DE2202046A1

DE2202046A1 - Neue Piperazinacrylamidderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff

Info

Publication number: DE2202046A1
Application number: DE19722202046
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Guy Raynaud; Janine Thomas; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1972-01-17
Publication date: 1972-08-03
Also published as: CH526569A; BE777872A; GB1325408A; FR2122331B1; NL174326B; US3796703A; NL174326C; FR2122331A1; ES399055A1; CA960212A; IT1052679B; JPS5128638B1; LU64579A1; NL7200825A

Description

DR.-ING. W. STOCKMAlH, Ae. E. <c*:..f.,nst .of iechm, Telegramme Monapat Münder.

P 4493-50/Ml 17. Januar 1972

DELALANDE S.A.

32, rue Henri Regnault

COUEBEVOIE (Hauts-de-Seine)

Frankreich

"Neue Piperazinacrylamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneircittelwirkstoff"

Die Erfindung betrifft neue Piperazinacrylainidderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente von Arzneipräparaten.

Gegenstand der Erfindung sind Piperazinacrylainidderivate der Formel

—-_Λ j

HeL-CIl=CIl-CO-N K-ClL .-CO -k

in der Het einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und R eine Äthoxy-, Pyrrolidino- oder Isopropylaminogruppe bedeutet.

209832/1220

-a.. 2202CK6

Die Piperazinacrylamidclerivate der Formel I lassen sich , erfindungsgeinäß nach einem Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acrylsäurechlorid der Formel

Het-CH=CH-COCl II,

in der Het die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, mit einem monosubstituierten Piperazin der Formel

H-K H-ClI,- CO R

• ' λ ■ in,

in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, umsetzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

^/|-(2'-Thienylacryloyl)-4-(pyrrolidinocarbonylmethyl)--pipera-

zinmaleat.

(!Codenummer: 7054)

In einem 1 Liter fassenden Reaktor werden unter Rühren 40 g 2-ThienylacrylsäureChlorid in Essigsäureäthy.lester gelöst.

Die Lösung wird mit 50 g Natriumcarbonat und dann langsam mit einer Lösung von 50 g Pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin in 200 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt progressiv auf 50°C. Nach beendeter Zugabe hält man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß .

am Sieden. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Lösung

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mit 3QO ml Wasser. Dann wird die Lösung eingeengt. Das dabei erhaltene Produkt wird in Aceton aufgenommen und mit einem Äquivalent Maleinsäure behandelt. Das aus dem Reaktionsgemisch isolierte Maleat wird dann aus 96 %-igem Alkohol umkristallisiert.

Schmelzpunkt:	190⁰C	27	^N3°6	S	TT θ/ Ά /ο	N	%■
Ausbeute:	47 %	I	C %	6,05	• 9,	35
Summenformel:	P TT	56	,11	6,12	9",	16
Elementaranalyse:		56	,23
Berechnet:
Gefunden:
Beispiel 2

^<l-(3^l-Pyridylacryloyl)-4— (isopropylaminocarbonylmethyl)- piperazin. (Kodenummer: 7041)

Es werden 28 g Isopropylaminocarbonylmethylpiperazin in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, worauf man die Lösung mit 32 g Natriumcarbonat versetzt. Dann gibt man unter Rühren 31 g feinzerteiltes.Nikotinsäurechlorid zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt bis auf 30⁰C. Dann hält man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß am Sieden. Die so erhaltene organische Lösung wird nach dem Abkühlen mit 300 ml Wasser gewaschen und dann bis auf etwa 250 ml eingeengt. Das gewünschte Produkt kristallisiert.

209832/1220

Schmelzpunkt: 140⁰C	4 2	H	%	N %
Ausbeute: 63 %		7,	65	17,71
Summenformel: CLr, Hp^	C %	7,	52	17,52
Elementaranalyse:	64,53
	64,57
Berechnet:
Gefunden:

Auf analoge Weise werden die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

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TABEUJS I

Het-CH-CH-CO-IT

N-R

I
Kode-
num
mer

Set

R

Form ■

Summenformel

MoIe-
ku-
lar-
gewicht

⁰C

Aus
beute
%

Element ar analyse

ber.
gef.

53,69 j
1
53,53 I

6.7-6
6.30

il,-7i

7055

U-

CH₃
-CH -CO-NH-CH(
^CH3

"HCl

'C₁₆K₂₄ClN₃O₂S

357,S9

230

44%

ι
I

ber.
gef.

53_; 76
^~. 66

5_:;c
5.71!

6.60
6,"?.

: 209832

7 058

-CK.-COOC-H,

Maleat

^C19^H24^N2°7^S '

424,46

150

66/ί

ber.
gef.

¹CS₃ S3
65.7 5

7,37:
7,21'

17.05
" ■; er,

/122

7037

V
i

-CH₂-CO-N^J

Base

^C18^H24^N4°2

328,40

137 ·;

577ο

ber.
gef.

63,35
•53,15

6,98
6.73

13 ,35
' ■: <5 "

O

7039

-CH₂-COOC₂H₅

Base

^C16^H21^N3°3

303,35

S8

66%

ber.
gef.
L

58,19
5S.1I

6.«
6.35

S.70
9_;52

7089

-CH₂-CO-U
t

Maleat

C₂₁H₂₇N₃O₇

433,45

ISO

I 44%
ί

ber.
gef.

t
62.93
63,05

7.59
ί 7.⁷6

113.73
!

70111 ·

Bsse

^C16^E23^N3°3 .

305,37

142- '

54%

I ber.
; gef.

j 55₅57
i 35.77

'j ■=, '■·"■
i 6.Ci

■ ^ ^ --
' f *~ .'"

