DE2162721A1 - Substituierte Cumarine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte Cumarine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
R = ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkenylrest
mit 2 .bis Φ C-Atomen, ein urumbs bituierter
oder mit einem AlkylreEst oder Alkoxyreat mit .1 bis
4 C-Atomen oder mit einem Halogenatom ijubiitituierter
Arylreot oder ein AraLkyLrent mit I bis 3 C-Atomen
in der Alkylkette, wobei der Arylkern unsub£3tituiert
oder mit einein Alkylrciat oder Aikoxyre?:t
mit 1 bis 4 C-Atomen oder mit Halogenatomen
suboüituiert ist, -
A = eine; Aminogruppo, eine Mono- oder Dia lkylamino- ßruj.f.fj
(in df:r die Λ l.ky I rentf>
je I biü 6 C-Atome
209826/11 S6 BAD original
2 1 G 2 7 2 1
enthalten), eine Mono- oder Di-(hydroxyalkyl)aminogruppe (in der die Hydroxyalkylreste je 1 bis 4 G-Atome
enthalten), eine Pyrrolidingruppe, Piperidingruppe, Morpholingruppe oder Piperazingruppe,
substituiert in 4-Stellung mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ß-Hydroxyäthyl, ß-(Hydroxyäthoxy)-äthyl
oder
-CH2CH2OOC
worin R2 ein Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis
4 C-Atomen oder ein Halogenatom ist und η den V/ert 0,1,2 oder 3 hat}
R. = ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen.
Die Erfindung umfaßt ferner die ungiftigen Säureadditionssalze dieser Derivate mit organischen und anorganischen
Säuren sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (l) und ihre Salze haben
vorteilhafte Wirkungen auf das Herz- und Kreislaufsystem/ Ihre ID™ wurde durch intravenöse Verabreichung
bei der Ratte bestimmt. Bei Versuchen zur Ermittlung der Wirkungen der neuen Verbindungen auf das Gefäßsystem
bei Katzen, die mit Chloralose-Urethan anästhesiert waren, wurde die Veränderung des Blutdrucks an
der Karotis nach intravenöser Verabreichung einer Dosis gemessen, die 1/1O der LDejq entsprach. Zum Vergleich
wurden 1-Noradrenalin und Phenylephrin in Dosen» . .. ._
die l/lO"-5 der Jeweiligen Ι.Γ>Γ)0 entsprachen, und DL-Isoprerialin
in einer Dosis von 1/1O der LD^0 verwendet.
Die erhaltenen Er^fbnLsiie sind nachstehend in
Tabelle I zusammengestellt.
+) insbesondere auf Störungen dos peripheren Kreislaufs der
Arterien und Venen und den zerebralen Kreisläufe.
209826/ 1156
| Tabelle | I | durchschnitt liehe Änderu des Blutdruc |
| Y/irkung der Verbindungen der Gefäße; intravenöse |
-21 | |
| Verbindung * | der Formel (l) auf den Druck Verabreichung bei der Katze |
-20 |
| 1 | Ll)50, mg/kg (bei der Ratte) |
-45 |
| 2 | - 88 | -16 |
| 3 | 51 | -18 |
| 4 | 36 | -25 |
| 5 | ■ 222 | -45 |
| VX) | 211 | -40 |
| 7 | 315 | -42 |
| 8 | 274 | -25 |
| 9 | 83 | • -40 |
| 10 | 223 | -20 |
| 11 | 309 | -24 |
| 12 | 34 | • -30 |
| 13 | 207 | -20 |
| 14 | 41 | -27 |
| 15 | 190 | -10 |
| 16 | 323 | +44 |
| 17 | 34 | +49 |
| 1-Uo^adrenalin | 132 | -15 |
| Phenylephrin | 1 | |
| DL-Isoprenalin | 10 | |
| 135 |
* Die Nummern der Verbindungen entsprechen den in
Tabelle II genannten Nummern.
Die Verbindungen der Formel (i) werden gemäß der Erfindung
hergestellt durch Umsetzung von Hydroxycumarinen der Forme1
(II)
2 0 9 8 2 6/1 1 B6
in der R und IL die oben genannten Bedeutungen haben
und M ein Metallatom, insbesondere ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natriumatom ist, mit einem Halogenid
der Formel
A-CH2-CHOH-CH2-HaI (III)
in der A die oben genannte Bedeutung hat und Hai ein
Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom ist, im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel,
v.orzdgsweise einem niederen Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, einem niederen Nitril, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 1500C, vorzugsweise 40 bis 500C,
Die Verbindungen der !Formel (II) können auch unter den vorstehend genannten Bedingungen mit Epichlorhydrin
umgesetzt werden, worauf das hierbei gebildete 2,3-Epoxypropoxycumarin der Formel
CH0-CH-CH0O
N0X
in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter den vorstehend genannten Bedingungen mit einem Amin .der Formel
H-A (V)
in der A die oben genannte Bedeutung hat, in das Endprodukt der Formel (I) umgewandelt wird.
