DE2163034A1

DE2163034A1 - Implantierbares pharmaka-depot

Info

Publication number: DE2163034A1
Application number: DE19712163034
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Ing Dr Baukal; Heinz-Joachim Dr Kinkel; Erich Robens; Gerhard Dr Walter
Original assignee: Battelle Institut eV
Current assignee: Battelle Institut eV
Priority date: 1971-12-18
Filing date: 1971-12-18
Publication date: 1973-06-20

Description

Implantierbares Pharmaka-Depot Die Erfindung betrifft einen porösen Festkörper mit Poren im Submikronbereich, in denen Pharmaka deponiert sind.
Der mit dem Wirkstoff beladene Festkörper - als Depot im menschlichen oder tierischen Gewebe implantiert - gibt den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum hinweg gleichmäßig in den Körper ab.
Die zeitliche Verlängerung der Wirkung eines Medikaments ist sich bekanntlich dadurch erreichen, daß man es in Form einer chemischen Verbindung appliziert, die sich erst im Körper zersetzt und dabei den Wirkstoff frei gibt. Man kann ferner den Wirkstoff in eine Kapsel einschließen, die sich im Körper langsam auflöst. Weiterhin kann man den Wirkstoff auf der Oberfläche eines Festkörpers adsorptiv binden. Um hierbei eine genügende Menge Wirkstoff speichern zu können, verwendet man Feststoffe mit großer spezifischer Oberfläche. Beispielsweise wird beim sogenannten Adsorbatimpfstoff zur Verlängerung der immunisierenden Wirkung dem Impfstoff Aluminiumhydroxid in kolloidaler Form zugesetzt.
Durch all diese Maßnahmen wird die Wirkstoffabgabe verlangsamt (Retardeffekt). Der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe ist jedoch nicht frei wählbar, weil er mit der gespeicherten Wirkstoffmenge verknüpft ist. So hängt er z B. bei der adsorptiven Speicherung von den Sorptionseigenschaften des Depots in Bezug auf den gespeicherten Wirkstoff und von der gespeicherten Wirkstoffmenge ab. Die Abgaberate ist der jeweils noch gespeicherten Menge proportional. Das hat zur Folge, daß die Wirkstoffabgabe nach der Applikation zunächst stark einsetzt und dann etwa exponentiell abnimmt. Speichert man eine größere Wirkstoffmenge auf einer entsprechend größeren Oberfläche, so erhöht man gleichzeitig mit der insgesamt verabreichten Menge die Abgaberate, die Wirkungsdauer des Medikaments wird jedoch praktisch nicht verlängert. Die Wirkungsdauer ließe sich nur durch Wahl eines anderen Depotmaterials mit anderen Sorptionseigenschaften ändern. Dabei würde aber wiederum die Sorptionskapazität geändert. Außerdem sind der Materialauswahl durch die erforderliche Verträglichkeit mit dem Körpergewebe enge Grenzen gesetzt.
Diese Nachteile werden erfindungsgemäß dadurch vermieden, daß als Depot ein poröser Feststoff verwandt wird, der Tintenfaßporen im Submikronbereich enthält. Nit Tintenfaßporen wird ein Porensystem bezeichnet, das im einfachsten Fall aus einem Hohlraum besteht, der mit einem engen Porenhals nach außen geöffnet ist, (siehe z.B.
S.J. Gregg, K.S.W. Sing: Adsorption, Surface Area and Porosity; London: Academic Press 1967, S. 145 ff). Bei derartigen Poren sind zwei Parameter unabhängig voneinander veränderlich; das Volumen des Hohlraumes und die Abmessungen (Durchmesser und Länge) des Porenhalses. Diespeicherbare Wirkstoffmenge hängt fast ausschließlich vom Volumen des Hohlraumes ab; der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe und die Dauer der Abgabe wird bei einem verhältnismäßig engen Porenhals vorwiegend von dessen Dimensionen bestimmt.
In der Praxis kann der Hohlraum eine sehr unregelmäßige Form haben und er kann auch durch mehrere Porenhälse mit verschiedenem Durchmesser und unterschiedlicher Länge nach außen geöffnet sein. Die Porenhälse wiederum können schlitz- oder zylinderförmige Gestalt haben, sie können gekrümmt sein und ihre lichten Weiten können in ihrem Verlauf schwanken, Die Porenhälse müssen nicht direkt an der äußeren Oberfläche münden, es können auch mehrere zu einem größeren Kanal führen, der mit der äußeren Oberfläche verbunden ist. Ein Porensystem setzt sich in der Praxis meist aus einer Vielzahl von Poren sehr unterschiedlicher Gestalt und Abmessungen zusammen. Solche sehr kompliziert aufgebauten Porensysteme verhalten sich wie einfache Tintenfaßporen, wenn im Durchschnitt die Durchmesser der Hohlräume mehr als doppelt so groß sind, als die zugehörigen Porenhälse.
