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DE2155483A1 - Pyridinderivate - Google Patents

Pyridinderivate

Info

Publication number
DE2155483A1
DE2155483A1 DE19712155483 DE2155483A DE2155483A1 DE 2155483 A1 DE2155483 A1 DE 2155483A1 DE 19712155483 DE19712155483 DE 19712155483 DE 2155483 A DE2155483 A DE 2155483A DE 2155483 A1 DE2155483 A1 DE 2155483A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridino
sulfonamide
methyl
formula
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712155483
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques E. Dolembreux; Thunus Leopold Nicolas Joseph Victor Liege; Lapiere Charles-Leon Albert Tongeren; Georges Andre Henri Eugene Ottignies; Delarge (Belgien)
Original Assignee
Manufacturing de Produits Pharmaceutiques A. Christiaens, S.A., Brüssel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Manufacturing de Produits Pharmaceutiques A. Christiaens, S.A., Brüssel filed Critical Manufacturing de Produits Pharmaceutiques A. Christiaens, S.A., Brüssel
Publication of DE2155483A1 publication Critical patent/DE2155483A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DR.-II=J;;. VON KREISLER DÜ.-ENG. SCKÜNWALD 2155483 DR.-IKG. TH. /ΛΚΥΓ:Ρ. DR. FUES DiPL.-CHEM. ΑΙ.ΠΚ VON KKEISLER DiPL.-CHKM. CAROLA KELLEK DR.-ING. KLD'PSCH , Dipl.-Ing. iSeltin
Köln i, Deichmannhaus 8. November 1971 AvK/ßn.
Manufacture de Produits Pharmaceutiques, -■ A.Christiaens,S.A.
60^..Rue. de 1/Etuve, Brüssel (Belgien)
PyrId Inderiva te
Die Erfindung betrifft neuartige Pyridinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Ein Objekt der vorliegenden Erfindung.sind Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher R-, in 3- oder 5-Stellung des Pyridinkerns, einen SuIfonsäure-, Sulfonsäureester- oder Sulfonsäuresalzrest, einen gegebenenfalls substituierten primären, sekundären oder tertiären Sulfonamid- oder Sulfamylrest,
oder einen Rest der Formel -SO^N ^ darstellt, wobei
R4
R0 und R, ~ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden und/oder substituierten Heterozyklus bilden, wenn R2 in 2- oder 4-Stellung des Pyridinrings eine gegebenenfalls substituierte Anilingruppe darstellt; oder R. in 3- oder 5-Stellpng desweitem eine Cyano- oder" Carboxygruppe, oder deren Ester oder Salze, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Carboxamido- oder Carbamylgruppe bedeutet, wenn R2 in 2- oder 4-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Piperazinylrest darstellt; oder die mit benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyridinrings verbundenen R1 und R9 zusammen mit diesen Kohlenstoffatomen einen Rest der
"?5 ?7
Formel -SO2-N-C-JJ- oder -SO2-M-CO- bilden, welcher mit
besagten Kohlenstoffatomon verbunden ist, und in welchen Xi1: und ]ir, jev/oils einen niederen Alkylrest und Rv V/asserfH'-off oder ciiru:ri gegeborieni'a'J Ig substituiürten niederen /ilky.l- odor Λτ-yJ.rußt budouLen; utid diese* Vorbindungeni also einer den· Γolgondüti Forino.ln entsprochen: ßAD'
20982A/1U1 "2"
(III),
co
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formeln I, II und III.
In der allgemeinen Formel I stellt R1 vorteilhaft einen Sulfonsäuren, Sulfonsäureester-, Sulfonamid-, SuIfamyl-, niederen Mono- oder Dialkylsulfonamid-, oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste, Halogen-, Nitro- oder Trifluoromethylgruppen substituierten Arylsulfonamidrest dar, oder auch einen Morpholinosulfon- oder niederes Alkylpiperazinylsulfonrest, und R2 bei den für R- angegebenen Bedeutungen eine Metatrifluoromethylanllingruppe.
R2 bedeutet desweitern vorteilhaft eine niedere Alkylpiperazinylgruppe und R-, kann außer den angeführten Bedeutungen noch eine Cyano-, Carboxy-, Carboxylester-, Carboxamido-, Carbamyl-, oder niedere Mono- oder Dialkylcarboxamidogruppe darstellen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, in denen das sich am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Pyridinrings befindende R1 und das sich am Kohlenstoffatom in 2- oder A.Stellung des Pyridinrings befindende R2 zusammen mit den entsprechenden Kohlenstoffatomen einen an diesen befestigten Rest der Formel -SO2 -N=C-N- bilden, in welcher R1. einen
K5R6
niederen Alkylrest und R^ eine Metatrifluoromethylphenylgruppe bedeuten, und die folglich der Formel
entsprechen.
(IV)
C-R,
~3~
UI
-J-
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind, solche, für die das sich am Kohlenstoffatom in 5-Stellung des Pyridinrings befindende R1 und das sich am Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Pyridinrings befindende R2 zusammen mit den besagten Kohlenstoffatomen einen an diesen befestigten
.h
liest der Formel -SO9-N-CO- bilden, und die der Formel
R7
(V)
entsprechen.
Unter den Verbindungen der Formeln I, II und III und deren Saureadditionssal^en sind die folgenden auf Gi'und besonders vorteilhafter pharmakologischer Eigenschaften
bevorzugt:
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulfonsäure,
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulfonamid,
2-Hetatrifluoromethylanilino-pyridino-3-monomethylsulfonamid.y 2-Metatrifluoronethylanilino-pyridino-3-dirnethylsulfonamid, 2-iletatrifluoromethylanilino-pyridino-3--morpholinosulfon, 2-i:etatrifluoromethylanilino-pyridino-3-N-methylpiperazinyl-
sulfon,
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridinc-3-metachloropheny.T-
sulfonamid,
2-Metatrifluoromethylsnilino-pyridino-3-N-acetylsulfonamId> 3-Methy1-4-13f-trifluoromethyl)phenyl-4-H-pyridino-2,3-e-thia-
2,4-diazin-l,1-dioxid,
2-I·ίetatrifluoromethylanilir■o-pyridino-5-sulfonsäure,
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonamid,
S-Metatrifluoronethylanilino-pyridino-S-monornethylsulfonairdd, 2-rietatrifluoromethylanilinO-pyridino-5-dimethylsulfonai.'iid,
208824/1141
2-Metatrifluoromethyl^nilino-■pyridino-5-hydroxyäthylsulfonamid,
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-morpholinosulfon, 2-Metatrifluororriethylanilino-pyridino-5-N-methylpiperazinylsulfon,
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-(2T-methyl-3'-
chlorophenyl)-sulfonamid, :;:
2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-N-acetylsulfonamid, 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsäure, 4-Me ta trifluoromethylanilino-pyridin.o-5-sülf onamid, 4-Ile tat r if luoromethylanilino-pyridinO-5-monotrie thy lsulf onamid, 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-.5-morpholinosulf on, if-Hetatrifluoromethylanilino-pyridinO-^-N-methyl-.
piperazinylsulfon,
/!+-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-ii-nietachlorophenylsulfonamid,
4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-N-acetylsulfonamid, 4-Carboxypyridino~5-sulfonirnid,
2-(4'-^ethyl-1f-piperaζinyl)-pyridino-3-sulfonamid, 2-(4'-L/:ethyl-lt-piperazinyl)-pyridino-3-methylsulfonamid, 2-{k '-Methyl- l'-piperazinyl )-pyr id ino-3-diinethylsulf onamid, 2-(4'-Methyl-lf-pipera ζ inyl)-pyridino-3-äthylsulfcnamid, 2-(4*-Methyl-lT-piperazinyl)-pyridino-3-dia"thylsulfonamid, Dihydrochlorid,
2-(4t-Methyl-lt-piperazinyl)-pyridino-3-isopropylsulfonsmid, 2-(4f-Methyl-1*-pipera ζinyl)-pyrid.ino-3-(4f-me fchyl-lfpiperazinyl)-sulfonamid, Dihydrochlorid, 2-(4T-Methyl-1f-pipe ra ζ inyl)-pyrid ino-5-sulf onsa'ure, 2-(4'-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-5-sulfonamid, 2-(4f-Methyl-1f-piperaζinyl)-pyridino-5-methylsulfonamid, 2-(4f-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-5-dimethylsulfonamid, 2-(4T-Methyl-1♦-piperaζinyl)-pyridino-5-athylsulfonamid, 2-(4'-Methyl-1'-piperaζinyl)-pyridino-5-diäthylsulfonamid, 2-(4T-Methyl-3P l-piperazinyl)-pyridino-5-isopropylsulf onamid, 2-(i+T-Methy 1-1'-piperazinyl)-3-cyano-pyridin, Hydrochlorid, 2-(4'-Methyl-1f-pipera ζ inyl)-nik ot insa'ure,
209 82.4/1 UI
2-(4t-Methyl-lr-piperazinyl)-pyridino-3-diäthylcarboxamid, und dessen Hydrochloride sowie
2-(4T-Methyl-lf-piperazJnyl)-pyridino-5-diäthylcarboxamid, und dessen Hydrochlorid.
Unter den Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formeln I, II und III werden die Hydrochloride bevorzugt.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III besitzen wertvolle entzündungsverhütende und antipyretische Eigenschaften, wie aus den folgenden pharmakologischen Versuchen hervorgeht:
1° Bei Ratten hervorgerufenes Pfotenödem
Die zu untersuchenden Medikamente werden oral in Form von frisch hergestellten Lösungen oder Suspensionen eine Stunde vor der Injektion des die Entzündung hervorrufenden Mittels in die Pfote verabreicht.
Das entzündungserregende Mittel (Kaolin, Ovoalbumin, Carrageen) wird alsdann in wäßeriger Lösung oder Suspension in das Fußsohlengewebe der rechten Hinterpfote der verschiedenen Ratten eingespritzt, und die linke Pfote dient zum· Vergleich.
Jedes Versuchstier erhält zum Beispiel eine Injektion von 0,05 ml einer wäPerigen Lösung, welche 1%· Carrageen und 0,9/ί- Natriumchlorid enthält.
Vier Stunden nach der Injektion wird der Schwellungsgrad durch Plethysmograph^ festgestellt und in Prozenten des Volumens der Vergleichspfote ausgedrückt.
Der entzündungsverhindernde Effekt, oder Inhibitionseffekt, wird festgestellt durch den Vergleich einer mit dem zu studierenden Medikament behandelten Tiergruppe mit einer nicht behandelten Vergleichsgruppe von Ratten.
2° Bei Ratten durch Freund's Adjuvans hervorgerufene
-- Arthritis ϊ
-6-
209824/1U1
In das Fußsohlengewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte wird 0,1 ml von Freund1s Adjuvans (eine Suspension von Mycobacterium butyricuni in Paräffinöl) eingespritzt.
Die entzündungsyerhindernde Behandlung beginnt 2 Tage nach dieser Injektion und wird 5 Tage fortgesetzt. Das Volumen der behandelten Pfote wird täglich durch Plethysmographie festgestellt und in Form von Inhibitions-Prozenten im Vergleich mit den Kontrolltieren ausgedrückt.
3° Anti-pyretische Wirkung
Durch intraperitoneale Injektion einer 5prozentigen wäßerigen Hefesuspension wird bei Ratten am Vortage der antipyretischen Behandlung eine Hyperthermie hervorgerufen. Das Fieber wird mit Hilfe eines rektalen Thermoelements gemessen und die Verringerung der Körpertemperatur der behandelten Tiere gegenüber den nicht behandelten Kontrolltieren festgestellt.