Anstelle eines Salzes des Hydroxycumarins der Formel
(II) kann das Hydroxycumarin als solches (Formel II, M = Wasserstoff) verwendet werden, wobei die Reaktion
in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einer tertiären Base, durchgeführt wird. ' .· . -
Die Salze der Verbindungen der Formel (i) mit orga-209826/
1 1 B6
nischen oder anorganischen Säuren werden durch Umsetzung
einer äquiva]enten Menge der Base und der entsprechenden
Säure in einem nicht-wässrigen Lösungsmitte], vorzugsweise Diäthy]ather, Dioxan oder MethyJäthy]keton,
hergeste]] t.
Zur Herste]]ung von Dragees und Tab]etten, die die Cumarinderivate
gemäß der Erfindung a]s wesent]iche aktive Ingredientien
entha]ten, können diese Derivate mit den übJichen
festen Tab]ettierhi]fsstoffen, z.B. Stärke, Lactose und Ta]kum,
gemischt werden. Be]iebige in der pharmazeutischen Praxis üb]iche Tab]ettierhi]fsstoffe und Träger können verwendet,
werden.
Für die Herste]]ung von Injektions]ösungen sind die HydroohJoride
der Cumarinderivate besonders gut geeignet, da die meisten von ihnen gute Wasser]ös]ichkeit haben. InjektionsfJüssigkeiten,
die wasserun]ös]iche Produkte entha]ten, können natürJich in üb]icte r Weise·durch g]eichzeitige Verwendung bekannter
Suspendiermitte], Emuigatoren und/oder Löeüngsvermitt]er hergeste]]t werden.
209826/ 1 1 56
4-Methyl-7-(5-diäthylamino-2-hydroxypropoxy)cumarin
(Verbindung ITr. ι in Tabelle I)
8,8 g (o,o5 Mol) 4-Methyl-7-hydroxycumarin, das in
100 ml wasserfreiem Aceton suspendiert ist, werden mit 2 g pulverfö.rmigem NaOH etwa 1 Stunde digeriert. Bann
wird 1-Ghlor-3-diäthylaminopropan~2-ol, hergestellt aus
9,2 g (0,1 Mol) Epichlorhydrin, 7,3 g (0,1 Mol) Diäthylamin
und 5 ml Isopropylalkohol, ohne Abtrennung langsam zugetropft. Das Gemisch wird 6 Stunden stehengelassen,
abgekühlt 'und zur Abtrennung des Natriumchlorids filtriert. Durch Verdünnung mit 100 ml Aceton wird die
Lösung leicht trübe. Nach Zusatz von 2 g Aktivkohle wird das Gemisch filtriert und dann mit Chlorwasserstoff
in Diäthyläther angesäuert. Die Ausfällung kann durch Zusa'tz von 100 ml Diäthyläther vollendet werden. Das auf
diese Weise gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt
145 bis 1480C. Die Ausbeute beträgt 9 g.
4,7-Dimethyl-5-(3-di-(n-proyl)amino-2-hydroxypropoxy)-
cumarin
(Verbindung Nr. 16 in Tabelle II)
9>5 g (0»05 Mol) 4,7-Dimethylhydroxycumarin, das in
100 ml wasserfreiem Aceton suspendiert ist, werden etwa 1 Stunde mit 2 g Natriumhydroxyd in 50 ml wasserfreiem
Aceton digeriert. Nach leichter'Abkühlung wird 1-Chlor-
209826/1156
- 4Γ-
3-di-(n-propyl)aminopropan-2-ol (hergestellt durch Umsetzung von 10,1 g (0,1 Mol) n-Propylamin mit 9,2 g
(0,1 Mol) Epiehlorhydrin in Gegenwart von 5 ml Isopropanol
ohne Abtrennung) langsam zugetropft. Das Gemisch, wird 8 Stunden stehengelassen, dann gekühlt und zur
Abtrennung des Natriumchlorids filtriert. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Aceton verdünnt, worauf 2 g Aktivkohle
zugesetzt werden. Nach Filtration wird das Filtrat mit einer gesättigten Pikrinsäurelösung in absolutem
Äthylalkohol behandelt. Das gebildete Pikrat wird abfiltriert und aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert.
