DE2158123A1

DE2158123A1 - Neue pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2158123A1
Application number: DE19712158123
Authority: DE
Inventors: Pierre Antoine Dr. Muttenz; Zahnd Gaston-Rodolphe Dr. Genf; Desaulles (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-12-02
Filing date: 1971-11-24
Publication date: 1972-06-08
Also published as: BE776120A; FR2116489A1; IL38228A0; US3803309A; NL7116525A; AU3628971A; ZA717916B

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (Schweiz)

Case 4-7276/1+2
DEUTSCHLAND

Neue pharmazeutische Präparate.

Gegenstand der Erfindung sind pharrnazeu-

tische Präparate, welche eine Regulierung der Ausschüttung des Wachstumshormons bewirken. Diese Präparate enthalten als aktiven Bestandteil ein Peptid der Formel 1

X₁-L-X₂-X -L-X₄-L-X^-L-His-L-Phe-L-Arg-L-Trp-Gly-Y, I worin X₁ für Serin (L,. LD oder D), Alanin (L, LD oder D),

Prolin (L, LD oder D), Threonin (L, LD oder D), Phenylglycin (L, LD oder D), Glycin, β-Alanin, Propionsäure oder β'-Hydroxy ■

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propionsäure, X₂ für Tyrosin oder Phenylalanin, X-. für GIy-. ein, L-Serin oder L-Alanin, X₁, für Methionin oder a-Niederalkyl-a-aminoessigsäure, worin Niederalkyl 2-4 Kohlenstoffatome aufweist, X^ für Glutamyl oder Glutaminyl und Y für eine oder mehrere der Aminosäuren 11-17 des β-Corticotropins stehen, in welchen eine oder mehrere der Aminosäuren in den Stellungen 11 und 15 - 17 durch L-Ornithin oder die Aminosäuren in 17-Stellung durch L-Lysin ersetzt sein können, oder C-terminale Amide dieser Peptide, N-Acylderivate¹ dieser Peptide und Peptidamide oder Saureaddjtionssalze oder Komplexe dieser Verbindungen. Die a-Niederalkyl-a-aminoessigsäure ist beispielsweise a-Aminobuttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin oder vor allem -Norleucin. Acylgruppen für die Acylierung der Aminogruppen, vor allem der N -Aminogruppe sind die Reste von Carbonsäuren wie aliphatischen, aromatischen, araliphatischen,-heterocyclischen und heterocyclylaliphatisehen Carbonsäuren, insbesondere von niederen ein- oder zweiwertigen Alkan- oder Älkensäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Acrylsäure, Bernsteinsäure, von alicyclischen Carbonsäuren wie Cyclo-. alkylcarbonsäuren, von ein- oder zv;eiv;ertigen monocyclischen aromatischen Carbonsäuren wie unsubstituierter und substituierter Benzoesäure-oder Phthalsäure, von unsubstituierten

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und Aryl-substituierteh Aryl-niederalkyl- oder -alkenylcarbonsäuren-v/i e Phenylessigsäure,-von unsubstituierten oder substituierten ein- oder zweiwertigen 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Säuren mit Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Heteroatome.n, wie Pyridincarbonsäuren, Thiophcncarbonsäuren, oder von Heteroeyclyl-niederalkansäuren wie Pyridylessigsäure, Imidazolylessigsäure,. worin die Substituenten der Ringe z.B. Halogenatomen Nitrogruppen,

Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen- oder Niedercarbalkoxy-gruppen sind. Weiter sind als Acylreste vor allem Acylreste von Sulfonsäuren wie Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methanoder Aethansulfonsäure oder Acylsulfonsäuren, z.B. Benzoloder Toluolsulfonsäure zu nennen, ferner Acylreste, die sich von Kohlensäure oder Thiokohlensäure bzw. ihren Estern oder Amiden ableiten, z.B. Niederalkyloxycarbonylgruppen wie Aethoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, ferner unsubstituiertes und wie oben angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl und Thiocarbamoyl soviie N-substituiertes Carbamoyl und Thiocarbamoyl, z.B. N-Nieder-•alkylcarbapoyl, N₇Phenylcai:ban]oyl·, NrPhenyl-thiocarbamoyl. · In erster Linie ist der N -Acylrest der Acetylrest.

Als Säureadditiorissalze sind besonders Salze von therapeutisch anwendbaren Säuren v/ie Salzsäure, Essig-

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säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfonsäuren, wie Niederalkansulfonsäuren, Benzol- oder Toluolsulfonsaure

zu nennen. ..

.·. . Unter Komplexen sind die in ihrer Struktur

noch nicht abgeklärten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz gewisser anorganischer oder organischer Stoffe zu

langkettigen Peptiden entstehen und diesen eine verlängerte Wirkung verleihen. Solche Stoffe sind beispielsweise beschrieben für Insulin und für ACTH und andere adrenocorticotrop wirksame Peptide. Zu nennen sind z.B. anorganische Verbindungen, die sich von Metallen wie Calcium, Magnesium, Aluminium, Cobalt und insbesondere von Zink ableiten, vor allem schwerlösliche Salze wie Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate sowie Hydroxyde dieser Metalle, gegebenenfalls in Kombination mit sauren organischen Stoffen, z.B. saure Gruppen enthaltenden' Polysacchariden wie Carboxymethylcellulose, oder Gerbsäure, Polyglutaminsäure oder teilweise hydrolysierte Gelatine, ferner Alkalimetallpolyphophate wie z.B. "Calgon K", "Calgoh 322", "Calgon 188" oder "Polyron B 12".^Organische Stoffe, die · eine Verlängerung der Wikung hervorrufen, sind beispielsweise nicht antigene Gelatine, z.B. Polyoxygelatine, Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylcellulose, ferner Sulfonsäure-

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oder Phosphorsäureester von Alginsäure, Dextran, Polyphenolen und Polyalkoholen, vor allem Polyphloretinphosphat und Phytinsäure, sowie Polymerisate und Copolymerisate von Aminosäuren, z.B. Polyglutaminsaure.