Die soeben beschriebenen Versuche führten zu den in der Tabelle I aufgeführten Resultaten.
209824/1U1
Tabelle
Verbindung
des
Beispiels		 E r
\ 		20 \ t ζ ü η d
Wirkung (Ve
Carrageen		 32 u η g s 1
rsuch 1)
Kaolin		 ie mm en d e
gegenüber
Ovoalbumin		 Anti-arthri-
tische Wirkung
(Versuch 2)		 Antipyretische
Wirkung
(Versuch 3)
1 46 )Ό 60 £ 30 % 38 % - 3,5 °
11 VjJ 26 24 26 - 1,8 °
19 51 45 . 40 28 - 2,5 °
26 49 50 35 32 " 2,7 °
2 32 25 30 lö - 3,5 °
13 43 3ö 23. 20 - 3,0 °
10 25 28 17 17 - 3,5 °
12 28 32 15 12 - 3,0 °
29 22 10 24 13 - 3,5 ° .
Phenylbutazon 27 30 25 18 - 5,5 °
Methiazinsä'ure 41 52 0 20 - 1 °
Acetosalizyl-
sä'ure		 46 50 12 12 - 3 °
0 24 5 13 - 1,5 °
Flufenaminsäure 34 27 0 18 - 1,2 °
Nifluminsäure .17 0 ■ 22 - 1,5 °
In Versuch 1 wurden 100 mg/kg des entzündungsverhindernden Mittels oral verabreicht.
Die Resultate der Versuche 1 und 2 sind Inhibitionsprozentsätze.
Ein weiteres Objekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Äktivkomponente mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in einem pharmazeutischen Vehikel oder Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden gewöhnlich per os, rektal oder parenteral verabreicht, oder auch äußerlich angewandt. Pharmazeutische Zusammensetzungen für orale Verabreichung können zum Beispiel in Einheitsdosen in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln vorliegen, in welchen mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem festen pharmazeutischen Träger oder Ekzipiens gemischt ist.
P Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenfalls als flüssige Formulierungen in Form von Sirup, Elixir oder wässerigen Dispersionen oder Lösungen oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch als Lösungen für parenterale Behandlung verabreicht werden. Injektionslösungen oder -suspensionen können zum Beispiel mindestens eine in destilliertem Wasser, gegebenenfalls mit Hilfe eines Lösungsmittels gelöste oder suspendierte erfindungsgemäße Verbindung als Wirkungsstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch r rektal verabreicht xverden, zum Beispiel in Form eines, ein erfindungsgemäßes Wirkungsmittel enthaltendes Suppositorium.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können desweitern äußerlich angexvandt werden, zum Beispiel in Form einer Salbe.
Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwandten Aktivkomponenten können je nach der gebrauchten Verbindung, dem Gesundheitszustand des zu behandelnden Patienten, und der Verabreichungsart, in verschiedenen Dosen angewandt werden. . -9-
209824/ IUI
In der Regel sind die üblichen Dosen jedoch bei oraler oder rektaler Anwendung 50 bis lOGO mg ein- bis viermal pro Tag, und bei parenteraler Verabreichung eine Einzeldosis von 20 bis 500 mg pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, welche ein weiteres Objekt der Erfindung darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ebenfalls die folgenden Herstellungsverfahren:
a) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (in welcher R. in '}- oder 5-Stellung die weiter oben angeführten Bedeutungen hat, und R, in 2- oder Zustellung einen Piperazinylrest oder einen substituierten Piperazinylrest darstellt), gemäß welchem man eine Verbindung der Formel
(VI)
(in welcher R1 in 3- oder 5-Stellung die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen in-2- oder 4-Stellung ist) mit Piperazin oder substituiertem Piperazin reagieren läßt.
b) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (in welcher R-, in 3- oder 5-Stellung die oben angefühten Bedeutungen hat, mit Ausnahme der Cyano-, Carboxy-, Carboxylsäureester- und Carboxylsäuresalzreste,, sowie der primären, sekundären oder tertiären Carboxamid- und Carbamylreste, und R2 in 2- oder ^Stellung eine substituierte Anilingruppe darstellt), gemäß welchem man eine Verbindung der Formel
(VII)
-10-
20 9 82 4/ 1 UI
- l-ö -
(in welcher Rg in-3- oder ^-Stellung die weiter oben für R., angegebenen Bedeutungen hat, mit Ausnahme der' Cyano-, Carboxy-, Carboxylsäureester- und Carboxylsäuresalzreste, sowie der primären, sekundären und tertiären Carboxamid- und Carbamylreste, und X in 2- oder 4-Stellung die oben angeführte Bedeutung hat) mit substituiertem Anilin reagieren läßt.
c) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ( in welcher R.- einen primären, sekundären oder tertiären SuIfamyl- oder Sulfamidrest bedeutet), gemäß welchem man eine Verbindung der Formel I (in welcher R^ einen Sulfonsäurerest in 3- oder 5-Stellung darstellt, und R2 eine substituierte Anilingruppe) in das entsprechende Sulfochlorid umwandelt und dieses mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Amin, das ein weiteres Hetero-atom enthalten oder substituiert sein kann, reagieren läßt.
d) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R,
(II)
(in welcher der Rest SO2-N=C - N - an zwei benachbarte
κ R5 R6
Kohlenstoffatome des Pyridinrings angeschlossen ist, R5 einen niederen Alkylrest und R^ Wasserstoff, oder einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Arylrest bedeutet), gemäß welchem man eine Verbindung der Formel
NHR,
(VIII)
-11-
209824/1 141
-JA-
(in welcher die Substituenten an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Pyridinrings angeschlossen sind und R/- die obengenannte Bedeutung besitzt) mit Hilfe eines Zyklisationsmittels der Formel (RcCO)
geführte Bedeutung hat, zyklisiert.
e) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
, wobei R. die oben an
(III)
(in welcher der Rest -SO2-NR7-CO- zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Pyridinrings miteinander verbindet, und R7 einen niederen Alkylrest darstellt), gemäß welchem man entweder eine Verbindung der Formel
SO2NHR7
-CH-
(IX)
(in welcher die Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyridinrings befestigt sind, und Rr, die oben angegebene Bedeutung besitzt) oxidiert und zyklisiert, oder eine Verbindung der Formel
COOH
(X)
-12-
209824/1 1 41
(in welcher die Substituenten an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyridinrings befestigt sind) mit Hilfe einer Verbindung der Formel NH^R^ (in der R7 die angegebene Bedeutung hat) zyklisiert,
In sämtlichen eben beschriebenen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel I, falls darin R-, einen primären oder sekundären Sulfonamid- oder Carboxamidrest darstellt,, acyliert werden, oder in dem Fall wo R-, eine Cyanogruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel I hydrolisiert werden, in welcher R« je nach dem Grad der Hydrolyse ein Carbamyl- oder ein Carboxylrest ist.
Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen können desweitern in Säureadditionssalze und bevorzugt in Hydrochloride umgewandelt werden, unter Zuhilfenahme von bekannten Methoden.
Ein weiteres Objekt der Erfindung sind verschiedene neuartige Verbindungen der Formel VI (in welcher R-in 3-Stellung die oben genannten Bedeutungen besitzt, mit Ausnahme der Cyano-, Carboxy- und Carboxysäureesterreste, und X ein Halogen in 2- oder /+-Stellung bedeutet).
Die bevorzugten Verbindungen dieser Art sind: 2-Chloropyridino-3-sulfonamid, 4-Chloropyridino-5-sulfonsäure, 2-Chloropyridino-3-methylsulfonamid, Z-Chloropyridino-i-dimethylsulfonamid, 2-Chloropyridinc-3-äthylsulfonamid, 2-Chloropyridino-3-diäthylsulfonamid, 2-Chloropyridino-3-isopropylsulfonamid, und 2-Chloropyridino-3-diäthylcarboxamid.
Die Verbindungen der Formel VI, für die R-, eine Sulfamidgruppe darstellt, können durch Umwandlung der entsprechenden Verbindungen, für die R-, eine Sulfonsäuregruppe ist, in ein Sulfochlorid und Reaktion des letzteren mit Ammcniak oder einem primären oder sekundären Arnin erhalten werden»
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209824/ 1U1
21S5483
Die Verbindungen der Formel VI, in denen R.. eine Carboxamidgruppe ist, können durch Halogenation der entsprechenden nicht halogenierten Verbindungen erhalten werden.
V/eitere Verbindungen der Formel VI, in denen R- eine Sulfonsäuregruppe in 5-Stellung ist, können aus den entsprechenden Hydroxysulfonsäuren durch Auswechslung der Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom erhalten werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden, diese nicht begrenzenden, Beispiele näher erklärt und beschrieben,
BEISPIEL Io
Herstellung der 2-Metatrifluofomethylanilino-pyridino-3-sulfonsaure
Man erhitzt während 3 Stunden auf 1300C ein Gemisch von 0,1 Mol 2-Chloropyridino-3-sulfonsaure, 0,2 Mol Metatrifluoromethylanilin und 500 mg Kupferpulver.
Das Reaktionsgemisch wird mit Aceton verrieben, und der unlösliche Anteil, welcher aus roher 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulfonsäure· besteht, wird nach Abscheidung des Acetons zusammen mit dem Kupferpulver einer Mischung von V/asser und Alkohol (60:40) zugegeben und alsdann aufgekocht. Durch Abfiltern erhält man eine klare Lösung, die durch Abkühlung und Destillation die gewünschte kristalline SuIfonsäure abgibt. Ausbeute: 60-70^„ Schmelzpunkt: 27Ö-279°C.
Elementaranalyse:
berechnet : C 45,28; H 2,85; N 8,80; S 10,07 % gefunden : 45,41; 2,93; 8,74; 9,89 >.
BEISPIEL 2.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-. 3-sulfonamid
Das als Ausgangsmaterial verwandte 2-Chloropyridino~J-sulfonamid" wir.i. wie folgt hergestellt. - ... ■■
20 9824-/1 UI
Verfahren A.-
Eine Mischung aus 10 g 2-Chloropyridino-3-sulfonsäure, 15 g PCIc und einer kleinen Menge OPCl-j wird während 30 Minuten bei 13O-14O°C erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand mit 250 ml wasserfreiem Benzol extrahiert. Alsdann läßt man, zuerst während 30 Minuten bei Zimmertemperaturj dann während 1,5 Stunden bei Rückflußternperatur, gasförmiges Ammoniak durch die Lösung strömen» Bei der Abkühlung entsteht ein Niederschlag, der abgefiltert, getrocknet und durch absoluten Äthanol vollständig extrahiert wird. Durch .Abdampfen des Äthylalkohols erhält man einen Rückstand, der nach Trocknung mit Äther verrieben und extrahiert wird; das gesuchte 2-Chloropyridino-3-sulfonamid wird mit einer Ausbeute von 70 bis 80 fo erhalten.
