disaccharide, wie Maltose oder Saccharose, und die Polysaccharide, wie Stärken, Dextrine oder Dextrane.
Bevorzugt enthält der Träger einen teilchenförmigen kristallinen Zucker, wie Glucose, Fructose, Mannit, Saccharose, und am meisten bevorzugt Lactose.
Die durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen des Trägers liegt bevorzugt im Bereich von 5 x 10&supmin;&sup6; bis 1 x 10&supmin;³ m (5,0 bis 1000 um) und bevorzugter im Bereich von 3 x 10&supmin;&sup5; bis 2,5 x 10&supmin;&sup4; m (30 bis 250 um) und am meisten bevorzugt beträgt sie 5 x 10&supmin;&sup5; bis 1 x 10&supmin;&sup4; m (50 bis 100 um). Typischerweise werden mindestens 95% der Teilchen eine Größe besitzen, die in diesen Bereich fällt, obgleich die Anwesenheit signifikanter Mengen von feinem Material tolerierbar ist, jedoch weniger bevorzugt.
Die teilchenförmigen Zuckerkristalle, die gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet werden, können zweckdienlich durch Kristallisation aus einer Lösung, die bevorzugt eine wäßrige Lösung ist, hergestellt werden. Die Bedingungen, bei denen eine Kristallisation stattfindet, sollten so kontrolliert werden, daß die Bildung von Kristallen, welche den gewünschten niedrigen Runzligkeitsgrad besitzen, begünstigt wird. Im allgemeinen sind Bedingungen, die erlauben, daß sich die Kristalle langsam bilden, bevorzugt, wohingegen solche, die eine schnelle Kristallisation ergeben, entsprechend weniger bevorzugt sind. Die Verwendbarkeit von irgendeinem besonderen Kristallisationsverfahren muß empirisch festgestellt werden, und es liegt innerhalb des Könnens des Fachmanns, nicht-zufriedenstellende Verfahren zu modifizieren, um die gewünschte kristalline Form der neuen Arzneimittelträgersubstanz zu bilden.
Verfahren, bei denen ein Zucker aus einer gesättigten wäßrigen Lösung durch Zugabe von mindestens dem gleichen Volumens eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels und einer Menge eines Lösungsmittels, das sowohl mit Wasser und dem zuvor erwähnten organischen Lösungsmittel mischbar ist und das mindestens 5 Vol.-% des Gesamtvolumens der wäßrigen Lösung und des organischen Lösungsmittels ausmacht, ausgefällt wird, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das neue Ausfällungsverfahren kann zweckdienlich durch Mischen der Lösung und der Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur und Halten von ihnen bei dieser Temperatur bei gutem Mischen bis die Zuckerkristalle gebildet werden durchgeführt werden.
Das Animpfen der gesättigten Lösung kann vorteilhaft sein, insoweit wie es die Zeit, die für die Kristallbildung erforderlich ist, verringert.
Die Größe und Morphologie des teilchenförmigen Materials kann durch Kontrolle der Bedingungen, bei denen eine Kristallisation und ein Kristallwachstum stattfinden, variiert werden. Insbesondere kann die Wahl des organischen, mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels und des mischbaren Lösungsmittels einen beachtlichen Einfluß ausüben. Beispiele von mit Wasser unmischbaren Lösungsmitteln, welche nützlicherweise verwendet werden können, umfassen Hexan, Chloroform, Cyclohexan und Toluol. Beispiele von mischbaren Lösungsmitteln umfassen Aceton, Alkohole und Acetonitril. Die Forderung, daß das mischbare Lösungsmittel mindestens teilweise mit dem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel (und mit Wasser) mischbar ist, bedeutet, daß die Wahl der nicht-mischbaren und mischbaren Lösungsmittel voneinander abhängt. Im Falle der Kristallisation von Lösungen auf Lactose sind die bevorzugten Lösungsmittel Hexan (das unmischbare Lösungsmittel) und Aceton (das mischbare Lösungsmittel). Die Mengen an Lösungsmittel, die verwendet werden, sind bevorzugt so, daß ein Überschuß an Volumen an unmischbarem Lösungsmittel (typischerweise das 1,25fache und mehr, üblicherweise mindestens das 1,5fache des Volumens der gesättigten Lactoselösung) verwendet wird und wobei eine relativ kleine Menge an mischbarem Lösungsmittel, wie nicht mehr als 20 Vol.-%, verwendet wird.
Die Lösungsmittelgemische werden bevorzugt während der Zeit der Kristallisation und des Kristallisationswachstums energisch gerührt. Nach der Kristallisations-Wachstumsphase können die Teilchen durch Filtration gewonnen werden. Sie werden im allgemeinen vor dem Trocknen, beispielsweise mit einem mischbaren Lösungsmittel zur Entfernung von überschüssiger Mutterlauge gewaschen. Die Teilchen können weiteren Waschvorgängen, beispielsweise mit Ethanol und Ethanol/Wasser-Gemischen, zur Verbesserung der Reinheit unterworfen werden. Diese Waschvorgänge dienen ebenfalls dazu, die Mengen an sehr feinen Teilchen, die in dem Produkt vorhanden sind, zu entfernen, was von Vorteil ist.