Hervorzuheben sind Peptide und Peptidamide der Formel I, worin Y für J>-6 der Aminosäuren ll-ΐβ des ß-Corticotropins steht, und ihre C-terminalen Amide, besonders Peptidamide. mit 13 Aminosäuren..

Besonders wirksam sind Präparate, die Peptide und Peptidamide gemäss Formel l_s enthalten, welche als erste N-terminale Aminosäure eine D-Aminosäure aufweisen, in erster Linie Peptide und Peptidamide mit D-Serin als erster Aminosäure, sowie N -Acetylderivate·dieser Peptide. Als Aminosäure in Stellung 2 weisen die Peptide oder Peptidamide vorzugsweise Tyrosin auf, als Aminosäuren in Stellung J5 ^yor allem L-Serin oder Glycin. Die 5. Aminosäure ist vorzugsweise Methionin oder Morleucin, die 11. und/oder 15.-17· sind vorzugsweise Lysin. Als Beispiele der in den neuen Präparaten enthaltenen Peptide oder· Peptidamide sind zu nennen:

ß¹"¹5-corticotropin und dessen Val^-ami'd, N^a~Acetyl-ß¹~¹^-Corti·

I⁷) " 1 1-1"^ cotropiri und dessen VaI -amid, D--Ser -ß -^-Corticotropin, und dessen VaI -amid, N^a-Acetyl-D-Ser -ß ~ -Corticotropin und dessen VaI -'-amid, D-Ser -Nie -ß " -Corticotropin und dessen Val¹⁵-amid, N^a-Acetyl-D-Ser¹-Nle^if-ß¹'¹³-Corticotropin und

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\χ 15 1-13

dessen VaI -amid, D-Ser -Gin -ß -^.-Corticotropin und dessen'Val¹⁵-amid, N^a-Acetyl-D-Ser¹-Gln⁵-ß¹~¹⁵-Corticotropin und dessen VaI -amid, D-Ser -GIy -ß ^-Corticotropin tmd dessen VaI -amid, N -Acetyl-D-Ser -GIyß " -^-Corticotropin und dessen VaI ^-amid, D-Ser -GIy^- NIe -ß ^-Corticotropin und dessen VaI ''-amid,. N Acetyl-D-Ser -GIy -Nie -ß ~ -Corticotropin und dessen VaI ^-amid,

1-14 14 α 1-14

ß -Corticotropin und dessen GIy --amid, N -Acetyl-ß -

14 1 1-14

Corticotropin und dessen GIy «amid, D~Ser -ß -Cortico-

14 a. ' 1 " l-l4 tropin und dessen GIy -amid, N -Acetyl-D-Ser -ß -Corti-

14 1 4 1-14

cotropin und dessen GIy -amid, D-Ser -Nie -ß -Cortico-

14 α 1 4 ] -14

tropin und dessen GIy -amid, N -Acetyl-D-Ser -Nie -ß -

l4 15 l-l4

Corticotropin und dessen GIy -amid, D-Ser -GIn -ß -Corticotropin und dessen GIy -amid, N^a-Acetyl-D-Ser -GIn -ß ~ -

l4 ' 1 ^ l-l4 Corticotropin und dessen GIy -amid, D-Ser -GIy -ß Corticotropin und dessen GIy -amid, N^a-Acetyl-D-Ser -GIy-

1-14 14 13 4

ß -Corticotropin und dessen GIy -amid, D-Ser -GIy -Nie -

1-14 14 α 1

ß -Corticotropin und dessen GIy -amid, N -Acetyl-D-Ser -

-z. k i-]4 l4

GIy -Nie -ß ' -Corticotropin und dessen GIy -amid,

ß " -Corticotropin und dessen Lys -amid, N -Acetyl-ß Corticotropin und.dessen Lys -amid, D-Ser -ß ~ -Cortico- ■ tropin und dessen Lys^-amid, N^a-Acetyl-D-Ser -ß ~ ^-Corti-

15 1 4 1-15

cotropin und dessen Lys -amid, D-Ser -Nie -ß -Corticotropin und "dessen Lys¹⁵-amid, N^a-Acetyl-D-Ser¹-Nle -ß¹"¹⁵-Corticotröpin und dessen Lys -amid, D-Sor -Gln-'-ß -Corti cotropin und dessen Lys¹⁵-amid., N^a-Acetyl-D-Ser¹-Gln⁵-ß¹"¹⁵-

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Corticotropin und dessen Lys -'-amid, D-Ser -Gly^-ß Corticotropin und dessen Lys -amid, N -Acetyl-D-Ser -GIy-

1-15 15 1 3 4

β -Corticotropin und dessen Lys -amid, D-Ser -GIy -NIe β ~ -Corticotropin und dessen Lys -amid, N -Acetyl-D-Ser -

7 Jl 1.1C 15

GIy -NIe -β -Corticotropin und dessen Lys -amid, β ~ -Corticotropin und dessen Lys -amid,"N -Acetyl-ß Corticotropin und dessen Lys -amid, GIy -β -Corticotropin und dessen Lys · -amid, N -Acetyl-Gly -β " -Corticotropin und dessen Lys -amid, GIy' -Nie -ß -Corticotropin und dessen Lys -amid, N -Acetyl-Gly -Nie -ß Corticotropin und dessen Lys -amid, Gin ~β·" -Corticotropin und dessen Lys -amid, N -Acetyl-Gln -β Corticotropin und dessen Lys -amid, GIy ^-β Corticotropin und dessen .Lys -amid, N -Acetyl-Giy-¹-' 5_ β " -Corticotropin und dessen Lys -amid, NIe β " -Corticotropin und dessen Lys -amid, N^a-Acetyl-GIy -NIe -β -Corticotropin und dessen Lys -amid, Lys β -Corticotropin und dessen Lys -amid, N -Acetyl-Lys -

1—IT 17

β -Corticotropin und dessen Lys -amid.