Verfahren B.-
Nachdem das OPCl-. abdestilliert ist, kann man den Rückstand, anstatt mit Benzol zu extrahieren, auf 200 g kleingeriebenes Eis schütten, die Mischung gründlich rühren und nach wenigen Minuten 200 ml Äther zugeben^ Das Rühren wird fortgesetzt und währenddessen die Reaktionsmischung mit trockenem NaHCO.. neutralisiert, dann zweimal mit 300 ml Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Aceton extrahiert und die erhaltene Lösung portionsweise und unter gründlichem Rühren in 200 ml konzentriertes Ammoniak gegeben, Nach 30 Minuten wird die Lösung unter verminderte-n Druck ?-u einem kleinen Volumen eingedampft, und das gesuchte 2~Chloropyridino-3-3ulfonamid kristallisiert aus«. Ausbeute: 70 bis 80|C> Das Produkt kann in einem Btnzol-Athanol-Geinisch rekristallisiert werden. Schmelzpunkt: 187-188° C.
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209824/1141
ORIGINAL
Elementaranalyse:
berechnet: C 31,17; H 2,62; N 14,54; S 16,64; Gl 18,40 % gefunden : 31,06; ■ 2,32; .14,89; l6,2l; 18,81 %.
Hit dem so hergestellten 2-Chloropyridino-3-sulfonamid verläuft die Herstellung des 2-Hetatrifluoromethylanilinopyridino-3-sulfonamids wie folgt:
Man erhitzt während 4 Stunden bei 140-15O0C eine Mischung aus 0,1 Mol 2-Chloropyridino-3-sulfonamid, 0,2 Mol Metatrifluoromethylanilin und 500 mg Kupferpulver. Nach Erkälten wird die Reaktionsmischung mit Aceton verrieben, und alsdann Wasser zugesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Der unlösliche Niederschlag wird abgetrennt, und in Gegenwart von Aktivkohle mit einer kochenden Losung von sechsnormaliger Salzsäure behandelt. Nach Filtration und Eindampfung wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ammoniak neutralisiert. Das erhaltene violettfarbige Produkt xvird mehrmals in Gegemvart von Aktivkohle in einem Gemisch 2:1 von Wasser und Äthylalkohol rekristallisiert, und man erhält das reine Endprodukt in Form von weissen Kristallen. Ausbeute: 60 bis 70 %* Das gewünschte Endprodukt kann desweitern auch wie folgt erhalten werden: Man erhitzt während einer Stunde auf 130--1400C ein Gemisch von 10 g 2-Iietatriflucromethylanilino-pyridino-3-su]fonsäure und 10 g PCI,- in Gegenwart einer kleinen Menge von OPCl,.
Das OPCl-, wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 3C ml Aceton extrahiert, unter gutem Rühren tropfenweise in 200 ml konzentriertes Ammoniak gegeben, und das Rühren 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung xvlrd dann auf ein kleines Volumen eingeengt und der Niederschlag in Gegenwart von Aktivkohle in einem Gemisch 2:1 von Wasser und Alkohol rekristallisiert» Schmelzpunkt: 183°C; Ausbeute: 70 bis 80 £. Elementaranalyse:
berechnet: C 45,43; H 3,1β; N 10,11; S 13,24 £ gefunden : 45,33; 2,85; 10,47; 13,15 #.
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2 0 9 8 2 k I 1 U 1
BEISPIEL 3 ο
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridinc-3-monomethylsuIfonamid
10 g 2-Metatrifluoromethylartilirio-pyridino-3-sulfonsaure werden mit 10 g PCI,- und einer kleinen Menge üPGl-, eine Stunde auf 130-1400C erhitzt. Das OPCl. wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Aceton extrahiert, dann unter gutem Rühren tropfenweise in einen großen Überschuß einer wasserigen Lösung (30'c) von Monomethylamin NH2CH., gegeben, Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Überschuß, an Monomethylamin und an Aceton abdestilliert. Das gesuchte SuIfonamid wird als Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit absolutem Alkohol und Benzol behandelt. Die Lösungsmittel werden teilweise abdestilliert·, i:m den Restanteil V/asser abzuscheiden, dann gibt man Petroleumä'ther (Kp. 100-1400C) zu und verdampft weiter. Das gewünschte Sulfonamid wird in Form von weißen Nadeln mit einer Ausbeute von 60 bis 70c,j erhalten. Schmelzpunkt: 119,5-120°C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 47,13; H 3,65; N 12,68; S 9,68 £ gefunden : 46,89; 3,70; 12,42; 9,50 ^.
BEISPIEL 4.
Herstellung von 2-Metatrifluorotnethylanilino-pyridino-3-dimethylsulfonamid
Man verfährt wie im Beispiel 3 beschrieben, jedoch mit. einer Lösung von Dimethylamin NH(CH.,)?. Nach Destillation des Überschusses von Amin und Aceton erhält man einen öligen Niederschlag, der nach einiger Zeit kristallisiert. Das gesuchte Sulfonamid kann in einem Gemisch 1:2 von V/asser und Äthanol rekristallisiert werden. Ausbeute: 60 bis 7Of0. Schmelzpunkt: 89-900C.
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20982W1U1
Elementaranalyse:
berechnet: C 48,69; H 4,09; N 12,17; S 9,28 % gefunden : 48,73; 3,97; 12,32; 9,11 °,Ό.
BEISPIEL 5»
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-morpholino-rSulfon
Man wiederholt die Methode des Beispiels 3, jedoch mit einem Überschuß an 30prozentiger xvässeriger Lösung von Morpholin. Nach Abdampfen des Acetons erhält man einen öligen Niederschlag des gewünschten Sulfons, der durch Evaporation mit einem Gemisch Äthanol-Benzol getrocknet wird und in Petroleumäther (Kp 100-1400C) auskristallisiert. Ausbeute: 60 bis 7θ£. Schmelzpunkt: 122-123°C-E1 e ment a r ana Iy s e:
berechnet: C 49,61; H 4,16; N 10,85; S 8,28 % gefunden ϊ 49,72; 3,95; 10,59; 8,30 £.
BEISPIEL 6.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-N-methyIpiperazinyl-sulfon \ ___
Man verfährt wie im Beispiel 3 beschrieben, jedoch mit einer Lösung von N-Methylpiperazin. Der ölige Niederschlag wird in einem großen Volumen leicht sauren Wassers aufgelöst (ungefähr 4 Liter Wasser für 10 g des gewünschten SuIfons). Die wässerige Lösung wird auf 500C erwärmt und nit Hilfe von Ammoniak alkalinisiert. Das gesuchte Sulfon kristallisiert langsam aus und kann in Petroleumäther (Kp 100-1400C) rekristallisiert werden. Ausbeute: 60 bis ?0 cjo. Schmelzpunkt: 690C. Elementaranalyse:
berechnet: C 50,99; H 4,78; N 13,99; S 8,01 gefunden : 50,72; 5,02; ' 14,09; 8,20^.,
REISPIEL 1. ..
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-met?) chlore phenyl—sulf onamid
20 9 82 47
I'/ie im Beispiel 3 besehrieben, werfen 10 g 2-Ketatriflucromethylanilino-pyridino-3-sulfonsäure in das entsprechende Sulfochlorid umgewandelt, das nach Abscheiden des OPCl-. mit 50 ml einer Pyridin—Aceton-Mischung (.50:50) extrahiert wird. Die so erhaltene Lösung xirird tropfenweise und unter gutem Rühren in ein Gemisch von 20 g Hetachloroanilin und 100 ml Aceton eingegeben. Uach einer Stunde bei Raumtemperatur wird, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene rotlich gefärbte zähe Flüssigkeit iait HCl,-5N verrieben bis ein Niederschlag erhalten wird. Das Rohprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getro-ck— net und in Petroleumäther (Kp 100-1400C) rekristallisiert. Das gesuchte Sulfonamid wird in Form von weißen Kristallen erhalten. Ausbeute: 40Jt-. Schmelzpunkt: 106°C. Elementaranalyse:
berechnet: C 50,53; H 3,06; N 9,82; S 7,49; Cl 8,29 % gefunden: 50,36; 3,25; 9,75; 7,58;. - ö,40" £..
BEISPIEL ό.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-K-a ;etylsulf onamid \ ________
Man rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur, in einem hermetisch geschlossenen Behalter, der von Zeit zu Zeit geschüttelt wird, ein Gemisch aus 15 g 2-I-ietatrifluoromethylanilino-pyridinc-3-sulfonamid, 75 g Pyridin und 75 g Essigsaureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann in 2 Liter lOprozentige Natriuralauge gegeben und so weit wie möglich, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen, aufgelöst. Das Gemisch wird gefiltert und das Filtrat gibt durch Neutralisieren einen voluminösen Niederschlag. Dieser xtfird abgetrennt, gewaschen und in 2 Liter einer kalten wässerigen Lösung (5/i) von KaHCOT gegeben. Das Gemisch .wird gründlich gerührt, um das gesuchte Acetylsulfonamid aufzulösen.
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203824/1U1
3 ,37; N 11, 69; S β, 92
3 ,52; 11, 59; 9, ÜO
9.
Das nicht umgewandelte Sulfonamid wird filtriert und das Filtrat mit Hilfe von HCl neutralisiert. Man erhält einen Niederschlag des gewünschten 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-N-a cetylsulfonamids, das in einem Wasser-Athanol-Gemisch (1:2) rekristallisiert wird. Ausbeute: 60 bis 70^. Schmelzpunkt: 145°C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 46,79; H
gefunden : t 46,80;
BEISPIEL
Herstellung von 3-"ethyl-4(3'-trifluoromethylj-phenyl-4H-pyridino-2,3-e-thia-2,4-ciiazin-l, 1-dioxid
Bei einer Temperatur von 70-80°C werden 10g 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulfonamid langsam in 10 ml Essigsäureanhydrid einlaufen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eine Stunde auf Rückfluß erhitzt und sofort stark abgekühlt. Das gesuchte Produkt kristallisiert und kann in verdünntem Alkohol rekristallisiert ;*erden. Ausbeute: 60 bis 70^. Schmelzpunkt: 193°C. Elementaranalyse:
berechnet: C 49,27; H 2,95; N 12,31; S 9,39 £ gefunden: 49,26; 2,90; 12,49; 9,53/-
BEISPIEL 10.
Herstellung von 2-Hetatrifluoromethylanilino-pyridino-
5-sulfonsSure
Man wiederholt die im Beispiel 1 beschriebene Methode mit 2-Chloropyridino-5-sulfonsSure als Ausgangsmaterial. Die im Titel genannte SulfonsSure wird mit einer ähnlichen Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 255-2560C. Elementaranalyse:
berechnet: C 45,2ö; H 2,85; N 8,80; S 10,07 £ gefunden : 45,11; 2,99; 8,65; 10,21 £.
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20982WM 41
BEISPIEL 11.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-
5-sulfonamid
Die beiden im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren können angewandt werden, und man geht von 2-Chloropyridino-5-sulfonamid bzw. 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino- . 5-Sulfonsä'ure aus. Wenn man das Verfahren A anwendet, wird das Reaktionsprodukt mit Aceton extrahiert, durch ErwSrmen aufgelöst, gefiltert und in einen Überschuß Wasser gegeben. Das gesuchte Produkt schlägt nieder
•a
und wird in verdünntem Äthanol rekristallisiert. Die Ausbeute ist der im Beispiel 2 angegebenen gleich. ^ Schmelzpunkt: 18O0C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 45,43; H 3,18; N 10,11; S 13,24 $ gefunden : 45,64; 3,30; 10,00; 13,31 £.
BEISPIEL 12.