Form und Größe der Kristalle können durch optische und/oder Raster-Elektronenmikroskopie bestimmt werden. Die Runzligkeit kann durch Luftdurchdringungsmessung bestimmt werden, bei der die volumetrische Strömungsrate (Q) von Luft durch ein gepacktes Bett aus Pulver, das auf eine bekannte Porosität gepreßt ist, zu der Innenoberfläche So des Pulvers in Beziehung gesetzt wird. Die Runzligkeit kann als Verhältnis So/Sd ausgedrückt werden, worin Sd die theoretische Oberfläche bedeutet (unter der Annahme, daß die Teilchen kugelförmig sind). In der Praxis wird die Glattheit der Teilchen leicht unter dem Raster-Elektronenmikroskop erkennbar, und dadurch kann die Bestimmung ihrer Runzligkeit überflüssig werden. Bevorzugt besitzen die Teilchen eine Runzligkeit von nicht mehr als 1,5 und am meisten bevorzugt nicht mehr als 1,3.
Die neuen Trägermaterialien werden bevorzugt als einzige Arzneimittelträgersubstanz in trockenen Pulverinhalierungsmitteln verwendet. Sie können jedoch im Gemisch mit anderen Arzneimittelträgersubstanzen verwendet werden, obgleich es im allgemeinen bevorzugt ist, daß die Arzneimittelträgersubstanz mindestens 80% und bevorzugt mindestens 95 Gew.-% der neuen erfindungsgemäßen Trägermaterialien enthält.
Die neuen Arzneimittelträgersubstanzen können mit irgendeinem geeignetem pharmakologischem Mittel oder Mitteln zur Herstellung der trockenen Pulverzusammensetzungen für die Inhalation vermischt werden. Es wird angenommen, daß solche Zusammensetzungen neu sind, und sie sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die durchschnittliche Teilchengröße des pharmakologisch aktiven Mittels oder der Mittel wird so sein, daß ihr Durchgang tief in den unteren Teil des Atmungstrakts erleichert wird. Im allgemeinen soll die durchschnittliche Teilchengröße innerhalb des Bereiches von 1 x 10&supmin;&sup7; bis 1 x 10&supmin;&sup5; m (0,1 bis 10 um), bevorzugter 5 x 10&supmin;&sup7; bis 5 x 10&supmin;&sup6; m (0,5 bis 5,0 um) liegen und mindestens 95% der Teilchen sollten eine Teilchengröße innerhalb dieser bevorzugten Bereiche besitzen.
Die Menge an pharmakologischem Mittel, die in die Inhalationszusammensetzung eingearbeitet wird, wird im allgemeinen 0,1 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung betragen. Die Menge wird mit der gewünschten Dosis von irgendeinem besonderen Mittel variieren. Jedoch besitzen die neuen Zusammensetzungen den Vorteil, daß ein höherer Anteil an pharmakologischem Mittel für den unteren Teil des Atmungstraktes verfügbar ist und somit der Anteil an irgendeinem besonderen Mittel verringert werden kann auf die Hälfte oder selbst auf ein Viertel des Gewichtes der Zusammensetzung, verglichen mit einer bekannten Rezeptur. Die erhöhte Verfügbarkeit des aktiven Mittels erlaubt auch, daß Mittel durch orale Inhalation verabreicht werden können, die zuvor nicht auf diesem Weg verabreicht werden konnten. So können Mittel außer denen, die üblicherweise zur Behandlung von Störungen des Atmungstraktes verwendet wurden, auf diese Art verabreicht werden.
Beispiele von pharmakologischen Mitteln, die durch orale Inhalation verabreicht wurden, umfassen Mittel mit einer Antihistamin- und antiallergischen Wirkung, wie Natriumcromoglycat und Ketotifen, β-Agonisten, anti-cholinergische Mittel, wie Ipratropiumbromid, Oxytropiumbromid und Thiazinamidchlorid, sympathomimetische Amine, wie Terbutalin, Salbutamol, Clenbuterol, Pirbuterol, Reproterol, Procaterol und Fenoterol, Steroide, insbesondere Corticosteroide, wie Beclamethason-dipropionat, Flurisolid, Budenosid, und mucolytische Mittel, wie Ambroxol.
Beispiele von anderen pharmakologischen Mitteln, die nützlich in die erfindungsgemäßen neuen Zusammensetzungen eingearbeit werden können, umfassen hypnotische Mittel, Sedativa, Tranquilizer, anti-inflammatorische Mittel, Antihistamine, krampflösende Mittel, Anticonvulsantien, Muskelrelaxantien, antispastische Mittel, Herz-Kreislauf-Mittel, Mittel gegen Bakterien, wie Pentamidin, Antibiotika und Blutzucker-senkende Mittel.
Sofern geeignet, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen Bronchodilatator als zusätzlich aktives Mittel enthalten. Die Menge eines solchen Bronchodilatators wird normalerweise die Dosis, die üblicherweise bei seiner Anwendung durch Inhalation verwendet wird, nicht übersteigen, und ist bevorzugt geringer als die, die üblicherweise verwendet wird. Beispiele für nützliche Bronchodilatatoren umfassen Isoprenalin, Rimiterol, Ephedrin, Ibuterol, Iscetharin, Fenoterol, Carbuterol, Clinbuterol, Hexaprenalin, Salmifamol, Soterenol, Trimetochinol, Orciprenalin, Terbutalin und Salbutamol oder ein pharmazeutisch annehmbares Satz davon.