Die erfindungsgemassen Präparate enthalten den Peptidwirks.toff in einer "Menge von 0,1 bis 2 mg pro Dosiseinheit. Eine Dosiseinheit kann z.B. 1 bis 14 mal wöchentlich verabreicht werden. Vorzugseise wendet man eine tägliche Dosis von 1 mg Wirkstoff an.

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Die Präparate enthalten den Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutischen, organischem oder anorganischem Trägermaterial. Für dieses kommen Stoffe in Betracht, die mit den Peptiden nicht reagieren, in erster Linie Wasser, wässerige Pufferlösungen, Mannit, ferner Zucker wie Lactose, Saccharose, Glucose, Stärke, Polyalkylenglykohle, Benzylalkohol, Kochsalz, Magnesiumstearat, Fettsäureester, z.B. pflanzliche OeIe wie Arachidöl, SesamÖl, Baumwollsaatöl, Triester des Glyzerins mit Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoffatomen wie die unter den Markennamen Miglyor-^ oder Labrafa<r-^ bekannten Produkte^z.B. Migylol 812, Labrafac V/L 13^9 , Diester des PoIyäthylenglykols mit Fettsäuren mit 8-22 Kohlenstoffatomen oder Mischungen solcher-Ester mit Triglyceriden, z.B. Labrafac^ WL 1219, LabrafIF* M 2735, Sorbitan-polyäthylenglycolfettsäureester, z.B. Tween^ 8o, Sorbitanfettsäureester, z.B. Arlacel , Ester von Niederalkanolen mit langkettigen Fettsäuren, z.B. Aethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Cetiol^ V, ferner langkettige Kohlenwasserstoffe, z.B. Cosbior-^ (Perhydrosqalen) oder Mischungen dieser Stoffe. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Lyophilisat oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.

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Die Präparate werden vor allem parenteral appliziert; sie können aber auch in durch die Nasen- oder Mundschleimhaut resorbierbarer Form (nasal oder buccal), angewendet werden, beispielsweise wie dies für ACTH-Peptide im belgischen Patent 717 820 beschrieben ist. Die parenterale Applikation erfolgtz.B. intravenös, insbesondere mit Pufferlösungen wie Natriumacetatlösung in einem pH-Bereich von 3*5 bis 5,5> vorzugsweise 4,0 bis 4,5.» oder mit Lyophilisaten, vor allem Mannit-LyophiIisaten. Eine bevorzugte Anwendungsform ist auch die subcutane Anwendung von wässerigen Lösungen oder Suspensionen von Komple-·. xen mit verlängerter Wirkung, wie sie oben beschrieben wurden, z.B. von Komplexen mit Zinkphosphat und/oder Zinkhydroxid, Zinkpolyphosphat, Alkalipolyphosphaten wie CalgorH, Carboxymethylcellulose, Polyoxygelatine, Polyphloretinphosphat, Poly- · glutaminsäure. ' .

Wie bereits erwähnt, weisen die Präparate eine die . Ausschüttung des Wachstumshormons regulierende Wirkung auf. Sie können daher zur Regulierung des Wachstums bei Wachs turns Störungen, z.B. zur Förderung, bei Menschen oder Tieren verwendet werden. Man kann sie auch in der Stoffwechsel- und endokrinologisehen Diagnostik verwenden, wobei sie sich im Vergleich zu den bisher gebräuchlichen Diagnosemitteln besonders wegen -ihrer spezifischeren Wirkungungsweise und wegen der weitgehenden Abwesenheit von zusätzlichen Nebenwirkungen auszeichnen. Die erfindungsgernässen Präparate enthalten von den genannten Peptiden oder Peptidderivaten, welche gegebenenfalls in Form von Säure-

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additionssalzen oder Komplexen vorliegen können, pro Dosiseinheit 0,1 bis 2 mg Peptid oder Peptidderivat.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der genannten Präparate zur Stimulierung der Ausschüttung des V/achstumshormons.

Die pharmazeutischen Präparate werden in bekannter Weise durch Vermischen der aktiven Substanz mit dem Träger hergestellt. Die in den pharmazeutischen Präparaten enthaltenen Peptide, Peptidamide oder Derivate bzw. deren Säureadditionssalze oder Komplexe sind bekannt oder können nach den für die Synthese von Peptiden bekannten Methoden, vor allem nach Methoden zur Synthese von ACTH-Peptiden hergestellt werden, beispielsweise nach den im französischen Patent 1 512 3^2 beschriebenen Verfahren. So werden zwecks Herstellung der Peptide oder Peptidamide -oder ihrer Derivate die Aminosäuren in der gewünschten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten verknüpft: Die Verknüpfung der Aminosäure- und/oder Peptideinheiten erfolgt in der Weise, dass man eine Aminosäure oder ein Peptid mit geschützter a-Aminogruppe und aktivierter terminaler Carboxylgruppe mit einer Aminosäure oder einem Peptid mit freier a-Aminogruppe und freier "oder geschützter, z.B. veresterter oder amidierter terminaler Carboxylgruppe,' umsetzt oder dass man eine Aminosäure oder ein Peptid mit aktivierter a-Aminogruppe und geschützter terminaler Carboxylgruppe mit einer Aminosäure oder einem Peptid mit freier terminaler Carboxylgruppe und geschützter a-Aminogruppe umsetzt. Die Carboxylgruppe kann beispielsweise durch Ueberführiing in ein Säureazid, -anhydrid, -imidazolid,

