DE2102070A1

DE2102070A1 - Ein neues Nicotindenvat, seine Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2102070A1
Application number: DE19712102070
Authority: DE
Inventors: Albert Rene Joseph Toulouse Castaigne (Frankreich)
Original assignee: Centre dEtudes pour llndustne Pharmaceutique, Toulouse (Frankreich)
Priority date: 1970-01-20
Filing date: 1971-01-16
Publication date: 1971-07-29
Also published as: NL7100728A; FR2074707A1; FR2074707B1; SE365511B; ES387288A1; GB1315091A; BE761696A; CA918163A; US3717649A; CH521344A

Description

DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH

KÖLN 1, DEiCHMANNHAUS

210207Q

Köln, den Kl/Ax/Hz

CENTRE D'ETUDES POUR L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE, 195, Route d'Espagne, JiI Toulouse (Frankreich)

Ein neues Nicotinderivat,. seine Herstellung und

Verwendung

Die Erfindung betrifft ein neues Derivat von Nicotinsäure, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung, insbesondere in der Humanmedizin und Veterinärmedizin.

Das neue Derivat gemäß der Erfindung, p-Ghlorphenoxyisobutyrat von 2-Diäthylaminoäthylnicotinat, hat .die Formel

Cl-

-O-Q-CO-O-JH,

,-CO-O-GH₂-CH₂-N:

O₂H₅ O₂H₅

(I)

Die Verbindung gemäß der Erfindung hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere normolipämische und hypocholesterinämisehe Eigenschaften, die die Verbindung wertvoll in der (Dherapie für die Senkung der Konzentration an Cholesterin und anderen Lipiden im Blutserum machen.

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~^?'~ 210207 Q

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I). Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit 2-Diäthylaminoäthylnicotinat umsetzt. Die letztgenannte Verbindung kann durch Umsetzung von Chinoline äureanhydrid mit Diäthylaminoäthanol und anschließende Decarboxylierung des gebildeten Diäthylaminoäthanolraonochinoleats unter vermindertem Druck bei einer Temperatur zwischen 120 und 130⁰C hergestellt werden.

Beispiel 1

In einen 1500 ml-Erlenmeyer-Kolben wird eine Lösung von 214-,50 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 200 ml absolutem Äthanol gegeben. Anschließend werden 208 g 2-Diäthylaminoäthylnicotinat zugesetzt. Die Lösung wird leicht erwärmt, um die Reaktion auszulösen. Sobald das äthanolische Medium klar wird, ist die Reaktion beendet. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei wird ein Rückstand erhalten, der aus dem p-Chlorphenoxyisobutyrat von 2-Diäthylaminoäthylnicotinat besteht. Dieses Derivat hat die Form einer mehr oder weniger braunen Flüssigkeit und einen Geruch nach Äthylacetat. Es ist in Wasser, Alkohol, Äther und Chloroform löslich. Das Ultraviolettspektrum zeigt ein Absorptionsmaximum bei einer Wellenlänge von 262 mu.

Die quantitative Bestimmung ist möglich durch Titration von Stickstoff des basischen Teils des Moleküls mit Hilfe von Perchlorsäure in Gegenwart von a-Naphtholbenzol als Indikator oder durch Titration der Säurefunktion mit Hilfe von Tetrabutylammoniumhydroxyd in Gegenwart von Bromthymolblau.

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere gegen Lipäraie und Hyperoholesterinämie wirksam sind und das p-Chlorphenoxyisobutyrat von 2-Diäthyl-< aminoäthylnicotinat als Wirkstoff in einem pharmazeutisch ι unbedenklichen Träger enthalten·

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Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen genannt, die mit dem neuen Derivat gemäß der Erfindung durchgeführt wurden.

1) Die toxikologische Untersuchung erstreckte sieb auf die akute Toxizität, die chronische Toxizität, die subchronische Toxizität, die retargierte Toxizität, die örtliche und allgemeine Toleranz und die teratogenen Wirkungen.

Die akute Toxizität ist gering. Beispielsweise beträgt die LDcq/72 Stunden, bestimmt nach der Methode von Miller und Tainter nach einmaliger Verabreichung des Produkts mit der Magensonde 2000 mg/kg hei der Schweizer Maus und 4300 mg/kg bei der Wistar-Ratte.

Die Untersuchung der chronischen Toxizität ergab, daß die Verabreichung von 1200 mg/kg mit der Magensonde während einer Zeit von 3 Monaten bei der Wistar-Ratte keinerlei funktioneile Verdauungsstörungen, Leberstörungen oder Nierenstörungen und keine Veränderung des Verhaltens verursachte.