Die Erfindung findet besondere Anwendung bei der Verabreichung von Mitteln, die üblicherweise nicht auf anderen Wegen verabreicht werden können. Ein besonderes Beispiel sind Peptide, wie Insulin und Wachstumshormone, ACTH- und LHRH- Analoga.
Zusätzlich zu dem neuen Träger und dem pharmakologisch aktiven Mittel oder den Mitteln können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere Bestandteile, wie Farbstoffe oder Aroma- bzw. Geschmacksstoffe, wie solche, die üblicherweise in trockene Pulverzusammensetzungen für die Inhalation eingearbeitet werden, enthalten. Bevorzugt sind solche. Bestandteile nur in geringen Mengen, beispielsweise weniger als 10 Gew.-% und bevorzugter weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorhanden. Solche Materialien werden ebenfalls bevorzugt Teilchen einer Größe, die mit der des Trägers vergleichbar ist, enthalten, beispielsweise 3 x 10&supmin;&sup5; bis 1,5 x 10&supmin;&sup4; m (30 bis 150 um).
Die Zusammensetzungen können durch trockenes Vermischen des aktiven Mittels und der Arzneimittelträgersubstanz hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann zweckdienlich eingekapselt werden, beispielsweise in Hartgelatinekapseln, die für die Verwendung in einem Inhalator geeignet sind und die leicht verfügbar sind. Die Zusammensetzungen können in Kapseln, die eine einzige Dosis an aktivem Material enthalten, eingearbeitet werden. Diese Kapseln können dann in einem geeigneten Inhalator eingesetzt werden. Alternativ können sie in einen größeren Behälter gegeben werden und in einen Inhalator gegeben werden, der so gebaut ist, daß er eine Einzeldosis der Zusammensetzung bei der Betätigung in seinem Luftgang abgibt. Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von irgendwelchen bekannten Inhalatoren abgegeben werden. Ihre Verwendung in Inhalatoren für trockene Pulver jeglichen Typs ist besonders bevorzugt. Solche Inhalatoren, die eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Salbutamolsulfat BP wird unter Verwendung einer Luftjetmühle (Fryma jet mill JM 80) bei einem Druck von 7,5 bar und einer Beschickungsgeschwindigkeit von 5 g/min mikronisiert. Die Teilchengrößenverteilung wird mikroskopisch durch Messung des Durchmessers von 500 Teilchen bestimmt.
Lactose (Lactochem Pharmaceuticals) in einer Größe im Bereich von 63 bis 90 um wird durch Sieben (Alpine air jet sieve) erhalten.
Die Umkristallisation der Lactose erfolgt durch Kristallisation der ursprünglichen Lactose in einem teilweise mischbaren Gemisch aus Wasser, Hexan und Aceton.
Die Lactose wird in Wasser (2 zu 1) in einem Becherglas bei 80ºC gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, 75 ml Hexan (Reagensqualität) werden zu 50 ml der gesättigten Lösung gegeben, und dann wird mit 500 UpM mit einem Paddelrührer mit vier Flügeln gerührt. Aceton (10 ml) (Reagensqualität) wird dann zugegeben. Das Gemisch wird 8 bis 12 Stunden gerührt, wobei sich während dieser Zeit Lactosekristalle bilden. Diese werden mit Aceton, absolutem Ethanol, 60%igem Ethanol in Wasser und absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Die Teilchengröße der umkristallisierten Lactose wird mit einem optischen Mikroskop bestimmt, und es wird festgestellt, daß sie im Bereich von 60 bis 90 um liegt. Die Prüfung der Trägeroberfläche erfolgt mittels Raster-Elektronenmikroskopie. Die Runzligkeit der Lactose vor und nach der Kristallisation wird durch Pressen einer Masse aus Pulver gleich seiner Dichte auf eine bekannte Porosität in der Zelle eines "Fisher Sub-Sieve Sizers" bestimmt. Die Strömungsrate durch das Bett bei einem stationären Druckdifferential wird von einem Instrument auf den durchschnittlichen Teilchendurchmesser dm umgeschrieben. Die spezifische Oberfläche So wird aus der Gleichung So = 6 x 10&sup4;/dm p berechnet, worin p die Pulverdichte bedeutet. Es wurde gefunden, daß die Runzligkeit vor der Kristallisation 2,36 betrug, wohingegen die Runzligkeit nach der Umkristallisation 1,16 betrug.
Proben aus Gemischen aus Arzneimittel und Lactose wurden in einem Verhältnis von 1:67,5 durch Mischen des mikronisierten Arzneimittels und der behandelten Lactose mit einem Spatel hergestellt. Die Homogenität der Gemische wurde durch eine Analyse von zehn 30 mg-Proben sichergestellt. Der Variationskoeffizient des Probengehalts liegt im Bereich von 1,1 bis 3,0 für die untersuchten Gemische. 27,4 mg + 1,4 mg der Gemische, welche 400 ug Salbutamolsulfat enthalten, werden in Hartgelatinekapseln (Größe 3) abgefüllt.