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-isoxazolid oder einen aktivierten Ester, wie Cyanrnethylester, Carboxyrnethylester, p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuecinimidester, N-Hydroxypiperidinester, 8-Hydroxychinolinester, N-Hydroxypiperidinester oder durch Reaktion mittels eines Carbodiimids (gegebenenfalls unter Zusatz von N-Hydroxysuccinimid oder unsubstituiertera oder z.B. Halogen-, Methyl- oder Methoxysubstituiertem 1-Hydroxy-benzotriazol) oder N,N'-Carbonyldiimidazols aktiviert werden, die Aminogruppe beispielsweise durch Reaktion mit einem Phosphitamid aktiviert werden. Als gebräuchlichste Methoden sind zu nennen die Carbodiimidmethode, die Azidmethode, die Methode der aktivierten Ester und die Anhydridmethode, ferner die Merrifield-Methode und die Methode der N-Carboxyanhydride oder N-Thiocarboxyanhydride.

An der Reaktion nicht beteiligte, freie funktioneile Gruppen werden zweckmässigerweise geschützt, insbesondere mittels durch Hydrolyse oder Reduktion leicht abspaltbarer Schutzgruppen. Man verwendet vor allem Schutzgruppen, die mittels starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoff oder Trifluoressigsäure abgespalten werden können.'Als Amino-Schutzgruppen sind beispielsweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, oder Acylgruppen wie Formyl, Trifluoracetyl,

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Phthaloyl, p-Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allen? von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie. gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatomen Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder ' Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppc-n, z.B. Carbobonzoxy, p-Brorn~ oder p-Chlorcarbobcnzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Methoxycarbobenzoxy, farbige Benzyloxycarbonyl-' gruppen wie p-Phenylazo-benzloxycarbonyl und p-(p'-Methoxy-phonylazo)-benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-TolyI-isopropyloxycarbonyl und vor allem 2-(p-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl·, ferner aliphatische Oxycarbonylgruppen wie z.B. Allyloxycarbony'l, Cyclopentyloxycarbonyl, tert. Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, und in erster Linie tert. Butyloxycarbonyl.

Die Carboxylgruppen v;erden beispielsv/eise durch

Amid-.oder Hydrazidbildung oder durch Verosteruns geschübab. Zur Veresterung geeignet sind z.B. niedere gegebenenfalls substituierte Alkanole v;ie Methanol, Aethanol/ Cyav.nothylalkohol* oder insbesondere tert.-Butanole ferner Aralkanolo wie Aryl-

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niederalkanoie, z.B. gegebenenfalls substituierte Benzylalkohole wie p-Nifcrober.zylalkoho-1 oder p-Meuhoxybsr.zylalkchol, Phenole und Thiophenole wie p-Nitrothiophenol^ 2_J ⁱr_J5-Triehlorphenol, p-Cyanphenol, oder p-Msthar.sulfonylphenol, weiter z.B.

N-Hydroxysuceinimid und N-Hydroxyphthaliraid, N-Hydroxypipcridin, 8-Hydroxychinolin.

Die Hydroxygruppen der Seitenketten, z.B. der So-

rin~ und/oder Tyrosinreste können z.B. durch .Veratherung,- beispielsweise mit Benzylalkohol oder vorzugsweise mit tert,-'Butanol geschützt werden, sie brauchen aber nicht notwendig

geschützt zu werden. Zum Schutz der Arninogruppe in der Guanidin

nogruppierung des Arginine kcremen vor allem die Nitrogruppen · und die Tosylgruppe zur-Anwendung^ doch braucht die Guanidine-

gruppe nicht geschützt zu werden. PJbensp braucht die Irninogruppe des Histidins nicht unbedingt geschützt zu werden, jedoch

kann es vorteilhaft sein, die zu schützen, z.B. durch Benzyl, T'rityl, Adamantyloxycarbonyl, 2,2,2-Trifluor-l-tert.-butyloxycarbonylaminoäthyl- oder l-benzyloxycarbonylaminoäthylgruppen. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in bekannter Weise durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse, vor allem saure Hydrolyse, in einer einzigen oder gegebenenfalls in mehreren Stufen.

Vorzugsweise schützt man die Aminogruppen der Seitenketten durch die tert.Butyloxycarbonylgruppe und die Carboxyl-

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BAD

gruppen der Seitenkette und der C-terminalen Säure, sofern sie nicht amidiert sind, durch die tert.Butylestergruppe geschützt sind. Diese Schutzgruppen werden zweckrnässig mittels Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Fluorwasserstoff abgespalten.

Bei der Merrifield-Synthese kann die Abspaltung dieser Schutzgruppen auch gleichzeitig mit der Abspaltung des Peptids von Harz erfolgen.

Zwecks Herstellung von N-Acylderivaten kann die Einführung der gewünschten Acylgruppe, z.B. der H- Acetylgruppe, schon während der Synthese erfolgen. Sine spezielle Aminoschutzgruppe ist in diesem Fall nicht erforderlich. Wenn erwünscht, kann man die Aminogruppen auch während der Synthese durch übliche Schutzgruppen schützen, diese aus der fertigen Peptidsequenz abspalten und das erhaltene Peptid mit freien Aminogruppen in gewünschter Weise N-acylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem den betreffenden Acylrest enthaltenden gemischten Anhydrid oder Säureazid oder vor allem einem aktivierten Ester wie Phenyl- oder substituiertem Phenylester,

Komplexe mit anorganischen Stoffen wie schwerlöslichen Metall-, z.B. Aluminium- oder Zinkverbindungen werden in analoger Weise wie für ACTH bekannt, z.B. durch Umsetzung mit einem löslichen c ?.lz des betreffenden Metalls, z.B. ZinkchlorJd oder Zinksulfat, und Ausfällung mit einem Alkali metallphosphat und/oder -hydroxyd hergestellt. Komplexe mit

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organischen Verbindungen wie Polyoxygelatine, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyphloretinphosphat, PoIyglutaminsäure etc. werden durch Mischen dieser Substanzen mit dem Peptid in wässeriger Lösung erhalten. In gleicher Weise können auch unlösliche Verbindungen mit Alkalimetallpolyphosphaten hergestellt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form von Basen oder ihren. Salzen. Aus den" Salzen können in an sich bekannter V/eise die- Basen gewonnen werden.' Von letzeren wiederum lassen sich "durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutische verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essig- . säure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure; 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimmtsäure, Mandelsäure Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure,.2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,

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Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.