Herstellung von 2-Metatrif luorornethylanilino-pyridino-5-monomethylsulfonamid
Verfahren A : Man läßt 1 Mol 2-Chloropyridino-5-monomethylsulfonamid während 4 Stunden bei 1400C mit 2 Mol Trifluoromethylänilin in Gegenwart von Kupfer reagieren. Das Reaktionsprodukt wird in heißem Aceton aufgelöst, die LSsung gefiltert und das gesuchte Sulfonamid kris-" tallisiert in einem Überschuß an Wasser und itfird in verdünntem Alkohol rekristallisiert. Ausbeute: 70/&.
Verfahren B : Man wendet das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren an; das Ausgangsprodukt ist 2-Metatrifluorcmethylanilino-pyridino-5-sulfonsa'ure. Das gesuchte Produkt kristallisiert durch Zugabe von Wasser und wird in verdünntem Äthanol rekristallisiert. Ausbeute: 70 bis 80 <. Schmelzpunkt: 146-1<+7OC.
Elementaranalyse:
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9 8 2 A / 1 U t
berechnet: C VZ,13; H 3,65; N 12,68; S 9,68 fo gefunden: 47,01; 3,72; 12,53; 9,90 ^.
BEISPIEL 13.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-
5-dimethylsulfonamid
Man kann- entweder das Verfahren A de-s Beispiels 12 auf 2-Chloropyridino-5-dimethylsulfonamid anwenden, oder gemäß dem Verfahren B desselben Beispiels 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsäure mit Dimethyl-
amin UH(CH^)2 reagieren lassen.
Ausbeute: 70 bis 80 £. Schmelzpunkt: 130-131 0C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 48,69; H 4,09; N 12,17; S 9,28 % gefunden : 48,60; 4,15; 12,31; 9,30 %,
BEISPIEL 14.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-hydroxyä'thylsulf onamid
Man kann das Verfahren A des Beispiels 12 auf 2-Chloropyridino-5-hydroxySthylsulfonamid anwenden, oder aber gemäß dem Verfahren B desselben Beispiels 2-Metatri- ' fluoronethylanilino-pyridino-5-sulfonsäure mit einer 30pro-zentigen wässerigen Losung von Hydroxyä'thylamin reagieren lassen. Das gewünschte Endprodukt wird in verdünntem Äthanol rekristallisiert. Ausbeute: 70 %. Schmelzpunkt: 1290C
Elementaranalyse:
berechnet: C 46,54; H 3,90; N 11,63; S 8,87 % gefunden : 46,49; 3,97; 11,40; 9,02 fo.
BEISPIEL 15.
Herstellung von 2-Metatriflüoromethylanilino-pyridino-
5-morpholino-sulfon
Verfahren A : Man erhitzt während 4 Stunden auf 14O0C
209824/1U1 BAD ORISINAU
2151
0,1 Mol 2-Chloropyridino-5-morpholino-sulfon und Cf,' Mol Metatrifluoromethylanilin in Gegenwart von Kupferpulver.
Das Reaktionsprodukt wird in warmem Aceton, das lOfo Wasser enthält, aufgelöst. Nach der Filtration wird das gesuchte Sulfon in Form eines Niederschlags durch Zugabe von Wasser erhalten, der Niederschlag in verdünnter Salzsäure aufgelöst und die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle zum Sieden gebracht. Nach Filtration wird die Lösung zu einer zähflüssigen Masse eingedickt, diese mit Wasser extrahiert und das niedergeschlagene Sulfon in verdünntem Methylalkohol rekristallisiert. Ausbeute: 60 /o. :
Verfahren B : Man wendet das Verfahren des Beispiels 5 auf 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsa*ure an. Ausbeute: 60 bis 70 fo. Schmelzpunkt: 1450C. Elementaranalyse:
berechnet: C 49,6l; H 4,16; N 10,85; S 8,28 £ gefunden : 49,50; 4,19; 10,74; 8,32 %.
BEISPIEL 16.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-N-methylpiperazino-sulfon
Das Verfahren der Beispiele 5 und 6 wird auf 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsäure angewandt, und das gesuchte Sulfon kristallisiert durch Destillation des nach Abtrennen des OPCl^ dem Sulfochlorid zugegebenen Acetons. Nach Äbtrennen des Niederschlags wird dieser in verdünntem, etwas Ammoniak enthaltendem Alkohol rekristallisiert. Ausbeute: 60 bis 70 %. Schmelzpunkt: l62°C.
Elementaranalyse: ,
berechnet: C 50,99; H 4,78; N 13,99; S 8,01 c,l gefunden : 51,08; 5,00; 13,87; d,lQ £.
209824/1 U1 OBIÖINAL
BEISPIEL 17.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-(2T-methy1-3τ-chlorophenyl)-sulfonamid
Mit Hilfe der Reaktion mit PCI, und OPGl. werden 10g 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulforisäure in das entsprechende Sulfochlorid umgewandelt. Nach Abtrennen des OPCl^ wird das Sulfochlorid mit 30 ml Aceton, dann mit 30 ml Pyridin extrahiert. Manchmal formt sich ein voluminöser Niederschlag, der abgefiltert v/ird. Das Filtrat wird tropfenweise unter ständigem Rühren in eine lOprozentige Lösung von Me tachlorotoluidin in Aceton,gegeben, wobei pro Mol des Ausgangsprodukts 2 Mol Amin verwandt werden. Die Reaktion wird während 30 Minuten unter Rühren fortgesetzt, dann die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das Reaktionsgemisch wird kräftig gerührt und das Sulfonaraid abgefiltert. Das erhaltene, stark gefärbte Produkt wird durch Auflosen in Alkohol, Erwärmen in Gegenwart von Aktivkohle, Filtrieren und Zugabe von Wasser gereinigt. Das niedergeschlagene Sulfonamid wird gefiltert, in einem Gemisch von absolutem Alkohol und Benzol gelöst und durch teilweise Destillation der Lösungsmittel getrocknet. Nach Zugabe von Petroleumäther {Kp 100-1400C) wird das Gemisch weiter bei Raumtemperatur verdunsten gelassen. Auf diese V/eise erhält man ein sauber kristallisiertes Produnkt, das gegebenenfalls in Petroleumäther rekristallisiert werden kann. Ausbeute: 60 fo. Schmelzpunkt: 159-l6O°C. Elementaranalyse:
berechnet: C 51,65; H 3,42;. N 9,51; S 7,26; Cl 8,02 £ gefunden : 51,75; 3,43; 9,40; 7Λ0; 8,17 ',«.
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BEISPIEL 18.
Herstellung von 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-
5-N-acetylsulfonamid
15 g 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonamid werden in 75 g Pyridin und 75 g Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die Mischung ist in einem geschlossenen Behälter enthalten, welcher zwei Stunden lang von Zeit zu Zeit geschüttelt wird. Durch Zugabe von 1 Liter Wasser erhält man einen Niederschlag, der abgefiltert, mit Wasser gewaschen und dann in 2 Liter einer 5prozentigen Lösung von NaHCO, suspendiert wird. Nach krä'ftigern Rühren wird das Gemisch gefiltert, um das nicht umgewandelte SuIfon- ψ amid abzutrennen, und das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert. Das gesuchte SuIfonamid schlägt sich nieder und kann in verdünntem Alkohol rekristallisiert werden. Ausbeute: 60 bis 70^. Schmelzpunkt: 2320C. Elementaranalyse:
berechnet: C 46,79; H 3,37; N 11,69; S 8,92 % gefunden : 46,56; 3,49; 11,59; 8,88 %.
BEISPIEL 19ο
Herstellung von 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino- < 5~sulfonsäure
Man erhält zuerst 4-Chloropyridino-5-sulfonsäure durch eine vierstündige Reaktion bei 1400C von 10g 4-Hydroxy-" pyridino-5-sulfonsäure und 18g PCIr in Gegenwart einer kleiner Menge von OPCl-.; das so erhaltene SuIfochlorid. wird. in siedendem V/asser zu if-Chloropyridino-5-sulf onsäure hydrolisiert.
Diese Sulfonsäure läßt man während 4 Stunden bei 14O-15O0C in Gegenwart von 500 mg Kupferpulver reagieren nit Metatrifluoromethylanilin (0,1 Mol Sulfonsäure auf 0,2 Mol Anilin). Das Reaktionsgemisch wird mit Aceton verrieben, zum Sieden gebracht und V/asser bis zu vollständiger Auflösung zugegeben. Darauf wird filtriert und
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unter vermindertem Druck abgedampft; die gesuchte SulfonsSure kristallisiert, wird in Gegenwart von Aktivkohle in verdünntem Alkohol gereinigt und nach Filtration in demselben Lösungsmittel rekristallisiert. Ausbeute: 70 bis 80 %. Schmelzpunkt: 2670C. Elementaranalyse:
berechnet: C 45,28; H 2,85; -N 8,80; S 10,0? % gefunden : 45,40; 2,71; 8,93; 10,24 fo.
BEISPIEL 20.
Herstellung von 4-Metatrifluoromathylanilino-pyridino-
5-sulfonamid
Man erhitzt während 30 Minuten 10 g 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsäure und 10 -g PCI,- in Gegenwart einer kleinen Menge von OPCl, auf 13O0C. Das OPCl-, wird abdestilliert., der Rückstand mit 30 ml Aceton extrahiert und kalt mit 200 ml Ammoniak behandelt. Nach 30 Minuten wird das Aceton abdestilliert, wie auch der Oberschuß an Ammoniak; das gesuchte SuIfonamid schlagt nieder und wird, falls gefärbt, durch Erhitzen in einer SalzsSurelösung in Gegenwart von Aktivkohle gereinigt. Nach Filtration führt die Zugabe ,von Ammoniak zu einem Niederschlag des gewünschten Sulfonamids, das in verdünntem Äthanol rekristallisiert werden kann. Ausbeute: 60 bis 70 $. Schmelzpunkt: 20O0C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 45,43; H 3,18; N 10,11; S 13,24 gefunden : 45,70; 3,27; 10,15; 13,12. fo.
BEISPIEL 21.
Herstellung von 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-
5-monomethylsulfonamid
Das Sulfochlorid der 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino~5-sulfons3ure wird nach dem im Beispiel 20 beschriebenen Verfahren hergestellt, und die acetonische Lösung
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mit einem gropen Volumen 30prozentiger wässeriger NH2CH^-L6sung behandelt. Nach 30 Minuten wird durch teilweises Abdampfen das gesuchte Sulfonamid als Nieder- ; schlag erhalten und in verdünntem Äthanol rekristallisiert. Ausbeute: 6ü bis 70 %. Schmelzpunkt: 183°C. , Elementaranalyse:
berechnet: C 47,13; H 3,65; N 12,68; S 9,68 c,o gefunden : 47,15; 3,49; 12,82; 9,48 <>Ό.
BEISPIEL 22.
Herstellung von 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-morpholino-sulfon
ψ Auf das gemäß Beispiel 20 hergestellte SuIfochlorid der ii.-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsäure wendet man das im Beispiel l6 beschriebene Verfahren an. In einigen Fällen erhält man das gewünschte Endprodukt in Form einer öligen Masse, die nur schwer kristallisiert. In diesem Fall ist es angebracht, das Produkt in Alkohol aufzulösen und warmes V/asser hinzuzugeben, bis die sich formende Trübung anhält.
!!an kann ebenfalls das Verfahren des Beispiels 6 anwenden. Ausbeute: 60 %. Schmelzpunkt: 112°C. Elementaranalyse:
berechnet: C 50,99; H 4,78; N 13,99; S 8,01 "£ gefunden : 50,80; 4,91; 13,69; 8,12 %.