Simulation der Verwendung beim Patienten

Ein Diagramm der Vorrichtung ist in Figur 1 dargestellt. Eine Inhalationsvorrichtung für Pulver (1) (Rotahaler, Allen & Hanbury's Ltd.), die eine eingekapselte Dosis enthält, wird mit einer Leitung zusammengebaut, in die getrocknete, filtrierte Luft bis zu 200 l/min geleitet werden kann. Bei der Betätigung wird das Pulver in einen vertikalen Zerstäuber (2) mit einer Länge von 550 mm mit 2 mm bzw. 70 mm Einlaß- bzw. Auslaßdurchmessern geleitet. Konische Sonden mit scharfen Kanten (3) mit Durchmessern, die so berechnet waren, daß isokinetische Proben abgegeben werden, werden in den Mittelstrom der Diffusionsvorrichtung gegeben. Luft wird mit 28,3 l/min durch eine Probenvorrichtung (4) (Anderson 1 CFM Ambient) geleitet, die eine Präseparatorstufe, welche Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser über 10 um sammelt und sieben Trennstufen umfaßt. Die Stufen 0 bis 2 besitzen ungefähre Abschneiddurchmesser von 5,5 bis 10 um, und die Stufen 3 bis 7 sammeln Teilchen kleiner als 5,5 um. Ein letztes Filter fängt Teilchen kleiner als 0,4 um ein.
Versuche wurden mit Luftströmungsgeschwindigkeiten von 60 und 150 l/min durchgeführt, wobei jeweils 10 Kapseln verwendet wurden. Nach der Abscheidung wurden die Inhalationsvorrichtung mit den Kapseln, der Präseparator, die Stufen 0 bis 2, die Stufen 3 bis 7 und das Filter der Schlagvorrichtung getrennt mit Methanol gespült, und die Waschlösungen wurden mittels HPLC unter Verwendung einer Säule mit Umkehrphase, die mit Octadecylsilan (30 cm, 3,9 mm Innendurchmesser) gepackt war, unter Verwendung von 35% 0,013 M Ammoniumacetat in Methanol als mobile Phase und eines Detektors mit variabler Wellenlänge, der auf 276 nm eingestellt war, analysiert. Die Gesamtmenge an Salbutamolsulfat, die bei jeder Stufe wiedergewonnen wurde, wurde berechnet und als Prozentgehalt der gesamten abgegebenen Dosis ausgedrückt.
Der mittlere Massendurchmesser von Salbutamolsulfat betrug 2,8 um mit einer geometrischen Standardabweichung von 1,3.
Die Ergebnisse der Wirkung der Oberflächeneigenschaften eines Trägers auf die Arzneimittelabscheidung sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Prozentgehalt des abgeschiedenen Arzneimittels bei verschiedenen Stufen unter Verwendung von üblicher Lactose und umkristallisierter Lactose. Bei einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 60 l/min. Übliche Lactose Umkristallisierte Lactose Vorrichtung Präseparator Stufen Bei einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 150 l/min Übliche Lactose Umkristallisierte Lactose Vorrichtung Präseparator Stufen