Die zur Ermittlung der subchronischen Toxizität durchgeführten Versuche an der Ratte und am Hund ergaben eine geringe Toxizität und gute Verträglichkeit des Derivats gemäß der Erfindung, Bei allen diesen Versuchen zeigten sich toxische Effekte nur bei hohen Dosen, die von den therapeutischen Dosen weit entfernt waren.

Das Derivat hat keinerlei teratogene Effekte.

2) Die pharmakologisehe Untersuchung ergab die Wirksamkeit des Derivats als Mittel gegen Lipämie und Hypeccholesterinämie.

Die Versuche wurden an insgesamt 300 Ratten durchgeführt, die mit der Magensonde das Derivat gemäß der Erfindung, das einmal oder zweimal im Verlauf von 15 Tagen verabreicht wurde, in einer Menge von 20 bis 200 mg/kg erhielten (behandelte Gruppen). Diese Tiere erhielten ein unterschied

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liches Futter, das zu Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und Hyperglykämie führen mußte. Die Kontrollen, die sowohl während der Versuchsdurchführung (biologische Dosierungen) als auch nach der Tötung der Tiere (makroskopische und mikroskopische Untersuchung verschiedener Organe) durchgeführt wurden, ergaben, daß alle bei den Kontrolltieren aufgetretenen Störungen wie Atherome in der Aorta und Pulmonaratherom, Leberverfettung, Leber- und Herznekrose (zurückzuführen auf starke Thrombogenese), Hypercholesterinämie, Hyperlipäraie und Schwankungen der Ergebnisse der Elektrophorese bei den behandelten Tieren wesentlich geringer waren als bei den Kontrolltieren.

Der prozentuale durchschnittliche Schutz betrug 45% bei den mit 20 mg/kg behandelten Ratten, 67% bei den mit 160 mg/ kg behandelten Ratten und -89% bei den mit 200 mg/kg behandelten Ratten. Während der gesamten Dauer dieser Versuche zeigte der Magendarmtrakt keinerlei Veränderungen. Außerdem konnte kein Zeichen von Unverträglichkeit an den Schleimhäuten des Verdauungstraktes festgestellt werden. Es ergibt sich somit, daß das Derivat gemäß der Erfindung ein gutes regulierendes Mittel des Cholesterinstoffwechsels und der Lipide im Blut ist. Es übt eine ausgezeichnete Schutzwirkung gegenüber dem experimentellen Atherom und seinen Komplikationen aus und hat außerdem den Vorteil einer großen therapeutischen Breite.

Die Verbindung gemäß der Erfindung wird vorteilhaft in Einheitsdosen für die orale Verabreichung, z.B. in Kapseln und Ampullen mit trinkbaren Präparaten, oder für die parenterale Verabreichung in Ampullen mit Injektionslösungen eingearbeitet. Jede Einheitsdosis kann beispielsweise J?O bis 500 mg des Wirkstoffs in Verbindung mit den der gewählten Darreichungsform üblichen Trägern und Hilfsstoffen enthalten.

Auf Grund der geringen Toxizität des Derivats gemäß der Erfindung und seiner guten Verträglichkeit können die ver-

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abreichten Tagesdosen in Abhängigkeit von der gewählten Darreichungsform und der Schwere der zu behandelnden Krank heit in weiten Grenzen von 0,100 g bis 2,000 g liegen.

Als Beispiele werden nachstehend die Zusammensetzungen einiger pharmazeutischer Zubereitungen genannt.

Beis-pjel 2: Kapseln
Derivat gemäß der Erfindung 0,250 g

Träger erforderliche Menge für

1 Kapsel

Beispiel ^: Trinkbare Lösung (Ampullen) Derivat gemäß der Erfindung 0,350 g

Aromatisierter Hilfsstoff: ad 5

Beispiel 4·: In.jektionslösunp;

Derivat gemäß der Erfindung 0,300 g

Isotonische Kochsalzlösung ad 3

Nachstehend werden die Ergebnisse von klinischen Beobachtungen an Kranken genannt, die mit den Zubereitungen gemäß der Erfindung behandelt wurden.

Klinische Untersuchung

Auf Grund seiner hypocholesterinamischen und normolipämischen Eigenschaften kann die Verbindung gemäß der Erfindung, die das Freiwerden von Fettsäuren hemmt und die d Synthese von Triglyceriden abschwächt, in der Humanmedizin für die wirksame Bekämpfung des Atheroms und der Dy slipämien verwendet werden. Bei den behandelten Kranken wurde vor und nach der Behandlung eine biologische Bilanz über die Höhe der Gesamtlipide, des Gesamtcholesterins, der Triglyceride und der Phospholipide aufgestellt. Ferner wurde der Burstein-Flockungstest (Dextran) und der Kunkel-Test (Phenol) durchgeführt.