BEISPIEL 23.
Herstellung von 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-metachlorophenyl-sulfonamid
Das gemäß Beispiel 20 bereitete Sulfochlorid der 4-Metatrifluoromethylanilinopyridino-5-sulfonsäure wird mit 30 ml Aceton und 30 ml Pyridin behandelt. Man verfährt dann wie im Beispiel 17 beschrieben, nur daß anstatt Metachlorotoluidin eine Metachloroanilin-Lösung verwandt wird. Ausbeute ungefähr 60 fo. Schmelzpunkt: 138-°G.
-27-
209824/1141
Elementaranalyse:
berechnet: C 50,33; H 3,O6; N 9,82; S 7,49; Cl 8,29 £ gefunden : 50,60; 3,27; . 10,00; 7,38; 8,24 £.
BEISPIEL 25.
Herstellung von 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-
5-N-acetylsulf onarnid
Man verfährt wie im Beispiel 8 beschrieben, verwendet jedoch als Ausgangsmaterial das 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonamid. Das gesuchte Produkt
wird in einer ähnlichen Ausbeute erhalten und kann in Wasser kristallisiert werden. Ein nrasserfreies Endprodukt wird durch Trocknen im Vakuum mit Äther erhalten. Schmelzpunkt: 176-1780C.
Elementaranalyse 9 46,79; H 3,37; N 11,69; S 8, 92
berechnet: C 46,49; 3,42; 11,70; 8, 18
gefunden : BEISPIEL 26.
4-Carboxypyridino-5-sulfonimid
Herstellung von
Verfahren A : Man lost 13 g 4-Picolino-5-sulfonamid in 500 ml Wasser und additionniert 28 g KMnO, . Die Lösung wird unter Rühren auf 60-70°C erwärmt, bis die Permanganatfärbung verschwunden ist. Die Mischung wird warm filtriert, um das MnO2 abzutrennen, mit Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck verdampft.
Durch Dehydrierung erhält man das gesuchte Carboxysulfonimid in Form eines Niederschlags. Ausbeute: 30
bis 40 fo. Schmelzpunkt: 345-347°C
Verfahren B : 10 g 4-Carboxypyridino-5-sulfcnsäure
werden bei Rückflußtemperatur mit 10 ml Dimethylformamid und 100 ml Thionylchlorid behandelt. Nach 3 Stünden erhält man eine klare Lösung, die unter vermindertem Druck trocken verdampft wird.-Der Rückstand wird, mit einem inerten Lösungsmittel und Ammoniak behandelt.
209824/;UU;K
Nach Abdampfen des Losungsmittels wird das erhaltene Carboxysulfonimid in Gegenwart von Aktivkohle in Wasser
rekristallisiert.
Elementaranalyse:
berechnet: C 39,13; H 2,19; N. 15,21; S 17,41 % gefunden : 39,20; 2,40; 15,48; 17,23 %.
BEISPIEL 27.
Herstellung von 2-(4t-M3thyl-lf-piperazinyl)-pyridino-
3-sulfonamid
In einer 100 ml-Flasche werden 10 g 2-Chloropyridino-3-sulfonamid, 30 bis 40 ml Toluol und 10 ml 1-Methyl-piperazin zum Sieden gebracht und während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser extrahiert, mit Natriumlauge alkalinisiert und mit Aktivkohle gereinigt. Nach der Filtration wird der pH-Wert der Lösung mit Salzsäure auf 7-8 gebracht, und das kristallisierte Sulfonamid wird gefiltert und getrocknet. Ausbeute: 60 fo. Schmelzpunkt: 129-13O°C. Elementaranalyse:
berechnet: C 46,87; H 6,25; N 21,87; S 12,50 fo gefunden : 46,75; 6,25; 21,71; 12,44 fo.
BEISPIEL 28.
Herstellung von 2-(4t-Methyl-lt-piperazinyl)-pyridino-3-methyl-sulfonamid
Nach dem Verfahren B des Beispiels 2 stellt man zuerst 2-Chloropyridino-3~methylsulfonamid her, wobei anstatt Ammoniak eine 40prozentige wässerige Lösung von Methylamin verwandt wird. Ausbeute: 60 bis 70 %. Schmelzpunkt: 83,5-84,5°G.
Elementaranalyse:.
berechnet: C 34,87; H 3,39; N 13,56; S 15,5; Cl 17,19 % gefunden : 34,6l; 3,^7; 13,42; 15,6l; 17,12 #.
-29-
209 824/1 UI
Das gewünschte Piperazinylsulfonamid wird alsdann wie folgt hergestellt: Man erhitzt während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur ein Gemisch aus 10 g. 2-Chlöropyridino-3-methylsulfonamidj, 30 bis 40 ml Toluol und 10 ml 1-Methylpiperazin in einer 100 ml-Flasche. Die Reaktionsniischung wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wässer aufgenommen, mit Natronlauge stark basisch gemacht und mit CHCl- extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und geben durch Verdampfen unter vermindertem Druck einen öligen Rück- stand, der mit Petroleumfither (Kp 50-750C) extrahiert, filtriert, gewaschen und in demselben Petroleumä'ther rekristallisiert wird. Ausbeute: 60 bis 70$« Schmelzpunkt: 83,5-850C*
Elementaranalyse: .
berechnet: C 48,89; H 6,67; N 20,74» -S 11,85$ gefunden : 48,67; 6,65; 20,56; 11,91 %.
BEISPIEL., 29.
Herstellung von 2-(4Mfethyl<-l*-pipera2inyl)-pyridino-3-dimethylsulfonamid
Man stellt zuerst nach den Verfahren B des Beispiels 2 2-Chloropyridino-3-dimethylsulfonamid her, wobei das Ammoniak durch eine 25-30prozentige wässerige lösung von Dirnethylamin ersetzt wird* Ausbeute: 60 bis 70 $= Schmelzpunkt: 39,5-40,50C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 38,09; H 4,08; N 12,70; 3.14,51; Cl 16,10 % gefunden: 37,94; 4,19; 12,6l; 14,37; l6,06 ^.
Nach der im Beispiel 28 beschriebenen Methode wird mit Hilfe von 2-Chloropyridino*3-dimethylsulfonamid das gewünschte Piperazinylsulfonamid mit einer Ausbeute von 60 bis 70 % erhalten. Schmelzpunkt: 78-790C»
Elementaranalyse:
berechnet: C 50,70; H 7,04; Nl9,7li S 11,26 ^ gefunden: 50,49; 7,26; 19,56; 11,08^.
- -30-
2 0 9 8 2 4 / 1 U 1
BEISPIEL 30. .
Herstellung von 2-(4t-Methyl-ll-piperazinyl)-pyridino-3-äthyl-sulf onamid
Gemäß dem Verfahren B des Beispiels 2, jedoch mit einer 30prozentigen alkoholischen Lösung von Äthylamin anstatt Ammoniak, stellt man vorerst 2-Chloropyridino-3-Sthylsulfonamid her«. Ausbeute! 70 bis 80 %<, Schmelzpunkt: 83,5-850C
Elementaranalyse:
berechnet: C 38,09; H 4,08; N 12,70; S 15,51» Cl 16,10 gefunden : 37,87; 4,12; 12,65; 14,66; l6,O3
k Mit diesem 2-Chloropyridino-3-ä*thyisulfonamid als Ausgangsmaterial bereitet man, wie im Beispiel 28 beschrieben, das gewünschte Piperaζinylsulfonamid. Ausbeute: 70 fo. Schmelzpunkt: 93-94,50C
Elementaranalyse:
berechnet: C 50,70; H 7,04; N 19,71; S 11,26 % gefunden: 50,74; 7,14; 19,57; 11,17 ^.
BEISPIEL .31.
Herstellung von 2-(4t-Methyl-lf-piperazinyl)~pyridino-3-diäthylsulfonamide Dihydrochlorid
g-Chloropyridino^-diä'thylsulfonamid wird zuerst nach dem Verfahren B des Beispiels 2 hergestellt, indem man ^ das Ammoniak durch eine 30prozentige wässerige Lösung von Diethylamin ersetzt. Nach 30 Hinuten wird die Reaktionsmischung verdampft, wenn notig durch.NaHCO, neutralisiert und mit CHgCl« extrahiert. Nach Destillation des letzteren unter vermindertem Druck wird der Rückstand destilliert und das gesuchte Produkt geht unter 0,1 Torr bei 143-1450C über und kristallisiert in dem Auffangbehälter, Ausbeute: 60 %, Schmelzpunkt: 46-47°C. Elementaranalyse':
berechnet: C 43,46; H 5,23; N 11,27; S 12,87; Cl 14,29 gefunden ί 43,24; 5,39; 11,16; 12,71; 14,21
-31-
2 0 9 8 2 4 / 1 H 1
Mit Hilfe des derart bereiteten 2-Chloropyridino-3-diäthylsulfonamids wird das gewünschte Piperazinylsulfonamid gemäß dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch das Reaktionsprodukt nicht mit Petroleuma"ther, sondern mit Aceton extrahiert wird, und in Form des Dihydrochloride erhalten wird, indem man gasförmige Salzsäure durch die Acetonlosung führt» Ausbeute: 60 fo. Schmelzpunkt: l6l-l63°C.
Elementaranalyse:
berechnet: C 43,64; H 6,75; N 14,54; S 8,31; Cl 20,11 % gefunden : 43,51; 6,91; 14,45; 8,10; 19,88 fo»
BEISPIEL 32
Herstellung von 2-(4f-Methyl-lT-piperazinyl)-pyridino-3-isopropyl-sulfonamid
Das 2-Chloropyridino-3-isopropyl-sulfonamid wird gemäp Verfahren B des Beispiels 2 mit Hilfe von 30prozentiger wässeriger Isopropylamin-Lösung anstatt von Ammoniak hergestellt, Ausbeute: 6O-7O f.. Schmelzpunkt: ll6-118°C. Analyse:
berechnet: G 40,94; H 4,68; N 11,99; S 13,70; Cl 15,20 fo gefunden : 40,87; 4,96; 11,84; 13,6l; 15,12 %.
Nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren wird mit Hilfe des oben hergestellten Sulfonamide das gewünschte Piperazinylsulfonamid mit einer Ausbeute von 60 bis 70 fo hergestellt. Schmelzpunkt: 109-1100C. Analyse:
berechnet: C 52,35; H 7,38; N 18,79; S 10,74 fo gefunden : 52,54; 7,56; 18,62; 10,88 fc.
BEISPIEL }}.
Herstellung von 2-(4'-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-3-(4t-methyl-lf-piperazinyl)-sulfonamid, Dihydrochlorid
-32-
20982 A/
Wach dem Verfahren B des Beispiels 2 läßt, man 2-Chloropyridino-3-sulfonsäure mit FCl4- und OPCl-. reagieren, jedoch wird das 2-Chloropyridino-3-sulfochlorid in acetonischer Lösung nicht in Ammoniak, sondern in eine Lösung von 1-Methylpiperazin in Toluol gegeben. Nach der Reaktion bei Raumtemperatur wird 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das gesuchte Sulfonamid wird, wie in Beispiel 31 beschrieben, als Dihydrochlorid isoliert. Ausbeuter ungefähr 50 %. Schmelzpunkt: 275-277°C= Analyse:
berechnet: C 43,68; H 6,55; N l6,99; S 7,77; Cl 17,23 % gefunden : 43,51; 6,78; 16,72; 7,58; 17,l6 %.