Diese Reinigung durch Ausfällung des Pikrats ist notwendig, da Versuche zur direkten Ausfällung des
Hydrochloride nicht zu guten Ergebnissen geführt haben. Durch Behandlung mit dem lonenaustauscherharz "Dowex
1 χ 4.10w wird das Pikrat in die freie Base umgewandelt.
Das Hydrochlorid wird dann durch Behandlung der freien Base mit einer ätherischen Salzsäurelösung ausgefällt.
Das auf diese Weise gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 103 bis 1O5PC. Ausbeute 6g.
4-Methyl-6-/3-(4-2'-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropoxy7cumarin (Verbindung Nr. 17 in Tabelle II)
6,8 g (0,05 Mol) 4-Methyl-6-hydroxycumarin, das in
100 ml wasserfreiem Aceton suspendiert ist, werden etwa 1 Stunde mit 2 g pulverförmigem Natriumhydroxyd in
wasserfreiem Aceton digeriert. Nach leichter Abkühlung wird 1-Chlor~3-(4-2'-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)propan-2-ol
(hergestellt durch Umsetzung von 13 g (0,1 Mol) 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin mit 9,2 g (0,1 Mol) Epichlorhydrin
in Gegenwart von 5 ml Isopropanol, ohne Abtrennung) langsam zugetropft." Das Gemisch wird 8 Stunden
stehengelassen, dann gekühlt und zur Abtrennung des
209826/ 1 1 B6
Natriumchlorids filtriert. Nach Verdünnung mit 50 ml wasserfreiem Aceton werden 2 g Aktivkohle zugesetzt.
Nach Filtration wird das Eiltrat auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther
aufgenommen. Die Ätherphase-wird mit Chlorwasserstoff
behandelt. Das auf diese Weise gebildete Hydrochlorid wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 151 bis 153°C. Die Ausbeute beträgt 7 g.
4-Phenyl-7-/5-di-(n-propyl)amino-2-hydroxypropoxyycumarin (Verbindung Nr. 11 in Tabelle II)
11 g (0,05 Mol) 4-Phenyl-7-hydroxycumarin, das in 100 ml wasserfreiem Aceton suspendiert ist, werden etwa
1 Stunde mit 2 g pulverförmigem Natriumhydroxyd in
50 ml wasserfreiem Aceton digeriert. Nach leichter Abkühlung wird i-Ghlor-3-di~(n-propyl)aminopropan-2-ol
(hergestellt durch Umsetzung von 10,1 g (0,1 Mol) Di-(n-propyl)amin mit 9,2 g (0,1 Mol) Epichlorhydrin
in Gegenwart vors 5 ml Isopropanol, ohne Abtrennung)
langsam zugetropft. Das Gemisch wird 10 Stunden stehengelassen, "dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird
mit ätherischer Salssäurelösung behandelt. Das ausgefällte
Hydrochloric wird abfiltriert und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 153'bis 1550C.
Die Ausbeute beträgt 9}2 g.
Die Verbindungen der Formel (i), die. auf die in den
Beispielen 1 bis 4 beschriebene Weise hergestellt wurden, sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt.