Für die erfindungsgemäße Anwendung interessieren nur Tintenfaßporen, deren Porenhälse dem Bereich der Mikro- und Mesoporen angehören, also lichte Weiten von weniger als 0,1 /um bis herab zu einigen Atomdurchmessern haben, (siehe z.B. D0H0 Everett, R. H. Ottewill (eds.): Surface Area Determination ; London: Butterworth 1970, S. 63). Feststoffe mit Systemen von Tintenfaßporen sind bekannt.
Sie werden in der Technik - ebenso wie Stoffe mit großer spezifischer Oberfläche - als Adsorbentien benützt. Sie unterscheiden sich jedoch ganz wesentlich von den Adsorbentien mit lediglich großer Oberfläche, die z.B.
beim Adsorbatimpfstoff Verwendung finden. Bei Depotsubstanzen, bei denen die adsorptive Wechselwirkung des Wirkstoffes mit der Depotoberfläche für den Retardeffekt ausgenutzt wird, ist nur ein Parameter variabel, nämlich die Oberflächenabmessungen. Von ihr hängen sowohl die speicherbare Wirkstoffmenge, als auch der zeitliche Verlauf der Abgabe ab. Bei den Substanzen gemäß der Erfindung spielt die Adsorption praktisch keine Rolle für den Retardeffekt. Die Speicherung des Wirkstoffes erfolgt durch Kapillarkondensation bzw. durch Einlagerung in die Hohlräume. Da es gelingt die Hohlräume und die Porenhälse durch Variation des Herstellungsverfahrens unabhängig voneinander auszubilden, lassen sich Depots mit unterschiedlichen Eigenschaften herstellen. Es lassen sich also die applizierte Wirkstoffmenge, der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe und die Wirkungsdauer durch Wahl eines entsprechend ausgebildeten Depots beliebig vorgeben.
Nach der Implantierung eines solchen Depots findet zunächst ein Anlaufvorgang statt: Es dringt Gewebeflüssigkeit in die Porenhälse ein und kommt in Kontakt mit dem Wirkstoff. In den Hohlräumen ist die Konzentration des Wirkstoffes 1, während sie in der Gewebeflüssigkeit außerhalb des Depots 0 ist. Umgekehrt verhält es sich mit der Konzentration der Gewebeflüssigkeit. Durch diese Konzentrationsgradienten wird ein Diffusionsvorgang ausgelöst, der sich mit Hilfe des Fickschen Gesetzes berechnen läßt. Der Wirkstoff diffundiert aus den Hohlräumen durch die Porenhälse in das Körpergewebe, während die Gewebeflüssigkeit in die Hohlräume hineindiffundiert.
Hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs der Wirkstoffabgabe sind zwei Fälle zu unterscheiden: 1. Der Wirkstoff ist in der Gewebeflüssigkeit beschränkt löslich und bildet eine separate Phase. Dann bleibt die Wirkstoffkonzentration über einen längeren Zeitraum hinweg konstant, nämlich solange wie die separate Phase nicht völlig verschwunden ist. Danach fällt die Abgaberate relativ schnell auf 0 ab.
2. Der Wirkstoff ist in jedem Verhältnis mischbar mit der Gewebeflüssigkeit. In diesem Fall wird die Konzentration des Wirkstoffes im Hohlraum durch die Abgabe laufend abnehmen. Dadurch verringert sich auch ständig die Diffusionsgeschwindigkeit im Porenhals und die Abgaberate fällt etwa exponentiell. Der Poren hals wirkt in diesem Fall lediglich als Widerstand für den Wirkstoffstrom und verlängert die Wirkungsdauer.
Wenn die Abmessungen der Porenhälse im Porensystem sehr unterschiedlich sind, dann werden zuerst die Hohlräume mit kurzen und weiten Porenhälsen entleert, während die Konzentration in den Hohlräumen mit langen und engen Porenhälsen über einen längeren Zeitraum hinweg unverändert bleibt. Die Abgaberate des Wirkstoffes aus einem solchen Porensystem sinkt mit der ZeitO Durch eine entsprechende Zusammensetzung des Porensystems kann ein beliebiger zeitlicher Verlauf der Wirkstoffabgabe, z.B.