Diese Untersuchungen lassen Schwankungen in der Höhe des Lipidgehaltes im Blutplasma erkennen. Der Anstieg dieses Gehaltes kennzeichnet das biologische Syndrom der Dys-

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lipämien.

Beobachtung Nr. 1

Ein männlicher Patient, 58 Jahre alt, leidet an einer seit 16 Jahren erkannten schweren Diabetes, die mit blutzuckersenkenden SuIfamiden behandelt werden. Er wird wegen linksseitiger ventrikulärer Insuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen. Bei der klinischen Untersuchung beträgt der Blutdruck 19-11· Die Herztätigkeit ist regelmäßig, jedoch zeigt sich unter dem Röntgenschirm eine Kardiomegalie mit kardiopulmonalem Sauerstoffdefizit (poumon cardiaque). Das Elektrokardiogramm läßt einen unvollständigen Bloc de Branche Bilateral erkennen. Bei der Untersuchung des Augenhintergrundes ist eine diabetische Retinopathie erkennbar. Der Patient erhält täglich 3 Kapseln gemäß Beispiel 2 für eine Dauer von 4-5 Tagen.

Untersuchung Vor der Nach der

Behandlung Behandlung

Gesamtlipide 12,80 g/l 7,90 g/l

Gesamtcholesterin 2,70 g/l 2,0 g/l

Triglyceride 1,75 g/l 1,15 g/l

Phospholipide 3,25 g/l 1,80 g/l

Bur stein 186 U.V. 63 U.V.

Kunkel 119 U.V. 68 U.V.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 2

Ein männlicher Patient,, 47 Jahre alt, der an chronischer Cholezystitis leidet, klagt über Kopfschmerzen und Schwindel. Die Laboratoriumsuntersuchungen ergeben eine deutliche Steigerung des Lipidgehaltes. Er erhält täglich 3 Ampullen gemäß Beispiel 3 für eine Dauer von 3 Monaten.

Nach der Behandlung sind die subjektiven Syndrome verschwunden und die Bilanz zeigt eine deutliche Verringerung der anomal erhöhten Lipid- und Oholesteringehalte im Blutplasma, wie die folgende Tabelle erkennen läßt.

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— Γ7 —

Untersuchung Vor der Nach der Behandlung Behandlung -

Gesamtlipide 9,90 g/l 7,10 g/l

Gesamtcholesterin 3,60 g/l 2,45 g/1

Triglyceride 1,30 g/l 0,55 g/l

Phospholipide 3,80 g/l 3,40 g/l

Burstein 77 U.V. 42 U.V.

Kunkel 69 U.V. 37 U.V.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Hr. 3

Eine weibliche Patientin, 68 Jahre alt, leidet an Hyper- , cholesterinämie, die bereits wiederholt mit verschiedenen ™ .Mitteln ohne großen Erfolg behandelt wurde. Sie klagt über große Müdigkeit bei gleichzeitigen starken Kopfschmerzen und Schwindelgefühlen. Ihr werden täglich 2 Kapseln gemäß Beispiel 2 für eine Dauer von 2 Monaten verschrieben. Nach Abschluß der Behandlung ist die klinische Besserung zufriedenstellend. Dies wird durch die folgenden biologischen Ergebnisse bestätigt.

Untersuchung Vor der Nach der

Behandlung Behandlung

Gesamtlipide 11,60 g/l 8,1 g/l

Gesamtcholesterin 3,40 g/l 2,3 g/l

iriglyceride 1,75 g/l 1,00 g/l |

Phospholipide 3,20 g/l 1,80 g/l

Burstein 77 U.V. 39 U.V.

Kunkel 71 U.V. 42 U.V.

Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 4

Ein männlicher Patient, 49 Jahre alt, leidet an einer Hypercholesterinämie, die systematisch festgestellt wurde. Bei der Untersuchung wird kein klinisches Anzeichen festgestellt. Dem Patienten wird 3mal wöchentlich das Präparat gemäß Beispiel 4 während einer Dauer von 60 Tagen injiziert. Nach beendeter Behandlung wird die Bilanz aufge-

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stellt, die eine deutliche Besserung der biologischen Merkmale ergibt.