In den nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung illustriert.

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Beispiel 1 :

Man stellt eine Suspension aus folgenden Bestandteilen her:

N^a-Aeetyl-ß¹"¹^-Corticotropin-Val¹^-amid 1,00 mg

5,25 mg

1,05 mg

2,0 mg

10,0 mg

1,0 mg

ZnCl₂	•	•	•	Beispiel 2 :
Na₂HPO₄. 2 H₂O
NaCl
Benzylalkohol
NaOH ad pH" 8,3
Dest. Wasser ad

Man stellt eine Suspension her aus folgenden Bestandteilen : .

N^a-Acetyl-ß¹"¹⁵-Corticotropin-Val¹⁵-amid 1,0 mg

ZnCl₂ 6,30 mg

₂₄. 2 H₂O 1,26 mg

NaCl 1,5 mg

Benzylalkohol 10 mg

NaOH ad pH 8,3 · . " '

Dest. V/asser ad · 1,0 mg

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Beispiel 3 ^:

Man' stellt eine Suspension her aus folgenden Bestandteilen :

N^a-Acetyl-ß¹~¹^-Corticotropin-Val¹^-amid 0,5 mg

ZnCIp 2,1 mg

Na-Polyphosphat (mittl. Kettenlänge = 26) " 0,5 mg

NaCl . '7,13 mg

Benzylalkohol 10,0 mg

0,5-n. NaOH ad pH 8,5

Dest. Wasser ad 1 ml

Beispiel 4 :

Man stellt eine Suspension her aus folgenden Bestand-

N^a-Acetyl-ß¹~¹⁵-Corticotropin-Val¹³-amid 1,00 mg

ZnCl₂ . 5,25 mg

Polyphosphat wie in Beispiel 3 2,0 mg

NaCl 2,0 mg

Benzylalkohol ... 10,0. mg 0,5-n. NaOH ad pH 8,5

Dest. Wasser ad . 1 ml

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Beispiel 5 :

Man stellt eine Suspension her aus folgenden Bestandteilen :

N^(I-Acetyl-D-Ser¹-ß¹~¹-⁵-Corticotropin-Val¹⁵-amid 0,1 mg

ZnCl₂ 3,7 ^mS

Na₂HPO₄.2 H₂O 0,735 mg

NaCl . - - 2,0 mg

Benzylalkohol * 10,0 mg

0,6-n. NaOH ad pH 8,8 -

Dest. Wasser ad 1,0 ml

Beispiel 6 :

Man stellt eine Suspension her aus folgenden Bestandteilen:

N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹~¹^-Corticotropin-Val¹^-amid

ZnCl₂

Mannit

Calgon^R 322

NaCl . . . ·. ·

Benzylalkohol

0,5-n. NaOH ad pH 8,2 ■ '

Dest. V/asser ad ■ 1 · ml

0,1	mg
5,25	mg
25,0	mg
2,0	mg
1	mg
10	mg

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Beispiel 7 :

Man stellt eine Suspension aus folgenden Bestandteilen her:

D-Ser¹-ß¹"¹^-Corticotropin-Val ^-amid 0,1 mg

ZnCl₂ 1,05 mg

Na₂HPO^. 2 H₂O 0,21 mg

NaCl ' 2,0 mg

Benzylalkohol ' 10,0 mg

0,6-n. NaOH ad pH 8,6
Dest. Wasser ad 1 ml

Das als Ausgangsmaterial verwendete Tridecapeptidamid
ist beschrieben von V/. Rittel in Pharmacology of Hormonal
Polypeptides and Proteins von N. Back, Plenum Press, New York, ip68, S. 35 et seq.

Beispiel 8 :

Man stellt eine Suspension aus folgenden Bestandteilen her :
ß-Cortieotropin-Val -amid " 1,0 mg

Calgorii^i;322 - · ■■■-- - 2,0 mg

NaCl ■ 9,0 ' mg

Dest. V/asser ad 1 ml

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Beispiel 9 ^J ·

Man stellt ein Trockenvial aus folgenden Bestandteilen her :

N^a-Acetyl-ß¹~¹⁵-Corticotropin-Val¹⁵-amid 0,5 mg

ZnSO,. . 7 H₀O . 1,23 mg

Na PO^. 12 H₂O * 1,38 mg

Mannit · . 40,0 mg

Vor Gebrauch wird der Inhalt mit 1 ml dest. Wasser¹vermischt. ' . ' .-···

Beispiel 10 :

Man stellt eine Suspension aus folgenden Bestandteilen
her :

N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹~¹^-Corticotropin-Val¹^-amid . 0,1 mg

AlCl, . 6 H₂O . '6,35 mg

1,5-n. H PO^ 0,052 ml 1-n.NaOH ad pH 7,1

Dest. Wasser ad 1,0 ml

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Beispiel 11 :

Man stellt eine Injektionslösung her, die folgende
Bestandteile enthält:

N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹"¹-⁵-Cortieotropin-Val¹^-amid 0,5 mg

Eisessig 1,22 mg

Natriumacetat O,6O7 mg

Natriumchlorid - 8,1 mg

Dest. V/asser ad 1 ml

Beispiel 12 :

Man stellt eine Trockenampulle her aus :.