BEISPIEL 34.
Herstellung von 2-(4t-Methyl-lt~piperazinyl)-pyridino-
5-sulfonamid
In einer 100 ml-Flasche wird folgendes Gemisch langsam auf 800C erwärmt: 10 g 2-Chloropyridino-5-sulfonamid und 15 g 1-Methyl-piperazin, Hydrochlorid. Bei dieser Temperatur schmilzt die Reaktionsmasse und untergeht die exotherme Reaktion* Dann wird das Reaktionsgernisch auf 1500C erhitzt und während 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsprodukt in durch Sodalauge basisch gemachtem V/asser aufgelöst, der pH-Wert auf 8 gebracht und der sich bildende Niederschlag abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 60 %* Schmelzpunkt: 199,5-2010C.
Analyse:
berechnet: C 46,87; H 6,25; N 21,87; S 12,50 % gefunden : 46,65; 6,47; 21,74; 12,63 %.
BEISPIEL 35.
Herstellung von 2-(4T-Methyl-1'-pipera^inyl)-pyridino-
5-methylsulfonamid
-33-
20982W1U1 BADORfQfNAL
Auf 2-ChJoropyridino~5-methylsulfonareid als iiusgangsm&terial wird die im Beispiel 34 beschriebene Reaktion angeunnrlt, wobei das gewünschte Endprodukt jedoch wie folgt isoliert wird: Die wässerige basische. Lösung wird !iiit CHCl, extrahiert, unter vermindertem Druck der CHCl.. abgedampft und das Endprodukt durch Petroleumäther (Kp 50-750C) gefällt, Ausbeute': 60 %. Analyse:
berechnet: C 48,89; H 6,67; "N 20,74; S 11,85 % gefunden : 48,71; 6,33; 20,61; 11,73 £.
BEISPIEL 36»
Herstellung von 2-(4t-Methyl-l'-piperazinyl)-pyridino-
5-dimethylsulfonamid
Die in Beispiel 35 beschriebene Methode wird auf 2-Chloro-pyridino-5-dimethylsulfonamid angexirandt, und das gewünschte Endprodukt wie ebendort isoliert. Ausbeute: 60 fo.
Analyse:
berechnet: C 50,70; H 7,04; N 19,71; S 11,26 $ gefunden : -.50,61; 7,18; 19,62;. H»13 %,
BEISPIEL -37.
Herstellung von 2-(4'-Methyl-l'-pipera^inyl)-pyridine—
5-Sthylsulfonaraid
Kusgangsprodukt: 2-uhloropyridino-5-äthylsulfonamid. Verfahren nach Beispiel 28; Ausbeute: 6ü bis 70 °/\
Schmelzpunkt: 133,5-1350C.
Analyse:
berechnet: C 50,70; H 7,04; N 19,71; S 11,26 % gefunden: 50,52; 7,30; 19,83;" 11,32$.
BEISPIEL }8>
Herstellung von 2-(4t-Methyl-l!-piperazinyl)-pyridino-
5-diäthylsulfonamid
209824/ 1U1 BAD OBiG.NAU
Ausgangsprodukt: 2-Chlorc—pyridino-5-diäthylsulfonamid.
Verfahren nach Beispiel 2d; Ausbeute: 60 bis 70 c,i. -
Schmelzpunkt: 1O5-1O6°C. Analyse:
berechnet: C 53,6*] H 7,69; N 17,95; S 10,26 < gefunden : 53,66; 7,84; 17,82; 10,11$
BEISPIEL 39.
Herstellung von 2-(4T-Methyl-lT-pipera2inyl)-pyridino-5-isopropyl-sulfonaraid
Ausgangsprodukt: 2-Chlorcpyridino-5-isopropylsulfonamid. Verfahren nach Beispiel 28; Ausbeute: 60 bis 70 £. |, Schmelzpunkt: 132-133,5°C«
Analyse:
berechnet: C 52,35; H 7,38; N 18,79; S. 10,74 °> gefunden : 52,15; 7,51; 18,6l; 10,69 5
BEISPIEL 40.
Herstellung von 2-(4t-Methyl-lt-piperazinyl)-3-cyanopyridin, Hydrochlorid
Ausgangsprodukt: 2-Chloro-3-cyano-pyridinο Verfahren nach Beispiel 31, jedoch wird die Extraktionslosung unter vermindertem Druck verdampft, um. den Überschuß an 1-Met-hylpiperazin auszuscheiden» Der Rückstand wird dann mit Aceton extrahiert und wie in Beispiel 31 P weiterbehandelt. Ausbeute: 60 °/o· Schmelzpunkt: 221-222,5°C.
Analyse:
berechnet: C 55,46; H 6,30; N 23,48 fo gefunden : 55,30; 6,53; 23,31 %.
BEISPIEL 41.
Herstellung von 2-(4r-Methyl-lr-piperazinyl)-nikotin-
säure
Zu 10 g 2-(4?-Methyl-lf-pipera-äinyl)-3-cyano-pyridin,
20 982 4/ 1 U1
Hydrochlorld, wird eine lOprozentige NaOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, Nach der Abkühlung wird der pH-liert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf 8 gebracht, und unter vermindertem Druck trocken abgedampft, der Rückstand mit einer Mischung 50:50 von absolutem Alkohol und Benzol extrahiert, das Extraktionsgemisch unter vermindertem Druck abgeschieden und die gesuchte Nikotinsäure In Form von weißen Kristallen erhalten. Ausbeute: 60 %, Schmelzpunkt: 269°C.
Analyse: berechnet: C 59,73; H 6,7β; Ν 19,00 % gefunden : 59,6l; 6,97; 16,84 #.
BEISPIEL 42.
Herstellung von 2-(4T-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-3-dia"thylcarboxamid und dessen Hydrochlorid
Das als Ausgangsprodukt dienende 2-Ghlcrc-pyridino-3-diSthyl-carboxamid wird nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:
Verfahren A : In eine Reaktionsflasche von 1ÜO mi mit doppeltem Hals gibt man 10 g Biothyl-nicotinamid-1-oxid und 50 ml OPGl3, erhitzt auf 1200C und gibt nach und nach Ju g PCI,- zu. Die Temperatur wird während 1,5 Stunde auf 12C°C gehalten. K&ch der, Abkühlen wird das OPCl-. unter vermindertem Druck abgedampft, und der clige Rückstand auf Eis gegossen und mit NaHCO-. neutralisiert. Wach Extraktion durch CHCl., wird die Chloroformlcsung unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand unter Vakuun destilliert. Das gesuchte 2-Ghloro-diäthyl-carbcxaraid geht zwischen 150 und 155°C über (bei einer··· Druck von G,.+ bis C,5 Torr). Ausbeute: 60 f:=
Verfahren B : Man erhitzt 3 Stunden auf Rückflußtemperatur eine Mischung von 10 g 2-Chlorc-nikotin-
-36-
2 0 9 8 2 4 / 1 U 1 BAD ORIGINAL
saure und 80 ml Thionylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird trocken eingedampft, nach Zugabe von 100 ml Hexan nochmals eingedampft, und diese Operation noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und tropfenweise unter Rühren in eine Mischung von 20 ml Diethylamin und 80 ml Benzol=, Nach kompletter Addition wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand durch Wasser und NaOH, dann durch CHCl^ extrahiert. Die Chloroformlosung wird über Na2SO, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und das gesuchte 2-Chloro-diäthyl-carboxamid bei 0,4-0,5 Torr zwischen 150 und 1550C erhalten. Analyse:
berechnet: C 56,47; H 6,12; N .13,18; Cl 16,70 % gefunden : 56,34; 6,23; 13,29; 16,69 #.
Mit Hilfe des auf diese Weise hergestellten Ausgangsprodukts erhält man das 2-(4f-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-3-diSthyl-carboxamid wie folgt: In einer 100 ml-Flasche werden 10 g 2-Chloro-pyridino-3-diSthyl-carboxamid, 30-40 ml Toluol und 10 g 1-Methylpiperazin während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser und NaOH aufgenommen und mit Chloroform extrahiert ο Die Chloroformextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das gesuchte Produkt geht, unter 0,4-0,5 Torr bei ungefähr 1750C über, wird in wasserfreiem Aceton aufgenommen und die Acetonlösung mit gasförmiger trockener Salzsäure behandelt. Das Endprodukt wird in Form seines Hydrochlorids gefällt. Ausbeute: 70 fc Schmelzpunkt: 225-226,50C.
Analyse: berechnet: · C 57,58; H 8,00; N 17,98 % gefunden : 57,79; 8,09; 17,32 %,
-37-
209824/ 1 U 1
BEISPIEL 43.
Herstellung von 2-(4t-Methyl-lt-piperazinyl)-pyridino-
5-sulfonsäure
In einer 100 ml-Flasche erhitzt man 10 g 2-Chloropyridino-5-sulfonsä*ure, 15 ml 1-Methyl-piperazin und 0,5 g Kupferpulver-während 5 Stunden auf .140-1500C, nimmt das Reaktionsgemisch in Methanol auf, filtriert das Kupferpulver und trocknet die Lösung ein. Der Rückstand wird in absolutem Äthylalkohol gelöst und das gewünschte Endprodukt kristallisiert. Ausbeute: 70 %. Schmelzpunkt: 322-324°C.
Analyse:
berechnet: C 46,69; H 5,83; N l6,34; S 12,45 gefunden : 46,51; 6,01; l6,21; 12,39
BEISPIEL 44.
Herstellung von 2-(4t-Methyl-lT-piperazinyl}-pyridino-5-diäthyl-carboxamid und dessen Hydrochlorid
Ausgangsprodukt: 2-Chloro-pyridino-5-diathylcarboxamid. Verfahren nach Beispiel 42, jedoch mit Erhitzen auf Rückflußtemperatur während 8 Stunden« Bei der Destillation unter 1,5 Torr wird das gesuchte Endprodukt bei 220-2300C erhalten. Das Hydrochlorid wird wie in Beispiel 42 gefällt.
BEISPIEL 45. Herstellung von Dragees
Man mischt die nachstehenden Bestandteile derart, daß jede Pille die angegebene Menge enthält»
2 0 9 8 2 4/1141
-•38 -
BEISPIEL 46. 2155483
Innere Füllung: Herstellung von Tabletten
4-Metatrifluoromethylanilino-5-sulfonamid 50,0 mg
Kieselgel 5,0 mg
Laktose 42,5 mg
Polyvidon 3,5 mg
Glyzerin 0,5 mg
Maisstärke 8,0 mg
Talk 10,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg.
Umhüllung:
Schellack 2,0 mg
Gummiarabikum 5,4 mg
"New-coccine" - Farbstoff 0,1 mg
Talk 13,0 mg
Kieselgel 9,5 mg
Saccharose 50,0 mg.
Man mischt die folgenden Bestandteile derart, daß pro Tablette die angegebene Menge vorliegt: Innere Füllung :
2-Meta trifluoromethylanilino-pyridino-
3-sulfonamid 200,0 mg
Kieselgel 17,0 mg
P · Stearinsäure 4,0 mg
Gelatine 4,0 mg
Glyzerin 1,6 mg
Maisstärke 52,0 mg
Magnesiumstearat 1,4 mg.
BEISPIEL 47. Herstellung von Kapseln
-.- Man mischt die nachstehenden Ingredenzien derart, daß für jede Kapsel die angegebene Menge vorliegt.