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| • | Verbindung | • | 2 | >* | 4 | E E | * ' (Stellung) |
H ■ | ■ | H | • | H | Tabelle Ir | Stellung der | Schmelzpunkt | |
| H | A | Gruppe A-CHp- | des Hydra | |||||||||||||
| 3 | ■ | H | H | CHOH-CH2O- | chlorids, 0C | |||||||||||
| 1 | 5 | CH3 | 7 | 145-148 | ||||||||||||
| . 6 | H ' | H | -IT(C2H5 )2 | |||||||||||||
| ro | 7 | CH3 | H | 7 | 203-205 | |||||||||||
| ο co |
-N(n-C3H7)2 | |||||||||||||||
| OO | 8 | CH3 | 7 | 162-164 | ||||||||||||
| ro /τ* |
9 | -H(n-C4Hg)2 | ||||||||||||||
| CH3 | /CH, | 7 | 140-145 | |||||||||||||
| —» | "Nn^CH9 CHpOH | |||||||||||||||
| OT* | ||||||||||||||||
| ro | CH3 | >» CpH1- | 7 | 137-139 | ||||||||||||
| • | CH3 | ""11^OH2CH2OH | ' 7 | 147-149 | ||||||||||||
| CH, | -N(CH2CH2QH)2 | 7 | 213-215 | |||||||||||||
| 3 | ||||||||||||||||
| OH, | 7. | 198-200 | ||||||||||||||
| CH3 | -O | 7 | 257-258 | |||||||||||||
|
„TO" "W Π ti
V-/ 3 |
||||||||||||||||
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung E R1 (Stellung)
O CO CO
| 10 | CH3 | H |
| 11 | C6H5 | H |
| 12 s | C6H5 | H |
| 13 | CH3 | H |
| Ή | CH3 | H |
| 15 | CH3 | H |
| 16 | CH3 _ | CH3(7) |
| 17 | CH, ' | CH (7) |
Stellung der Schmelzpunkt Gruppe A-CHp- des Hydro-CHOH-CH2O-Chlorids,
0C
-CHoCHoOH
-N H-<
CH2CH2OH
-Ή Ο
-CH2CH2OH
-CH2CH2OH
7
7
7
6
6
6
5
5
248-250 153-155 136-139 159-161 235-238 151-153 203-205 269-271
ISJ CD
Claims (22)
- Patentans prücheR s= ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, ein unsubstituierter oder mit einem Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder mit einem Halogenatom substituierter Arylrest oder, ein Aralkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylkette, wobei der Arylkern unsubstituiert oder mit einem Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder mit Halogenatomen substituiert ist,A = eine Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminpgruppe ( in der di'e Alkylreste je 1 bis 6 C-Atome enthalten), eine Mono- oder Di-(hydroxyalkyl)aminogruppe (in der die Hydroxyalkylreste je 1 bis 4 C-Atome enthalten), eine Pyrrolidingruppe, Piperidingruppe, Morpholingruppe oder Piperazingruppe, substituiert in 4-Steilung mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ß-Hydroxyäthyl, ß-(Hydroxyathoxy)-äthyl oderworin R2 ein Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom ist und η den Wert 0,1,2 oder 3 hat;ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,209826/ 1156und ihre ungiftigen Säureadditionssalze.
- 2) 4-Methy1-7-(3-diäthylamino-2-hydroxypropoxy)cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 3) 4-Methyl-7-/5-di-(n-propyl)amino-2-hydroxypropoxy_7-cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 4) 4-Methyl-7-/3-di-(n-butyl)amirio-2-hydroxypropoxyyrcumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 5) 4-Methyl-7-Z3-(li-methyl-N-2-hydroxyäthylaniino)-2-hydroxy-propoxy/cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 6) 4-Methy1-7-/3-(N-äthyl-N-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxy-propoxy/cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 7) 4-Methyl-7-/3-(N,F-di-2-hydroxäthylamino)-2-hydroxypropoxy^cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 8) 4-Methyl-7-/3-morpholin-2-hydroxy-propoxy7'cuInarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 9) 4-IvIethyl-7-/3-piperidin-2-hydroxy-propoxyycaraarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 10) 4-Methyl-7-Z3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropoxx/cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 11) 4-Methyl-7-/3-(4-2 · -hydroxäthyl-1 -pipera.zinyl)-2-hydroxy-propoxy7cumarin und.seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 12) 4-Phenyl~7-/3-di-(n-propyl)amino-2-hydroxy-propox€Y7-cuniarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.209826/ 1 1 56
- 13) 4-Piienyl-7-/3-(4-2 '-hydroxyäthyl-i-piperazinyl)^- hydroxy-propoxyyOumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 14) 4-Methyl-6-/3-di-(n-proyl )amino-2-hydr oxy-pr άραχλο umar in und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 15) 4-Hethyl-6-^3-niorpholin-2-hydroxy-propoxyyrcumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 16) 4-Met-hyl-6-^3-(4-2'-bydroxäthyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy/cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze. .
- 17) 4,7-Dimettiyl-5-i/"5-di-(n-propyl)amino-2-hydroxypropoxy/cumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 18) 4,7-Dimetnyl-5-Z3-(4-2l-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyyrcumarin und seine ungiftigen Säureadditionssalze.
- 19) Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumarinen nach Anspruch' 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxycumarinsalze der Formelin der R und R1 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und M ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ist, mit einem Halogenid der FormelA-CH2-CHOH-CH2HaIin der A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt.
- 20) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, 209826/1156daß ein Halogenid der Formel A-CH2-CHOH-CH2HaIverwendet wird, in der M ein Natriumatom und'Hai ein Chloratom oder Bromatom ist.
- 21) Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt und als organisches lösungsmittel ein niederes Keton, ein niederes Nitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet wird.
- 22) Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 1500C durchgeführt wird.209826/1 156
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-
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