D-Ser -ß ~ ^-Corticotropin-Val -amid. 0,1 mg

Mannit ■ 5

Beispiel 13 :

Man stellt eine Injektionslösung her, die folgende
Bestandteile enthält:

N^a-Acetyl-ß¹~¹⁵-Corticotropin-Val¹⁵-amid 0,25 mg

Natriumacetat · ■■-■ 1,21 mg

0,2-n. Essigsäure ad pH J>,6

NaCl 2,5 mg

Dest. Wasser ad 1 ml

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Beispiel l4 :

Man stellt eine ölige Injektionslösung her aus :

D-Ser -ß -Corticotropin-Val "'-amid (in Form des Stearates) 0,1 mg

Benzylalkohol ' 90,0 mg

Sesamöl 1,0 ml

Beispiel 15 :

Man stellt ein Nasenpuder her, das pro Dosiseinheit

D-Ser -ß -Corticotropin-Val -amid I mg

Milchzucker 50 mg enthält,

Beispiel ΐβ :

Man stellt Nasentropfen der folgenden Zusammensetzung (pro Tropfen) her:

β -Corticotropin 0,30 mg

Borsäure 99,8# . 0,08 mg

Phosphorsäure 85$ ' 0,14 mg

Essigsäure 96^ . 0,08 mg

NaOH " " 0,13 mg

Benzylalkohol · Ο,6θ mg

Dest. V/asser ad 0,04 ml

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Beispiel 17 :

Man stellt ein Nasen-Gel her, das im Einzeldosenbehälter folgende Substanzen enthält:

N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹~¹⁵-Corticotropin-Val¹⁵-amid 0,3 mg

Benzylalkohol 3,0 mg

Ceroxiir-' . 10,5 mg

Miglyol^ad . 300,0 mg

Beispiel 18 :

Man stellt einen Nasenspray her, der pro Einzeldosis
folgende Zusammensetzung hat:

N^a-Acetyl-D"Ser¹-ß¹~¹^-Corticotropin-Val¹^-amid 1,0 mg

Benzylalkohol 0,75 mg

Miglyoi 812 13,25 mg

Freon® 12/114 . . . ' 6o,O mg

Beispiel I9 :

Man stellt ein Präparat der folgenden Zusammensetzung
(für Tierversuche) her:

N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹~¹^-Corticotropin-Val¹^-amid 1 mg

Polyoxygelatine mit 0,5^ Phenol 1 ml

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Beispiel 20 :

Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung

N^a-Acetyl-ß¹~¹^-Corticotropin-Val¹^-amid 0,5

Poly-D-glutaminsäure (MG 45 000) 200,0 mg

1-n. NaOH ad pH 7,2 ^:

Merthiolate 0,02 mg

Dest. V/asser, ad ■ 1,0 ml.

Beispiel 21 :

Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung her:

ß-Corticotropin-Val "'-amid I mg

Poly-L-Glutaminsäure (MG 72 000) 200 mg

Merthiolate . 0,02 mg

Dest. V/asser ad 1 ml

Beispiel 22 :

Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung her:

N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹~¹⁵-Corticotropin-Val¹⁵-amid 0,25l mg

Poly-L-glutaminsäure (MG 39 600) , 0,50 mg

Benzylalkohol · 10,0 .mg Essigsäure ad pH 4,0

Dest. Wasser ad 2 0 9 8 2 A / 1 0 7 1 τ. _ml

Beispiel 23 :

Man stellt ein Lyophilisat der folgenden Zusammensetzung her : '

N -Acetyl-ß " ^-Corticotropin-Val^-amid o,2 mg

Polyphloretinphosphat 20,0 mg.

Das in einigen der obigen Beispiele als Ausgangsmaterial verwendete N^a-Acyl-D-Ser -ß ~ ^-Corticotropin-Val -^~amid kann wie folgt hergestellt werden:

a) N -Acetyl-D-Ser -ß -Corticotropin-Y-tert.butylester.^ Man spaltet aus BOC-D-Ser-Tyr-Ser-Met-hydrazid die BOG-Gruppe mittels 90#iger Trifluoressigsäure ab, führt das entstehende trifluoressigsaure Salz des Tetrapeptidhydrazids mittels eines schwach basischen Ionenaustauschers (Acetatform) in das Acetat über und acetyliert es mittels Essigsäure-pnitrophenylester in Pyridin unter Zusatz von Triäthylarnin. Das erhaltene N^a-Acetyl-D-Ser-Tyr-Ser-Met-hydrazid führt man mittels Butylnitrit in das Azid über und kondensiert dieses mit H-GIu(OtBu)-His-Phe-Arg-Trp-GIy-OH. Man fällt das Decapeptidderivat mit Wasser aus und kristallisiert es zweimal aus Acetonitril-Wasser um.. · . ' . ..

•P. 208°; [a]p° = 0° ( c = 1,1 in Dirnethylsulfoxid).

b) N^a-Acetyl-D-Ser¹-ß¹"¹^-Corticotropin-Val¹^-amid.