angenähert linear vorgegeben werden0 In der folgenden Abschätzung seien als Beispiel die Eigenschaften eines für die Praxis brauchbaren Depots beschrieben: Das Depot soll ein Volumen von 20 mm3 und darin einen mit dem Wirkstoff gefüllten Gesamthohlraum von 10 mm3 haben. Der Hohlraum sei durch a = 106 nicht sehr unterschiedlicher Porenhälse mit einer mittleren Querschnittsfläche vonA = 10 nm2 und einer mittleren Länge 1 = 10 /um mit der Oberfläche verbunden. Die Konzentration des Wirkstoffes in den Hohlräumen sei c2 0,1 /uMOl mm3, während sie in der Gewebeflüssigkeit außerhalb des Depots c1 » 0 sei. Nimmt man einen Diffusionskoeffizienten von D = 10-9 m2 . s 1 an, so erhält man nach dem (vereinfachten) Fickschen Gesetz (siehe zeB CoD. Hodgman (cd.): Handbook of Chemistry and Physics, 44 ed., Cleveland: Chemical Rubber Publishing 1961, S. 2274) für die Abgaberate n: Bei einem Molekulargewicht des Wirkstoffs M = 200 und einer Dichte q = 106 g m-3 erhält man dann für die Abgabedauer t unter der Voraussetzung einer konstant bleibenden Konzentration des Wirkstoffes in den Hohlräumen (Fall i) t = n = v8 = H 5 . 107s n Mn Bei geringer Löslichkeit des Wirkstoffes bliebe demnach die Abgaberate länger als 1 Jahr konstant.
Als Materialien für implatierbare Festkörper gemäß der Erfindung kommen Oxide, keramische und metallische Werkstoffe und Kunststoffe in Betracht. Sie werden u.a. unter dem Aspekt sowohl ihrer Fremdkörperreaktion, als auch ihrer Resorbierbarkeit ausgesucht.
Besonders günstig sind Oxide und Oxidkeramik, weil sie in wässriger Umgebung, wie sie im Körpergewebe vorliegt, eine IIydroxi doberfläche haben, die gut gewebeverträglich ist.
Siliziumoxid, Altlminiumoxid, Zirkonoxid u.a. lassen sich aus dem entsprechenden IIydroxidgc>l durch Entwässern und Trocknen bei einigen hundert Grad in liodiporöser Form herstellen. (Siehe z.B. A, Lottermoser Kurze Einführung in die Kolloidchemie; 2.- Aufl., Dresden 1948, S. 113 ff. 152; E. Robens, G. Sandstede; Z. Instrumentenkunde 75 (1967) S.
177). Bei einem anderen Verfahren (K.S. Mazdiyasni, C.T.
Lynch, J.So Smith; J. AmO Ceramic Soc. 48 (1965) S. 372-375) werden in organischem Lösungsmittel gelöste Alkoholate durch Hydrolyse und anschließendes Trocknen in Oxide mit Kristalliten und mit Poren im Submikronbereich umgesetzt.
Metallische und keramische poröse Festkörper lassen sich auch durch Verfestigung und Pulvern unter hohem Druck oder durch Sintern von Pulvern bei Temperaturen unterhalb der Verflüssigungstemperatur herstellen. Zur Herstellung metallischer Körper mit sehr hoher Mikroporosität läßt sich das Raneyverfahren anwenden: Es wird zunächst eine Metallegierung hergestellt und sodann ein Legierungsbestandteil herausgelöst. Dabei erfolgt eine Umkristallisation des zurückbleibenden Metalls; es entstehen Mikrokristallite und entsprechende Porensysteme. (Siehe z.B. H. Krupp, H. Rabenhorst, G. Sandstede, G. Walter, R. McJones; J. Electrochemical Soc.
109 (1962) 553-557).
Bei den obengenannten Verfahren sowie bei einer Eleihe von anderen bekannten Verfahren läßt sich durch Variation der Herstellungsbedingungen die I'orenstruktur heeinflussetl, Die Deponierung des Wirkstoffes in dem Festkörper kann durch Eintauchen in den als Flüssigkeit vorliegenden Wirkstoff erfolgen. Hierbei müssen zunächst Stoffe, die sich bei der Herstellung im Porensystem abgelagert haben (z.B. Wasser), z.B.
durch Evakuieren bei erhöhter Temperatur entfernt werden. Die Deponierung kann auch durch Eintauchen in eine Wirkstofflösung und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels erfolgen. Ferner kann sie durch Kondensation aus der Gasphase erfolgen, nachdem der Wirkstoff verdampft wurde. Falls der Wirkstoff die Trocknungstemperatur (z.B. 1O00C) verträgt, kann man ihn in der wässrigen Lösung des Metallsalzes bzw.
der organischen Lösung des Metallalkoholats lösen oder suspendieren, aus der anschließend das Oxid, Oxidhydrat oder Hydroxid ausgefällt wird. Bei der Ausfällung wird der Wirkstoff mitgerissen und in die Poren des Depotwerkstoffes eingelagert.
Nach Beendigung der medikamentösen Wirkung kann das Depot wieder operativ entfernt werden. Es kann bei guter Verträglichkeit auch im Körper verbleiben, insbesondere dann, wenn es vom Körpergewebe langsam resorbiert wird.