7076

/^H3
-CH₂-CO-NH-CH^
^CE3

Maleat

^C19^E24^K2°8

403,40

■138

69%

-CH₂-COOC₀H₅

TABELLE I (Fortsetzung)

Het-CH-CH-CO-N N-R

Kodenum- mer

Het

Form

Summenformel

Molekül argewiciit

Aus-Deute

Element ar analyse

C %

H %

N %

71570

71381

71383

CH₂-CO-N

Base

5^5,45

108

%

"ber gef

66,06 65,95

7,88 7,92

Oxalat

°21^Η29^Ν3°7|435Λ6

168

%

ber.

gef.

57,92 57_Τ72

6,71 6.60

Oxalat

409,43

170

%

"ber gef

55,73 55,66

6,65 6,56

-CH₀-CO-N

C. \

Base

333,^0

93

%

ber gef

61,24 61,15

6,95 6,84

Oxalat

423,41

156

82'%

ber.

gef.

53,89 55,71

71526

S-CH₀-CO-N ²

Dxalat

₇H₂₃

N₃O

381,37

180

%

ber gef

53,53 53,68

5,95 5.83

6,08 6,06

12,17 12,53

9,65 9,61

10,26

10,53

12,61 12,65

9,95

11,02 11,20

Die Verbindungen der Formel I werden an Versuchstieren auf eventuelle pharmakologische Wirkungen untersucht und zeigen dabei antikonvulsive {Krampflösende), anxiolytische, analgetische, antiinflammatorische (entzündungshemmende), hypotensive und vasodilatatorische (gefäßerweiternde) Wirkung.

1) Antikonvulsive und anxiolytische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I besitzen die Eigenschaft, bei oraler Verabreichung, bei der Maus die durch Verab reichen von Cardiazol verursachte Mortalität zu inhibieren.

Beispielsweise entwickelt die Verbindung Nr. 7055 in einer Dosis von 75 mg/kg/p.o. bei 50 % der Versuchstiere eine Schutzwirkung.

2) Analytische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I können bei der Maus bei oraler Verabreichung die Zahl der auf eine intraperitoneale Injektion von Essigsäure folgenden Schmerzstreckungen verringern.

Die mit einer Anzahl von Verbindungen der Formel I bei Verabreichung in einer Dosis von jeweils 100 mg/kg/p.o. diesbezüglich erzielten Versuchsergebnisse sind in der . nachstehenden Tabelle II aufgeführt.

209832/1220

TABELLE II	Kodenummer	2202046	Schut zwirkung	407o
	7041		50%
7055	65%
7058	50%
7076	45%
7OS9	40%
70111

3) Antiinflammatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I können bei oraler Verabreichung bei der Ratte die durch lokale Injektion von Carraghenin hervorgerufene subplantare Ödembildung verringern.

Die mit einer Anzahl von Verbindungen der Formel I diesbezüglich erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt.

TABELLE III

Kode nummer	Verabreichte Dosis mg/kg/p.o.	Verminderung der Ödembildung
7041 7054 7055 ·	100
7058	100	427.
50	47% 467.
100

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22020A6 3

4) Hypotensive Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I rufen bei der anästhesierten Ratte bei intravenöser Verabreichung eine Senkung des arteriellen Drucks hervor.

Beispielsweise senkt die Verbindung Nr. 7089 in einer Dosis von 2 mg/kg/i.v. den arteriellen Druck 40 Minuten lang um 45 %. .

5) Vasodilatatorisehe Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I können, wenn man sie der Perfusionsflüssigkeib zusetzt, die Durchflußmenge durch isolierte Meerschweinchenherzkoronargefaße erhöhen.

Beispielsweise beträgt die Durchsatzerhöhung beim Versetzen der Perfusionsflüssig_keit mit der Verbindung Nr. ?0?6 in einer Dosis von 2,5 Pg/ml 45 %.

Wie aus den vorstehend angegebenen Versuchsergebnissen und den in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführten Werten zu ersehen ist, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen und den lethalen Dosen bei den Verbindungen der Formel I ausreichend groß, um ihre therapeutische Anwendung zu gestatten.

209832/ 1220

TABELLE IV

Kodenummer	LD^₀ angenähert
7041	1200 mg/kg/PO
7054	1450 ing/kg/PO
7055	850 mg/kg/PO
7058	1450 mg/kg/PO
7076	1500 mg/kg/PO ■
7089	950 mg/kg/PO
70111	900 mg/kg/PO

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind für
die Behandlung von konvulsiven Krisen und Zuständen,
Angst- bzw. Beklemmungszuständen, Entzündungsschmerzen und anderen Schmerzen, Hochdr.uckzuständen und verschiedenen
Kreislaufleiden bzw. Durchblutungsstörungen indiziert.

Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees und Kapsein mit einem Wirkstoffgehalt von 25 bis 200 mg (3 x täglich)
und parenteral in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 100 mg (2 χ täglich) verabreicht.

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Claims

Patentansprüche

in der Het einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und R eine Äthoxy-, Pyrrolidino- oder Isopropylaminogruppe bedeutet. · '
2. Verfahren zur Herstellung von Piperazxnacrylamidderivaten der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acrylsäurechlorid der Formel

HCt-CH=CH-COCl (II),

in der Het die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, mit einem monosubstituierten Piperazin der Formel

H-l/ V-CH₂CO R (III),

in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I besitzt, umsetzt.
3. Arzneipräparate, insbesondere zur Behandlung von konvulsiven Krisen und Zuständen, Angstzuständen, Entzündungsschmerzen und anderen Schmerzen, Hochdruckzuständen und verschiedenen Kreislaufleiden bzw. Durchblutungsstörungen, d a -

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durch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffkomponente mindestens ein Piperazinacrylamidderivat der Formel I nach Anspruch 1 enthalten.

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