Man kondensiert 1 mMol des unter a) erhaltenen Decapeptidderivats mittels Dicyclohexylcarbodiimid (4 mMol, 8 Std. bei 50° C) mit 1,7 mMol H-Lys(BOC)-PrO-VaI-NH₂, HCl, fällt das Tridecapeptidderivat N^a-Acetyl-D-Ser_Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)-

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His-Phe-Arg-Try-GIy-Lys(BOC)-Pro-VaI-Mi₂ durch Eingiessen in Benzol aus und reinigt es durch Umfallen aus Dimethylformamid-Benzol und anschliessende Chromatographie an Silicagel. Das Produkt wird mit Chloroform-Methanol (l:l) eluiert. Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in Chloroform-Methanol (l:l) ist Rf = 0,70. Zur Abspaltung der Schutzgruppen der Seitenketten löst man das Produkt bei 0 C in 90$iger Trifluoressigsäure, lässt die Lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen und lässt sie dann noch 1 Stunde bei dieser Temperatur stehen. Dann giesst man sie in eiskalten Aether, nutscht das trifluoressigsaure Salz ab, trocknet es, löst es in 5^iger Essigsäure und lässt die Lösung über einen schwach basischen Ionenaustauscher (Merck Nr.II, Acetatform) laufen. Das Piltrat wird lyophilisiert. Man erhält das Acetat des N^a-Acetyl-D-Ser -ß ^-Corticotropin-Val ^-amids. Es weist im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel die folgenden Rf-Werte auf : Rf = O₃ 42 in n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30) Rf - 0,11 in n-Butanol-Eisessig-Wasser (75:7,5:21).

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Claims

Patentansprüche :

1. Pharmazeutische Präparate, welche eine die Ausschüttung des V/achstumshormons stimulierende Wirkung haben und welche als aktiven Bestandteil Peptide der Formel I

X_n -L-X₀-X^-L-X,, -L-X^-L-His-L-Phe-L-Arg-L-Trp-GIy-Y, I 123 4 5

worin X, für Serin (L, LD oder D), Alanin (L, LD oder D), Prolin (L, LD oder D), Threonin (L, LD oder D), Phenylglycin (L, LD oder D), Glycin, ß-Alanin, Propionsäure oder β-Hydroxypropionsäure, Xp für Tyrosin oder Phenylalanin, X, für Glycin, L-Serin oder L-Alanin, X₁. für Methionin oder α-Niederalkyl-α-aminoessigsäure, worin Niederalkyl 2-4 Kohlenstoffatome aufweist, X^ für Glutam3^rl oder Glutaminyl und Y für eine oder mehrere der Aminosäuren II-I7 des β-Corticotropins stehen, in welchen eine oder mehrere der Aminosäuren in den Stellungen 11 und 15 - I7 durch L-Ornithin oder die Aminosäuren in 17-Stellung durch L-Lysin ersetzt sein können, oder C-terminale Amide dieser Peptide, N-Acylderivate dieser Peptide und Peptidamide oder Säureadditionssalze oder Komplexe dieser Verbindungen in einer Menge von 0,1 bis 2 mg pro Einzeldosis enthalten.

2. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, worin X, für Serin steht.

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3. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1 oder 2, worin X₂ für Tyrosin steht.

4. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-3/ worin X-, für L-Serin oder Glycin steht.

5. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-4, worin Xu für Methionin oder Norleucin steht.

6. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 5> worin X^- für Glutaminsäure steht.

7· Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-6, worin Y für eine oder mehrere der Aminosäuren 11 - 16 des ß-Corticotropins steht.

8. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-6, worin Y für die Aminosäuren 11 - I3 des β-Corticotropins steht«

9· ' Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1-8, welche ein C-terminales Amid der genannten Peptide oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

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10. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche Γ - 9, welche ein N^a-Acetylderivat der genannten Peptide· oder Peptidamide oder deren Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

11. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 10, welche als aktiven Bestandteil das N^a-Acetyl-ß ~ ^-Corticotropin-Val -amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

12. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 10, welche als aktiven Bestandteil das N^a-Acetyl-D~Ser β -Corticotropin-Val ''-amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

13· Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 10, welche als aktiven Bestandteil β " ^-Corticotropin-Val -*· amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

14. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche

1 1—1"S

1 - 10, welche als aktiven Bestandteil D-Ser -ß -Corticotropin-Val ^-amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

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15. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1. - 10, welche als aktiven Bestandteil β -Corticotropin oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthalten.

l6; Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 15, welche als aktiven Bestandteil einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N -Acylderivate mit einem Phosphat, Pyrophosphat, Polyphosphat und/oder Hydroxid des Zinks enthalten.

17. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 15* welche als aktiven Bestandteil einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N^a-Acylderivate mit einem Alkalimetallpolyphosphat enthalten.

l8. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 15* welche als aktiven Bestandteil einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N^a-Acylderivate mit Polyoxygelatine enthalten.

19· ' - · Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 - 15* welche als aktiven Bestandteil einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N^a-Acylderivate mit Polyglutaminsäure enthalten.

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20. Pharmazeutische Präparate geir.äss einem der Ansprüche 1 - 15, welche als aktiven Bestandteil einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N -Aeylderivate mit Polyphloretinphosphat enthalten.

21. Pharmazeutische Präparate in Form von Lyophilisaten, Pudern, Lösungen, Suspensionen, Gelen, Sprays, welche die Ausschüttung des V/achstumshormons stimulieren und welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäss Anspruch 1 enthalten.

22. Die Verwendung von Peptiden der Formel I

X₁-L-X₂-X₃-L-X₂₁-L-X -L-His-L-Phe-L-Arg-L-Trp-Gly-Y, I worin X, für Serin (L, LD oder D), Alanin (L, LD oder D), Prolin (L, LD oder D), Threonin (L, LD oder D), Phenylglycin (L, LD oder D), Glycin, ß-Alanin, Propionsäure oder ß-Hydroxypropions'äure, X für Tyrosin oder Phenylalanin, X-, für Glycin, L-Serin oder L-Alanin, Xk für Methionin oder α-Niederalkyl-α-aminoessigsäure, worin Niederalkyl 2-4 Kohlenstoffatome aufweist, X₁- für Glutamyl oder Glutaminyl und Y für eine oder mehrere der Aminosäuren II-I7 des β-Corticotropins stehen, in welchen eine oder mehrere der Aminosäuren in den Stellungen 11 und I5 - 17 durch L-Ornithin oder die Aminosäuren in 17-Stellung durch L-Lysin ersetzt sein können, oder C-terminaler Amide dieser Peptide, N-Acylderivate diener

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Peptide und Peptidamide oder Säureadditionssalze und Komplexe dieser Verbindungen zur Regulierung der Ausschüttung des Wachstumhormons .