Claims

Patentansprüche

1. Implantierbares Pharmaka-Depot, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem porösen Festkörper besteht, der IIohlräume enthält, die mit engen Porenhälsen mit der äußeren Oberfläche verbunden sind, wobei die lichten Weiten der Innenräume im Schnitt mehr als doppelt so groß wie die lichten Weiten der Porenhälse und die lichten Weiten der Porenhälse überwiegend kleiner als 0,1 tm sind, und daß in dem Porensystem ein Wirkstoff deponiert ist.

2. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper aus einem keramischen Material besteht.

3. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper aus einem Oxid besteht.

4. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxid Aluminiumoxid, Siliziumoxid oder Zirkonoxid ist.

5. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper durch Entwässern und Trocknen eines IIydroxidgels oder Oxidhydratgels hergestellt wurde.

6. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxid durch Hydrolyse von in organischen Lösungsmitteln gelösten Alkoholaten hergestellt wurde.

7. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper ein Kunststoff ist.

8. Implantierbares Pharmaka-Depot, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper ein metallisches Material ist.

9. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 2, 3, 4, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper durch Pressen pulverförmigen Ausgangsmaterials hergestellt wurde.

10. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 2, 3, 4, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Festkörper durch Sintern hergestellt wurde.

11. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung des porösen Festkörpers das Raney-Verfahren angewandt wurde.

12. Implantierbares Pharmaka-Depot nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff vor der Ausfällung und Trocknung des Oxids, Oxidhydrats oder Hydroxids in der Lösung des entsprechenden Metallsalzes oder Alkoholats gelöst oder suspendiert war.

13. Implantierbares Pharmaka-Depot nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Depotmaterial vom Körpergewebe resorbierbar. ist.