-39-
209824/1 U1
2-(4 *-Methyl-1τ-ρipera ζ inyl)-pyrid ino-
3-dimethyl-sulfonamid 100,0 mg
Laktose 120,0 mg
Reisstärke 30,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
Gelatin } Hülle 78,0 mg
Tartrazin j 0,2 mg.
BEISPIEL 48. Herstellung von Suppositorien
Jedes Suppositorium enthält:
4-Metatrifluoromethylanilinopyridino-5-sulfons§ure 300 mg
Witepsol H 12 600 mg.
Das Witepsol H 12 ist ein Gemisch von Fettsäure-Triestern und von Teilglyceriden ungesättigter Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen pflanzlicher Herkunft, und wird durch die Dynamit Nobel AG, Köln-Mülheim, gelieferte
BEISPIEL 49. Herstellung von In.j ekt ionsampullen
Jede Ampulle enthSlt:
2-Metatrifluoromethylanilinopyridino-5-sulfonsäure 20,0 mg
Natriumchlorid 85,0, mg
Aqua destillata ad. 10,0 ml«
- Patentansprüche -40-
209824/1141

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    R2 (D,
    in welcher R-,, in 3- oder 5-Stellung des Pyridinkerns, einen Sulfonsäurerest, einen Sulfonsäureester- oder -salzrest, einen gegebenenfalls substituierten primären, sekundären oder tertiären Sulfonamid- oder SuIfamylrest, oder einen Rest der Formel
    -S02<R 3!
    4'
    darstellt, in welcher R-, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltendes und/oder substituierter. Heterozyklus bilden, wenn R2 in 2- oder 4-Stel]ung des Pyridinrings eine gegebenenfalls substituierte Anilingruppe darstellt; oder R1 in 3- oder 5-Stellung desweitern eine Cyano- oder Carboxygruppe oder deren Ester oder Salze, eine primäre, sekundäre oder tertiäre Carbcxamido- oder Carbamylgruppe bedeutet, wenn R„ in 2- oder 4-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Piperazinylrest darstellt; oder die mit benachbarten Kohlenstoff &ronen des Pyridinrings verbundenen R- und R0 zusammen mit diesen Kohlenstoffatomen einen Rest der
    Formel -SO2-N - C - N - oder -SO2-N ~C0- bilden, welcher mit besagten Kohlenstoffatomen" verbunden ist, und in welchen R1- und R„ jeweils einen niederen Alkylrest und R^ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls sub-
    20982W1U1- BAD OR(GfNAt
    statuierten niederen Alkyl- oder Arylrest bedeuten; und diese Verbindungen also einer der folgenden Formeln entsprechen:
    CO (III),
    sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln I, II und III.
    2o- Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-I einen SuIfonsäure-, Sulfonsäureester-, SuIfonamid-, Sulfamyl-, niederen Mono- oder Dialkylsulfonamid-, oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste, Halogen-, Nitro- oder Trifluororaethylgruppen substituierten Arylsulfonamidrest darstellt, oder auch einen Morpholinosulfon- oder niederes Alkyl-Piperazinylsulfonrest, und R2 bei den für R, angeführten Bedeutungen eine Metatrifluorornethylanilingruppe bedeutet.
    3»- Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 einen Sulfonsa'ure-, Sulfonsäureester-, Sulfonamide, Sulfamyl-, niederen Mono- oder Dialkylsulfonamid-, niederen Hydroxyalkylsulfonamid-, niederen Äcylsulfonamid", oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste, Halogen-, Nitro- oder ■ Trifluoromethylgruppen substituierten Arylsulfonamidrest darstellt, und desweitern ebenfalls einen Morpholinosulfon-, niederes itlkyl-Piperazinylsulfonrest, eine Cyano-, Carboxy-, Carboxylester-, Carboxainido- oder Carbamyl-, oder niedere Mono- oder Dicilkylcarboxamidogruppe bedeutet, und R^, bei den für
    -42-
    2 0 9 8 2 Αϊ7λ1 U 1 ■ · Λ
    BAD ORIGINAL
    R^ angeführten Bedeutungen eine niedere Alkylpiperazinylgruppe bedeutet.
    4·- Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit dem Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Pyridinrings verbundene R-, und das mit dem Kohlenstoffatom in 2- oder 4-Stellung des Pyridinrings verbundene
    R2 zwisehen
    diesen Kohlenstoffatomen eine Gruppe 5 ?6
    I ?
    der Formel - SO2 -N=C-N- bilden, in welcher Rc einen niederen Alkylrest und IL· eine Metatrifluoromethylpheny!gruppe darstellen, und die der folgenden Formel entsprechen:
    5·- Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung des Pyridinrings verbundene R-, und das mit dem Kohlenstoffatom in 4-Stellung dieses Pyridinrings verbundene R0 zwischen genannten Kohlenstoffatomen eine Gruppe
    der Formel -SO2 - N - GO - bilden, in welcher R_ einen niederen Alkylrest darstellt, und die der folgenden Formel entsprechen:
    2 0 9 8 2 4 / 1 U 1
    6.- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulfonsäure. 7.- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulf onamid..
    8.- 2-KetatrifluoroInethylanilino-pyridino-3-πlonomethyl-sulfonamid.
    9·- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-dimethyl«-sulf onamid.
    10.- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-
    morpholino-sulfon.
    11.- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-N-
    methyl-piperazlnyl-sulfon. 12.- 2-KetatrIfluoromethylanilino-ρyridino-3-
    metachlorophenyl-sulfonamid. 13.-.2-MpI atrifluorcmethylanilino-pyridino-3-N-
    scetyl-sulfonamid.
    14.- 3-Methyl-4-O f-trifluoromethyl)phenyl-4H-
    pyridino-2,3-e-thia-2,4-diazin-l,1-dioxid. 15·- 2-1-fetatrifluoromethylanilino-pyridino-5-
    sulfonsaure.
    l6.- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonamid.
    17·- S-^etatrifluorornethylanilino-pyridino-S-monomethyl-sulfonaraid.
    18.- S-i'etat.rifluoromethylanilino-pyridino-S-
    dimethyl-sulfonamid.
    19.- 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-
    hydroxy-ä*thyl-sulf cnamid. 20.- 2-Metatrifluorcraethyj anilino-pyridino-5-
    morpholino-sulfon.
    21.- 2-Ifetatrifluoroinethylanilir.o-pyridino-5-N-
    methyl-piperazinyl—sulfon. 22.- 2-Metatrifluorcrnethyl^nilino-pyridiriO-5-
    (2f-methyl-3*-chlorophenyl)-sulfonaniid. 23·- Z-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-S-N-acetyl-sulfonamid.
    209 8 24/1 U1
    24·- 4-MetatrifluoromethylaniliJio-pyridino-5-sulfonsäure. 25.- 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonsmid.
    26.- 4-Metatrifluoromethylanilinc-pyridino-5-mono-
    methyl-sulfonamid.
    27«- 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-
    » morpholino-sulfon.
    28.- 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-N-
    methyl-piperazinyl-sulfon.
    29,- 4-Met^trifluoromethylanilino-pyridino-5-
    metachlorophenyl-sulfonamid.
    30.- 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-N-acetyl-sulfonamid.
    31·- 4-Carboxy-pyridino-5-sulfonimido
    32,- 2-(4t-Methyl-lt-piperazinyl)-pyridino-3-
    sulfonamid.
    33.- 2-(4t-Methyl-li-piperazinyl)-pyridino-3-
    methylsulfonamid.
    34·- 2-(4f-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridinc-3-
    dimethyl-sulfonamid.
    35-·- 2-(4t-Methyl-lf~piperazinyl)-pyridinc-3-
    athyl-sulfonamid,
    36.- 2-(4?-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-3-
    diSthyl-sulfonamid, Dihydrochiorid.
    37.- 2-(4f-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-3- ...
    isopropyl-sulf onamid.
    3β.- 2-(4'-Methyl-l*-piperazinyl)-pyridinc-3-(4'-
    methyl—lT-piperazinyl)-sulfonamid, Dihydrochloride
    39·- 2-(4T-Methyl-lt-piperazinyl)-pyridino-5-sulfonsäuree
    kO,- 2-(4r-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridinc-5-sulfonamid.
    41·- 2-(4T-Methyl-l'-piperazinyl)-pyridino-5-
    rnethyl-sulf onamid.
    42,- 2-(4t-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-5-dimethyl-sulfonamid.
    209824/1U1
    43·- 2-(4T-Methyl-lt-plperazinyl)-pyridino-5-
    äthyl-sulfonamid.
    44,- 2-(4T-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-5-
    diäthyl-sulfonamid.
    1+5'- 2-(4t-Methyl-lf~piperazinyl)-pyridino~5-
    isopropyl-sulfonamid.
    46.- 2-(4tMethyl-lT-piperazinyl)-3-cyano-pyridinei
    Hydrochlorid.
    47·- 2-(4t-Methyl-lT-piperazinyl)-nikotinsS'ure.
    4ö.- 2-(4t-Methyl-lf-piperazinyl)-pyridino-3-diäthyl-carboxamid und dessen Hydrochlorid,
    49.- 2-(4f-Methyl-lt-piperazinyl)-pyridino-5-diäthyl-carboxamid und dessen Hydrochlorid.
    50.- SSureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I, II und III nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
    51.- Hydrochloride der Verbindungen der Formeln I,
    II und III nach einem der vorhergehenden Ansprüche=
    52.- Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aktivkomponente mindestens eine der Verbindungen der Formeln I, II und III gemäß den Ansprüchen 1 bis 49# oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung, in einem pharmazeutischen Träger oder Vehikel enthalten.
    53,·- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    entweder eine Verbindung der Formel
    ,R1
    -46-
    209 824/ V
    (in welcher R1 in 3- oder 5-Stellung die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen hat, und X eine Halogengruppe darstellt) mit Piperazin oder substituiertem Piperazin reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in welcher R-, die oben angeführte Bedeutung hat und R« einen Piperazinyl- oder- substituierten Piperazinylrest in der angegebenen Position bedeutet;
    oder eine Verbindung der Formel
    -R,
    (VII)
    (in welcher Rg in 3- oder 5-Stellung die für R- angeführten Bedeutungen hat, mit Ausnahme der Cyano-, Carboxy-, Carboxylsaureester- und -salzreste, sowie der primären, sekundären und tertiären Carboxamid- und Carbaraylreste, und X in 2- oder 4-Stellung die angeführte Bedeutung hat) mit substituiertem Anilin reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in welcher R- die für Rg angeführten Bedeutungen P hat und R2 eine substituierte Anilingruppe dar
    stellt;
    oder eine Verbindung der Formel I (in welcher R-. in 3- oder 5-Stellung eine SuLfonsauregruppe und R2 eine substituierte Anilingruppe darstellen) in das entsprechende Sulfochlorid umwandelt und letzteres mit Ammoniak oder einem gegebenenfalls substituierten primären oder sekundären aliphatischen oder-aromatischen Amin, oder mit einer gegebenenfalls ein weiteres Hetero-atom enthaltenden und/oder substituierten stickstoffhaltigen l^-tero-
    -47-
    209824/1 UI
    zyklischen Verbindung reagieren läßt; oder in den Fällen, wo dies möglich ist, die Verbindungen der Formel I (in welcher R- eine primäre oder sekundäre Sulfonamid- oder Carboxamidgruppe darstellt) einer Acylation unterwirft ;
    oder eine Verbindung der Formel I (in welcher R-. ein Cyanorest bedeutet) hydrolisiert zu einer Verbindung der Formel I, in welcher R1 je nach Grad der Hydrolyse eine Carbamyl- oder Carboxygruppe ist;
    oder eine Verbindung der Formel
    .so„Nm
    -NHR/
    (VIII)
    (in welcher die Substituenten an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyridinrings angeschlossen sind und R/- die in Anspruch 1 angeführte Berieutung besitzt) mit einem Ringschlußmittel der Formel (RcCO)2O - in welcher R,- die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat - reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel
    C-R,
    zu erhalten, welche der Formel I entspricht, in der R-, und R2 zusammen einen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyridinrings angeschlossenen
    ?5 ?6 Rest der Formel -SO9- N=C-N- bilden;
    * - -48-
    2 0 9 8 2 A / 1 U 1
    oder eine Verbindung der Formel
    SO2NHR7
    CH,
    (IX)
    (in welcher die Substituenten an zwei benachbarte Kchlenstoffatome des Pyridinrings angeschlossen sind, und R7 die in Anspruch 1 ange gebene Bedeutung hat) oxidiert und zyklisiert zu einer Verbindung der Formel
    'S02
    (III),
    welche der Formel I entspricht, in der R* und R7 zusammen einen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Pyridinrings angeschlossenen
    Rest der Formel -SO2 - N - CO - bilden; oder eine Verbindung der Formel
    COOH
    (X)
    (in v/elcher die Substituenten an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Pyridinrings ange-
    -49-
    209824/ IUI
    schlossen sind) mit einer Verbindung der Formel NH2R7 (in der R7 die angegebene Bedeutung besitzt) zyklisiert zu einer Verbindung der Formel III; wobei die erhaltenen Verbindungen der Formeln I, II und III wenn möglich in ein physiologisch verträgliches Salz umgewandelt werden.