Beispiel 2

Ein randomisierter Doppelblind-Kreuzversuch wurde durchgeführt, um die Wirkungen eines im Handel erhältlichen Präparats, welches Salbutamolsulfat und einen bekannten Lactoseträger enthält, mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu vergleichen, die die gleichen Anteile an Salbutamolsulfat und eine erfindungsgemäß modifizierte Lactose, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, enthält. Elf mäßig bis schwer beständig-atopische Asthma-Patienten nahmen an dem Versuch teil (FEV, < 80% vorhergesagt; > 15% Reversibilität. FEV ist das "Forced Expiratory Volume" (erzwurgenes Atmungsvolumen in 1 Sekunde). Der Versuch wurde unter Verwendung bekannter Inhalatoren für trockenes Pulver durchgeführt. Das im Handel erhältliche Präparat ergab eine mittlere Erhöhung in FEV von 21,4%. Das erfindungsgemäße Präparat ergab eine mittlere Erhöhung in FEV von 27,5%. Der Unterschied von 6,1% ist signifikant (gepaarter t-Test; p < 0,05; Vertrauensintervall 0,64 bis 11,52).

Claims

1. Teilchenförmiger Träger, der für die Verwendung in trockenen Pulver-Inhalator-Zusammensetzungen geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß er eine durchschnittliche Teilchengröße von 5 x 10&supmin;&sup6; bis 1 x 10&supmin;³ m (5,0 bis 1000 um) und eine Runzligkeit von weniger als 1,75 besitzt.

2. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein teilchenförmiger kristalliner Zucker ist.

3. Träger nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der kristalline Zucker ausgewählt wird aus der Gruppe, die Glucose, Fructose, Mannit, Seccharose und Lactose enthält.

4. Träger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der kristalline Zucker Lactose ist.

5. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 3 x 10&supmin;&sup5; bis 2,5 x 10&supmin;&sup4; m (30 bis 250 um) besitzen.

6. Träger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine Runzligkeit von nicht mehr als 1,5 besitzen.

7. Trockene Pulver-Inhalations-Zusammensetzung, die eine Arzneimittel-Trägersubstanz im Gemisch mit mindestens einem pharmakologischen Mittel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel-Trägersubstanz einen teilchenförmigen Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel-Trägersubstanz mindestens 80 Gew.-% eines teilchenförmigen Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel-Trägersubstanz im wesentlichen aus einem teilchenförmigen Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 6 besteht.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 50 Gew.-% eines pharmakologischen Mittels enthält.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologische Mittel ein teilchenförmiger Feststoff mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 1 x 10&supmin;&sup7; bis 1 x 10&supmin;&sup5; m (0,1 bis 10,0 um) ist.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologische Mittel ein β-Agonist, ein Steroid oder Natriumchromglycoat ist.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologische Mittel ein Peptid ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologische Mittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die Insulin und Wachstumshormone, wie ACTH- und LHRH-Analoga, umfaßt.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologische Mittel ein antibakterielles Mittel ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Mittel Pentamidin ist.

17. Verfahren zur Herstellung eines teilchenförmigen Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einer gesättigten wäßrigen Lösung durch Zugabe von mindestens dem gleichen Volumen eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels und einer Menge eines Lösungsmittels, das mit Wasser und mit dem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel mischbar ist, welches mindestens 5 Vol.-% des Volumens der wäßrigen Lösung ausmacht, ausgefällt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser unmischbare Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die Hexan, Chloroform, Cyclohexan und Toluol umfaßt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die Aceton, Ethanol, Propanol oder Butanol und Acetonitril enthält.

20. Eingekapselte trockene Pulver-Inhalations-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 14.

21. Inhalator für trockenes Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß er eine trockene Pulver- Inhalations-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 14 oder 20 enthält.