23. Diagnosemittel für die Stoffwechsel- und endokrinologische Diagnostik, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I

. X -L-X₂-X -L-Xj₁-L-X -L-His-L-Phe-L-Arg-L-Trp-Gly-Y, I worin X. für Serin (L, LD oder D), Alanin (L, LD oder D), Prolin (L, LD oder D), Threonin (L, LD oder D), Phenylglycin

(L, LD oder D), Glycin, ß-Alanin, Propionsäure oder ß-Hydroxypropionsäure, Xp für Tyrosin oder Phenylalanin, X-, für Glycin, L-Serin oder L-Alanin, X^ für Methionin oder α-Niederalkyl-a-aminoessigsäure, worin Niederalkyl 2-^- Kohlenstoffatome aufv/eist, X,- für Glutarnyl oder Glutaminyl und Y für eine oder mehrere der Aminosäuren II-I7 des β-Corticotropins stehen, in welchen eine oder mehrere der Aminosäuren in den Stellungen 11 und 15 - 17 durch L-Ornithin oder die Aminosäuren in 17-Stellung durch L-Lysin ersetzt sein können, oder C-terminale Amide dieser Peptide, N-Acylderivate dieser Peptide und Peptidamide oder Säureadditionssalze oder Komplexe dieser Verbindungen enthält.

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•24. Diagnosemittel gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin X, für . Serin steht, enthält.

25· Diagnosemittel gemäss Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin Xp für Tyrosin steht, enthält.

26. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23 - 25.» dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin X- für L-Serin oder Glycin steht, enthält.

27· Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23 - 26, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin Xj₁, für Methionin oder Norleucin steht, enthält.

28. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23 - 2¹J, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin

X,- für Glutaminsäure steht, enthält.
5

29, Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23 - 28, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin Y für eine oder mehrere der Aminosäuren 11 - l6 des ß-Corticotropins steht, enthält.

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30. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-28, dadurch gekennzeichnet, dass es Peptide der Formel I, worin Y für die Aminosäuren 11 - 13 des ß.-Corticotropins steht, enthält.

31. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23 - J)O, dadurch gekennzeichnet, dass es ein C-terminales Amid der genannten Peptide oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthält.

32. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-31* dadurch gekennzeichnet, dass es ein N --Acetylderivat der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren Säureadditionssalze oder Komplexe enthält.

33* Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-3I, dadurch gekennzeichnet, dass es N -Acetyl-ß -Corticotropin-VaI ''-amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthält.

3^J+· Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-3I,

dadurch gekennzeichnet, dass es N^a-Acetyl-D-Ser -ß ~ ^-

cotropin-Val -amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthält.

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"35· Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es β ^-Cortieotropin-Val -^>-amid oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthält.

36. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-3I, dadurch gekennzeichnet, dass es D-Ser -ß ^-Corticotropin-Val -amid oder dessen Säureadditicnssalze oder Komplexe enthält.

37. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-31,

I-I6 dadurch'gekennzeichnet, dass es β -Corticotropin oder dessen Säureadditionssalze oder Komplexe enthält.

38. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-37, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N -Acylderivate mit einem Phosphat, Pyrophosphat, Polyphosphat und/oder Hydroxid des Zinks enthält.

39· Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-37* dadurch gekennzeichnet, dass es einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N -Acylderivate mit einem Alkalimetallpolyphosphat enthält.

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4θ. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-37* dadurch gekennzeichnet, dass es einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N^a-Acylderivate mit Polyoxygelatine enthält.

4l. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23-37* dadurch gekennzeichnet, dass es einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N^a-Acylderivate mit Polyglutaminsäure enthält.

42. Diagnosemittel gemäss einem der Ansprüche 23~37* dadurch gekennzeichnet, dass es einen Komplex der genannten Peptide oder Peptidamide oder deren N^a-Acylderivate mit PoIyphloretinphosphat enthält.

43. Die Verwendung von Peptiden der Formel I X₁-L-X₂-X -L-X^-L-X -L-His-L-Phe-L-Arg-L-Trp-Gly-Y, I worin X, für Serin (L, LD oder D), Alanin (L, LD oder D), Prolin (L, LD oder D), Threonin (L, LD oder D), Phenylglycin (L, LD oder D), Glycin, β-Alanin, Propionsäure oder ß-Hydroxypropionsäure, X„ für Tyrosin oder Phenylalanin, X₇, für Glycin, L-Serin oder L-Alanin, Xu für Methionin oder a-Niederalkyl-a-aminoessigsäure, worin Niederalkyl 2-4 Kohlenstoffatome aufweist, X₁- für Glutamyl oder Glutaminyl und Y für eine oder mehrere der Aminosäuren 11-17 des β-Corticotropins stehen, in welchen eine oder mehrere der Amino-

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- säuren in den Stellungen 11 und 15-17 durch L-Ornithin oder die Aminosäuren in 17-Stellung durch L-Lysin ersetzt sein, können, oder C-terminaler Amide dieser Peptide, N-Acylderivate dieser Peptide und Peptidamide oder Säureadditionssalze oder Komplexe dieser Verbindungen als Diagnosemittel für die Stoffwechsel- und endokrinologische Diagnostik.

+ BAD ORIGINAL 209824/1071