    54·- Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    .SO3H
    -Cl
    in welcher der SCLH-Rest in 3- oder 5-Stellung und Cl in 2- oder 4-Stellung stehen kann, mit Metatrifluoromethylanilin reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel
    zu erhalten, in welcher der SO^H-Rest sich in 3- oder 5-Stellung befinden kann, und die Gruppe
    -NH
    in 2- oder 4-Stellung.
    55·- Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    -50-
    20982U/ 1141
    in welcher der SO,Η-Rest sich in 3- oder 5-Stellung befinden kann, mit einem 1-Alkyl-piperazin ( mit niederem Alkyl) reagieren läßt, um eine Verbindung der Formel
    N- Alk
    zu erhalten, in welcher der SO^H-Rest in 3- oder 5-Stellung steht.
    56.- Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chloropyridino-3-sulfonamid mit MetatrifluoromethyT anilin zu 2-Metatrifluoromethylanilinopyridino-3-sulfonamid reagieren läßt.
    57·- Verfahren nach Anspruch 53> dadurch gekennzeichnet, da β 2-Metatriflupromethylanilino-pyridino-3-sulfonsäure in SuIfochlorid umgeivandelt wird und dieses durch Reaktion mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Alkylamin, Morpholin, 3-N-Alkyl-piperazin (mit niederem Alkyl) oder Metachloränilin in eine Verbindung der Formel I umwandelt, in welcher R1 eine primäre, sekundäre oder tertiäre SuIfamyl-, Sulfamid-, Morpholin-, Sulfon-, N-Alkyl-piperazinylsulfon- oder Metachlorophenylsulfonamidgruppe in 3-Stellung und R2 eine Metatrifluoromethylanilingruppe in 2-Stellung bedeuten.
    58.- Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-sulfonamid mit einem Acylationmittel, wie Essigsäureanhydrid, reagieren läßt, und ein 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-3-N-acyl-sulfonamid erhält. .
    -51-
    2 0 3 8 2 4 / 1 U 1
    59·- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man E-Metatrifluoromethylanilino-pyridino^- sulfonamid bei Rückflußtemperatur mit Essigsa'ureanhydrid reagieren ISßt, um 3-Methyl-4-(3-trifluoromethyl)-phenyl-4H-pyridino-2,3-e-thia-2,4-Diazin-1,1-dioxid zu erhalten.
    60.- Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    in welcher R- in 5-Stellung eine primäre, sekundäre oder tertiäre SuIfamyl- oder Sulfonamidgruppe, oder eine Hydroxyalkyl-sulfonamid- (mit niederem Alkyl) oder Morpholinosulfongruppe bedeutet, mit Metatrifluoromethylanilin reagieren 13ßt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R1 eine der angeführten Bedeutungen besitzt und R« eine Metatrifluoromethylanilingruppe in 2-Stellung bedeutet.
    6l.- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sul~ fonsäure in Sulfochlorid umgewandelt wird und dieses durch Reaktion mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Alkylamin, Hydroxyalkylamin, mit Morpholin, 3-N-Alkyl-piperazin oder Metachlorotoluidin in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird, in welcher R2 eine Metatrifluoromethylanilingruppe in 2-Stellung und R^ einen primären, sekundären oder tertiären SuIfamyl- oder Sulfonamidrest, einen Hydroxyalkylsulfonamid-, Morpholinosulfon-, 3-N-Alkjlpiperazinylsulfon- oder 2-Methyl-3-chlorophenylsulfonamid-rest in 5-Stellung bedeutet. ^2
    209824/1 UT
    62.- Verfahren nach Anspruch 5), dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonamid mit einem Acylationsmittel, wie Essigsäure a nhyd rid, reagieren läßt, und 2-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-N-acyl-sulfonamid erhält.
    63.- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß ^Metatrifluoromethylanilino-pyridino^-sulfonamid in Sulfochlorid umgevrandelt wird und dieses durch Reaktion mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Alkylamin, mit Morpholin, N-Alkylpiperazin oder Metachloranilin in eine Verbindung der Formel I umgesetzt wird, in welcher R1
    ψ einen primären, sekundären oder tertiären SuIfamyl-
    oder Sulfonamidrest, einen Morpholinosulfon-, N-Alkyl-piperazinylsulfon-oder Metachlorophenylsulfonamidrest in 5-Stellung und R- eine Metatrifluoromethylanilingruppe in 4-Stellung bedeuten.
    64.- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Metatrifluoromethylanilino-pyridino-5-sulfonamid durch Reaktion mit einem Acylationsmittel wie EssigsSureanhydrid in 4-Metatrifluoromethylanilinopyridino-5-N-acyl-sulfonamid umgesetzt wird.
    65.- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, ψ daß man 4-Picolino-5-sulfonamid mit KMnO, unter
    leichtem Erhitzen bis zum Verschwinden der Permangana tfSrbung reagieren läßt, das erhaltene MnOp abfiltert, und durch Neutralisieren der basischen Lösung 4-Carboxypyridino-5-sulfonimid erhSlt.
    66.- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Carboxypyridino-5-sulfonsä*ure bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von Dimethylformamid mit Thionylchlorid reagieren la'ßt, und das erhaltene Sulfochlorid mit Ammoniak zu 4-Carboxypyridino-5-sulfonimid umsetzt. -53-
    209824/ 1U1
    67·- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    ^ R,
    68.-
    in welcher R^ einen primären, sekundären oder tertiären Sulfamyl- oder Sulfonamidrest, einen Morpholinosulfon- oder N-Alkyl-piperazinylsulfonrest (mit niederem Alkyl) bedeutet, mit 1-Methylpiperazin umsetzt und eine Verbindung der Formel I erhält, in welcher R1 in 3-Stellung die angegebene Bedeutung und R2 eine 4-Methyl-l-piperazingruppe in 2-Stellung des Pyrimidinrings darstellt.
    Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel R-
    69-
    in welcher R-, einen primären, sekundären oder tertiären Sulfamyl- oder Sulfonamidrest bedeutet, mit dem Hydrochlorid des 1-Methyl-piperazins umsetzt und eine Verbindung der Formel I erhält, in welcher R-. in 5-Stellung eine der angeführten Bedeutungen und R2 eine 4f-Methyl-1»-pipera ζingruppe in 2-Stellung darstellen.
    Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Chloro-3-cyano-pyridin mit 1-Methyl-piperazin in 2-(4f-Methyl-lT-piperazinyl)-3-cyano-pyridin umgesetzt wird.
    20982A/1U1
    70.- Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(4*-Methyl-lt-piperazinyl)-3-cyano-pyridin durch Hydrolyse in 2-(4t-Methyl-lf-piperazinyl)-nikotinsä*ure umgewandelt wird.
    71·- Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß 2-Chloro-pyridino-3-diathyl-carboxamid mit Hilfe von 1-Methyl-piperazin umgesetzt wird in 2- (4'-Methyl-l'-piperazinyl)-pyridino-3-diSthylcarboxamide
    72.- Verfahren nach Anspruch 53* dadurch gekennzeichnet, daß 2-Chloro-pyridino-5-dia*thyl-carboxanid mit Hilfe von 1-Methyl-piperazin umgesetzt wird in 2-(4 »-Methyl-l»-piperazinyl)-pyridino-5-di§thylcarboxamid.
    73·- Verfahren nach einem der Ansprüche 54 bis 56 und 60, dadurch gekennzeichnet, daß die zweitgenannte Verbindung gegenüber dem Ausgangsprodukt im Überschuß verwandt wird und die Reaktion in Gegenv/art von Kupferpulver bei Temperaturen von 130 bis 1500C ausgeführt wird.
    74.- Verfahren nach einem der Ansprüche 57, 6l und 63, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der SulfonsHure in Sulfochlorid durch Reaktion der Sulfonsäure mit PCI*- in Gegenwart einer kleinen Menge OPCl3 zwischen 13O und 1400C ausgeführt wird, das OPCl-, alsdann destilliert und das als Rückstand erhaltene Sulfochlorid gegebenenfalls gereinigt, dann neutralisiert wird, bevor es mit einer wasserigen basischen LSsung eines entsprechenden stickstoffhaltigen Stoffes behandelt wird.
    75·- Verfahren nach einem der Ansprüche 67, 69, 71 und 72, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einem Überschuß an 1-Methyl-piperazin in einem
    209824/1141
    Lösungsmittel wie Toluol und bei Rückflußtemperatur ausgeführt wird.
    76.- Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einem Überschuß an 1-Methylpiperazin-Hydrochlorid unter bestimmten Temperaturbedingungen ausgeführt wird.
    77·- Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der Formeln I, II und III nach Anspruch 1, im wesentlichen wie vorliegend beschrieben.
    78.- Verfahren" zur Herstellung von Pyridinderivaten der Fornein I, II und III nach Anspruch 1, im wesentlichen wie in den Beispielen beschrieben.
    79·- Pyridinderivate der Formeln I, II und III nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 53 bis 78.
    8U.- Verbindungen der Formel
    (VI),
    in welcher R, in 3-Stellung eine der in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen besitzt, mit Ausnahme der Cyano-, -Carboxy- oder Carboxysaureestergruppe, und X eine Halogengruppe in 2- oder 4-Stellung bedeutet.
    el.- 2-Chloropyridino-3-£thylsulfonamid.
    82.- 2-Chloropyridino-3-diäthyl-sulfonamid.
    dj.- 2-Chloropyridino-3-isopropyl-sulfonamid.
    8if.- ä-Chloropyridino^-diSthyl-carboxamid.
    öi>.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI nach Anspruch 80, im wesentlichen wie beschrieben, insbesonders in-den Beispielen 2, 19,
    28 bis 32 und 44.
    2 09 824/1 HI
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