Untersuchung Vor der Nach der Behandlung; Behandlung

Ge samt lipide 13,1 g/l 8,80 g/l

Gesamtchlesterin 3,10 g/l 2,70 g/l

Triglyceride 1,90 g/l 1,20 g/l

Phospholipide 3,40 g/l 3,00 g/l

Burstein 78 U.V. 43 U.V.

Kunkel 49 U.V. 43 U.V.

Die Ergebnisse und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet. "

Beobachtung Hr. 5

Ein Patient, 44 Jahre alt, klagt über Asthenie und häufiges Schwindelgefühl. Die Untersuchungen im Laboratorium ergeben eine sehr starke Dyslipämie. Ihm wird das Medikament gemäß ' Beispiel 3 (trinkbare Zubereitung) in einer Tagesdosis von 4 Ampullen verschrieben. Nach einer Behandlungdauer von 1 Monat hat die Asthenie wesentlich abgenommen, und das Schwindelgefühl ist verschwunden. Die bei Abschluß der Behandlung aufgestellte biologische Bilanz ergibt ein zufriedenstellendes Ergebnis hinsichtlich des Lipidgehaltes.

Untersuchung	Vor der	Nach der
	Behandlung	Behänd lunpc
Gesamtlipide	19,8 g/l	9,9 ε/1
Gesamtcholesterin	6,0 g/l	3,1 g/l
Triglyceride	5,4 g/l	1,7 8/1
Pho spholipide	4,3 ε/1	2,5 ε/ι
Burstein	188 U.V.	73 U.V.
Kunkel	156 U.V.	70 U.V.

Die Ergebnisse und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 6

Ein Patient, 67 Jahre alt, leidet an Bluthochdtuek, der seit 11 Jahren bekannt ist. Er klagt über einige funktionelle Störungen, nämlich Kopfschmerzen und Müekensehen (Mouches volantes). Bei der klinischen Untersuchung werden

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ein hoher Blutdruck (26-14), Hypertrophie des linken Vorhofs und Stadium 2 des Augenhintergrundes festgestellt.

Die Laboratoriumsuntersuchungen geben einen hohen Lipidgehalt des Blutplasmas. Er erhält täglich 3 Kapseln gemäß Beispiel 2 für eine Dauer von 2 Monaten. Nach Abschluß der Behandlung stellt der Kranke eine deutliche Abnahme der Kopfschmerzen und des Mückensehens fest, während die biologische Kontrolle einen starken therapeutischen Effekt ergibt.

Untersuchung Vor der | Nachjder ι Behandlung Behandlung

Gesamtlipide 9,40 ß/1 6,7 g/l ' g

Gesamtcholesterin 3,50 g/l 2,0 g/l

Triglyceride 1,65 g/l ^»10 g/l

Phospholipide -— 2,90 g/l 2,30 g/l

Burstein 68 U.V. 33 U.V.

Kunkel 62 U.V. 36 U.V.

Das "Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen klinischen Erprobungen zeigen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung

ausgezeichnete klinische und biologische Verträglichkeit \ aufweist. Sie hat praktisch keine? Nebenwirkungen, normalisiert den Lipidstoffwechsel und übt somit eine starke ' J prophylaktische Wirkung auf das Atherom und die Thrombose aus·

Die Verbindung gemäß der Erfindung führt zu einer Besserung der klinischen Merkmale der Arteriosklerose und eine Beseerung der funktionellen Störungen wie Kopfschmerzen und Aethenie. Sie bewirkt gleichzeitig eine deutliche Senkung des Gehalts an Cholesterin und Lipiden und wirkt gleichseitig auf die anderen biologischen Kriterien ein, die zu Dyalipämien führen.

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Die Verbindung gemäß der Erfindung ist sehr vorteilhaft für die Prophylaxe und Therapie aller Phasen der Atheromatose, die in Verbindung mit klinischen Anzeichen von vaskulärer Insuffizienz, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie und Dyslipämien oder unabhängig davon auftreten,

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Claims

Patentansprüche

p-Chlorphenoxyisobutyrat von 2-Äthylaminoäthylnicotinat der Formel

Ο"

^v₁-CO-O-OH₂-CH₂-N

(D

2»"Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit 2-Diäthylaminoäthylnicotinat umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Äthanol durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete 2-Diäthylaminoäthylnicotinat durch Umsetzung von Chinolinsäureanhydrid mit Diäthylaminoäthanol und anschließende Decarboxylierung des gebildeten Diäthylaminöäthanolmonochinoleats hergestellt worden ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend p-Chlorphenoxyisobutyrat von 2-Diäthylaminoäthylnicotinat in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen»

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